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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.130 n.2 Santiago feb. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872002000200006 

Anticuerpos anti-tiroglobulina en el
seguimiento de pacientes con cáncer
diferenciado de tiroides: ¿Marcadores
de enfermedad residual o recidivante?

Anti thyroglobulin antibodies in the
follow up of patients with differentiated
thyroid cancer

Iván Quevedo L, Carmen Campino J1,
José A. Rodríguez Portales, Eugenio Arteaga U,
José Manuel López M, Claudia Campusano M,
Gilberto González V, Carlos Fardella B, Jenny Slater M,
Ligia Valdivia V2, Helena Poggi M1, Arnaldo Foradori C,
Soledad Velasco L3.

Correspondencia a: Carmen Campino Johnson. Departamento de Endocrinología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica. Marcoleta 391, 3er piso. Santiago.Teléfono:3543093. FAX: 6331457.
E-mail: ccampino@med.puc.cl

Background: Anti thyroglobulin antibodies are present in 25% of patients treated for a differentiated thyroid cancer, invalidating thyroglobulin determination. Those patients subjected to total thyroidectomy and free of disease, should reduce the production of these antibodies, due to the lack of antigenic stimulus. Therefore, anti thyroglobulin antibodies could be useful to detect early relapses. Aim: To assess the relationship between anti thyroglobulin antibodies and the evolution of the disease in patients treated for thyroid cancer. Material and methods: Retrospective analysis of 26 patients treated for thyroid cancer with positive anti thyroglobulin antibodies, followed for three years. These were divided in those with or without lymphocytic thyroiditis (19 and 7 respectively). Results: At the first year of follow up, anti thyroglobulin antibody concentration was 401±94.9 UI/ml (x±sem) in patients with thyroiditis and 38.9±8.9 UI/ml in those without thyroiditis (p < 0.005). During the three years of follow up, no differences in anti thyroglobulin antibodies were observed between patients with or without tumor relapse. Conclusions: Concentration of anti thyroglobulin antibodies was higher in patients with thyroiditis and did not differentiate patients with tumor relapse (Rev Méd Chile 2002; 130: 167-72).
(Key-words: Antibodies, blocking; Thyroglobulin; Thyroid diseases)

Recibido el 16 julio 2001. Aceptado en versión corregida el 4 de octubre 2001.
Departamentos de Endocrinología, Anatomía Patológica y Servicio de Laboratorios Clínicos.
Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile.
1 Bioquímico
2 Tecnólogo médico
3 Alumna interna de la carrera de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.

La tiroglobulina (Tg) es un marcador utilizado para detectar recidiva del cáncer diferenciado de tiroides (CDT) tratado con tiroidectomía total y radioyodo1,2. Esto se debe a que el tejido tiroídeo, ya sea normal o neoplásico, es el único capaz de sintetizar y secretar Tg. Conceptualmente, si la tiroidectomía total es exitosa y además se completó la eliminación de todo eventual remanente tiroideo con dosis ablativas de radioyodo, la concentración de Tg circulante debería ser indetectable. En cambio, concentraciones elevadas de Tg son sugerentes de recidiva tumoral3. Sin embargo, en un porcentaje no despreciable de pacientes, la determinación de Tg no es válida por la presencia en el suero de anticuerpos antitiroglobulina (Tg-Ac)4.

El 25% de los pacientes en seguimiento por CDT presentan Tg-Ac en el suero, cifra mayor que la de la población general, que los acusa sólo en el 10%5. Los Tg-Ac pueden interferir en la metodología de cuantificación de Tg, ya sea sub o sobre estimando su concentración y así, restando valor a la Tg como marcador de recidiva tumoral. Las interferencias en la determinación de la Tg dependen del tipo de inmunoensayo utilizado, y de la cantidad y afinidad de los Tg-Ac presentes en el suero por la Tg4-6.

Se ha descrito que la concentración de los Tg-Ac tiende a desaparecer luego de la eliminación de todo tejido tiroideo, lo que implicaría el cese del estímulo antigénico tanto del tejido tiroideo normal como neoplásico5,7. Basado en esto algunos autores han sugerido que los Tg-Ac podrían ser utilizados como marcadores indirectos de recidiva tumoral en los pacientes tratados por CDT5,7,8.

El objetivo del presente trabajo fue investigar si en nuestros pacientes con CDT, tratados con tiroidectomía total y radioyodo, la concentración de Tg-Ac y su perfil temporal se correlaciona con la aparición de recidiva tumoral. Además, se investigó si las concentraciones elevadas de Tg-Ac se relacionan con la presencia de tiroiditis autoinmune comprobada histológicamente.

MATERIAL Y MÉTODO

Desde 1996, el Servicio de Laboratorios Clínicos, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica investiga rutinariamente la presencia de Tg-Ac en todo suero recibido con indicación de medir Tg. Así, analizamos retrospectivamente 36 pacientes tratados por CDT (32 mujeres y 4 hombres) que presentaron presencia de Tg-Ac. Todos los pacientes habían sido sometidos a tiroidectomía total, con o sin linfoadenectomía cervical, según correspondiera a su caso. Luego de aproximadamente 4 semanas después de la operación, teniendo una TSH ³ 30 uUI/ml, se administró una dosis ablativa de yodo 131 (50 a 150 mCi) con el fin de eliminar el tejido tiroideo remanente. La exploración sistémica realizada con la misma dosis terapéutica mostró que no había captación anormal del trazador. Posteriormente, todos los pacientes fueron tratados con dosis supresoras de L-tiroxina con el fin de conseguir una TSH < 0,1 uUI/ml. Finalmente, se obtuvo información de un adecuado seguimiento en 26 pacientes (25 mujeres y un hombre, con edades de 20 a 62 años (X ± DS = 41,7 ± 11 años). El control del seguimiento consistió en evaluación clínica, ecotomografía cervical, radiografía de tórax, determinación de TSH y Tg-Ac cada 6 a 12 meses. Los pacientes fueron seguidos entre 14 y 53 meses. En los casos en que se observaron imágenes radiológicas o ecotomográficas sospechosas de recidiva tumoral se realizó, previa suspensión de L-tiroxina por 4 semanas, una exploración sistémica con 5 mCi de radioyodo. Se consideró recidiva de la enfermedad la demostración de una imagen sospechosa que captara el radioyodo en una exploración sistémica con 5mCi de radioyodo o la objetivación de una biopsia señalando tejido tumoral.

El estudio histopatológico de la pieza obtenida en la operación inicial mostró cáncer papilar en 24 pacientes y cáncer folicular en dos de ellos. Todas las biopsias fueron reanalizadas con el fin de buscar tiroiditis linfocitaria concomitante con el CDT. Se clasificó a los pacientes en dos grupos, según la presencia o no de extenso infiltrado inflamatorio linfocitario de la glándula con formación de centros germinales9: Grupo con tiroiditis linfocitaria (19 pacientes) y grupo sin tiroiditis linfocitaria (7 pacientes). Luego cada grupo se subdividió de acuerdo a la ausencia o presencia de recidiva tumoral (Tabla 1). Los 4 pacientes que presentaron recidiva fueron del tipo cervical ganglionar.


Las concentraciones plasmáticas de Tg-Ac fueron analizadas al primer, segundo y tercer año de seguimiento y fueron determinadas por inmunoensayo, según un método modificado descrito por Campino et al4. Este método fue optimizado usando como trazador, 125I-Tg de origen comercial (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, USA) con lo que se logró: a) una sensibilidad analítica de 2 UI/ml, b) una mejor correlación entre concentración de Tg-Ac e índice de positividad (r=0,9702, p<0,0001, n=119) y c) que la curva estándar fuese lineal entre cero y 62,5 UI/ml. Los sueros con concentraciones superiores a 60 UI/ml fueron reanalizados en varias diluciones para poder ser interpolados en la curva estándar.

Las concentraciones de TSH en suero se midieron por inmunoensayo de tercera generación, mediante el sistema de quimioluminiscencia automatizado de Bayer (ACS:180).

Análisis estadístico. Los resultados se expresaron como X ± ES. Los datos se analizaron mediante el programa S.A.S10. Con el fin de llevar los datos a una distribución normal, se usó la transformación a logaritmo natural de las concentraciones de Tg-Ac. Para analizar en el tiempo los cambios globales e individuales de la concentración de Tg-Ac, se utilizó el modelo de efectos mixtos para muestras repetidas. Se realizó prueba "t" para muestras independientes para comparar las concentraciones de Tg-Ac en los pacientes con y sin tiroiditis. Se consideró significativo un valor de p<0,05.

RESULTADOS

TSH y Tg-Ac: En todos los pacientes se midieron las concentraciones de TSH y de Tg-Ac durante el 1°, 2° y 3er año post tratamiento, no encontrándose correlación entre ambos parámetros en ninguno de los tres períodos. En el primer año, 17 pacientes tenían TSH suprimida y 9 tenían TSH ≥30 µUI/ml. En 7 de éstos últimos, se había indicado suspensión de L-tiroxina para efectuar una exploración sistémica, y en los otros dos casos el medicamento fue suspendido por el propio paciente. En el control del segundo año sólo un paciente tenía TSH elevada debido a suspensión del tratamiento para exploración sistémica. En el tercer período todos los pacientes tenían TSH suprimida. Al analizar en forma separada los pacientes que habían suspendido la terapia de sustitución hormonal, tampoco se encontró correlación entre TSH y Tg-Ac, por lo que los resultados que se presentan a continuación representan al grupo total.

Tg-Ac y tiroiditis linfocitaria: La tiroiditis linfocitaria es una patología frecuente por lo que se investigó dirigidamente su presencia. Se encontró que 19 (73%) eran portadores de tiroiditis linfocitaria; en los 7 restantes no había, en la biopsia, evidencia de patología tiroidea autoinmune. Al analizar al año post tratamiento la concentración de Tg-Ac de ambos grupos, se observó que ella era significativamente mayor en el grupo con tiroiditis (401,5 ±94,9 UI/ml) que en el grupo sin tiroiditis (38,7 ± 8,9 UI/ml, P = 0,0016) (Figura 1). La recidiva de la enfermedad en el grupo con tiroiditis fue 4/19 (21%) pacientes y en el grupo sin tiroiditis 1/7 (14.2%), no encontrándose diferencia significativa entre ambos grupos (p=NS).


Figura 1. Concentraciones (X ± ES) de Tg-Ac en pacientes con CDT con y sin tiroiditis linfocitaria. Los valores están graficados en escala logarítmica por la amplia dispersión de concentraciones.

Evolución de los Tg-Ac y presencia de enfermedad tumoral: Las concentraciones de Tg-Ac en el primer, segundo y tercer año de seguimiento fueron 381 ± 112,2 UI/ml; 96,1 ± 18,8 UI/ml y 85,2 ± 23,3 UI/ml, respectivamente, para los pacientes con tiroiditis y sin recidiva tumoral y 300 ± 183,6 UI/ml; 2449,6 ± 1413,9 UI/ml y 2926 ± 2836,5 UI/ml, respectivamente, para los pacientes con tiroiditis y con recidiva tumoral. Al comparar las concentraciones promedio de Tg-Ac entre estos 2 grupos, encontramos que ellas son superiores al segundo y tercer año en los pacientes con tiroiditis y con recidiva, diferencia que estuvo en el límite de la significancia (P=0,0558) (Figuras 2 y 3). Cabe señalar que un paciente con tiroiditis y sin recidiva no fue incluido en este análisis estadístico por presentar además toxoplasmosis (ver más adelante). Las concentraciones de Tg-Ac (X ± ES) en los pacientes sin tiroiditis y sin recidiva fue 41,5 ± 16,9 UI/ml para el primer año; 23 ± 9,4 UI/ml para el segundo año y 7 UI/ml para el único paciente reclutado en el tercer año de seguimiento. En el único paciente sin tiroiditis y con recidiva, la concentración de Tg-Ac fue 22 UI/ml para el primer año y 26 para el segundo año (Figuras 2 y 3).


Figura 2: Curso temporal de las concentraciones de Tg-Ac en pacientes con CDT sin recidiva. La línea continua representa los pacientes con tiroiditis linfocitaria y la punteada los sin tiroiditis linfocitaria. Los valores de Tg-Ac están graficados en escala logarítmica por la amplia dispersión de concentraciones. Figura 3: Curso temporal de las concentraciones de Tg-Ac en pacientes con CDT con recidiva. La línea continua representa los pacientes con tiroiditis linfocitaria y la punteada los sin tiroiditis linfocitaria. Los valores de Tg-Ac están graficados en escala logarítmica por la amplia dispersión de concentraciones.

El perfil temporal de las concentraciones de los Tg-Ac de los pacientes que presentaron recidiva no fue distinta a la de los que se encontraban libre de ella. Este fenómeno se observó tanto en los pacientes con tiroiditis linfocitaria o sin ella (Figuras 2 y 3).

En esta serie de pacientes observamos otros dos hechos destacables: uno correspondió a la paciente con toxoplasmosis ya señalada que presentó CDT asociado a tiroiditis linfocitaria, y quién desde el inicio de su seguimiento, sin haber evidencia de recidiva, presentó altas concentraciones de Tg-Ac, las que disminuyeron luego del tratamiento de la enfermedad parasitaria desde 1000 UI/ml a 574 UI/ml (Figura 2). El otro correspondió a una paciente con tiroiditis, a quién después del segundo año de seguimiento se le detectó recidiva tumoral, que coincidió con el alza en la concentración de Tg-Ac de 48 UI/ml (segundo año) a 75 UI/ml (tercer año).

DISCUSIÓN

En esta serie de pacientes con CDT no encontramos una asociación entre la concentración de Tg-Ac y la presencia de recidiva tumoral. Este hecho se observó tanto en los pacientes del grupo con y sin tiroiditis linfocitaria.

En los pacientes con tiroiditis y con recidiva el curso temporal de la concentración de los Tg-Ac no fue distinta a la de los pacientes con tiroiditis y sin recidiva. Sin embargo, después del primer año de seguimiento, la concentración de Tg-Ac en los pacientes con tiroiditis y con recidiva fue más alta que en aquellos con tiroiditis y sin recidiva, aunque esta diferencia no llegó a ser significativa, probablemente porque los 4 pacientes con recidiva presentaron concentraciones de Tg-Ac con gran dispersión limitando el poder del análisis estadístico. Este grupo incluye un paciente que presentó recidiva tumoral durante el segundo año de seguimiento. En los pacientes sin evidencia de recidiva, la concentración de Tg-Ac persistió, independiente de la presencia o ausencia de tiroiditis.

La falta de asociación entre la concentración de Tg-Ac y recidiva tumoral es discordante con estudios previos5,8. Al respecto, Tumino8 recientemente comunicó un caso de un paciente con cáncer papilar de tiroides quién a 20 años de la tiroidectomía y radioyodoterapia experimentó un alza progresiva de los Tg-Ac, que fue asociada a la aparición de metástasis. Anteriormente, Spencer y colaboradores 5 publicaron un estudio en el cual siguieron durante 100 meses un grupo de 13 pacientes con CDT y Tg-Ac positivos, encontrando que todos aquellos diagnosticados como libres de enfermedad (n=6) mostraron descenso en la concentración de Tg-Ac llegando incluso a no ser detectables después de los 30 meses. En cambio, en los pacientes con enfermedad persistente o recurrente la concentración de Tg-Ac (n=7) se mantuvo elevada5. Ninguno de estos 2 estudios indica si los pacientes tenían además patología tiroidea autoinmune.

La falta de concordancia entre los estudios anteriores y el nuestro podría explicarse por el alto porcentaje de pacientes con tiroiditis linfocitaria encontrada en nuestra serie o por la eventual persistencia de enfermedad tumoral que no fuera detectable con los métodos utilizados. También es factible pensar que la persistencia de Tg-Ac positivos, en pacientes libres de enfermedad tumoral, podría deberse a una respuesta inespecífica y anamnéstica del sistema inmunológico frente a enfermedades infecciosas; tal como sería el caso en la paciente con toxoplasmosis. Por último, debe considerarse que en algunos pacientes la memoria linfocitaria, responsable de la síntesis de Tg-Ac, mantiene su capacidad por un período prolongado11,12, especialmente si hay tejido tiroideo normal residual no eliminado por cirugía ni radioyodo.

En nuestra serie de pacientes con CDT, encontramos una alta prevalencia de tiroiditis linfocitaria (73%) comparado con estudios realizados en población general (3%)3,5 y una concentración significativamente mayor de Tg-Ac en el grupo con tiroiditis que en el grupo sin tiroiditis. Estos resultados son concordantes con otros estudios que han demostrado una alta prevalencia de patología tiroidea autoinmune en los pacientes portadores de CDT7. El incremento de la concentración de Tg-Ac y de tiroiditis linfocitaria podría reflejar un aumento de la exposición de antígenos tumorales al sistema inmunológico5,7.

En resumen, nuestros resultados permiten concluir que en esta serie de 26 pacientes con CDT y Tg-Ac positivos: 1) La evolución temporal de la concentración de los Tg-Ac no alcanzó a mostrar una correlación significativa con persistencia o recidiva tumoral, lo que podría deberse al pequeño número de pacientes con recidiva así como a un limitado tiempo de seguimiento. 2) El fenómeno autoinmune es frecuente. 3) Al año post tratamiento, la concentración de Tg-Ac fue significativamente mayor en los pacientes con tiroiditis inmunológica, independiente de la presencia o ausencia de recidiva. 4) La presencia de Tg-Ac se encontró en un amplio margen de concentraciones.

Agradecimientos.

Los autores agradecen a la Sra. Paola Viviani G., Magister en estadística del Departamento de Salud Pública de la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Católica por su valiosa asesoría en el análisis estadístico de nuestros resultados.

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