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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.11 Santiago nov. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001001100015 

Aplicaciones médicas de los
descubrimientos genómicos

Medical applications of genome
discovery

Ricardo Cruz-Coke M.

Correspondencia a: Dr. Ricardo Cruz-Coke. Servicio de Genética. Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Santos Dumont 999, Santiago de Chile. Tel: 56-2-6788512; Fax: 56-2-6788513.

The discovery of the complete base sequence of human genome unveils several perspectives to understand human diseases and develop new therapies. Human genome contains approximately 39,000 genes of which 26,000 code specific proteins that have been identified. There are approximately 1,500 diseases with identified molecular disturbances. Genes can modify signs and symptoms of common diseases. Thus, there are no pure monogenic diseases. Chronic diseases of adults are complex and dependent on multiple factors. Several genes that predispose to chronic degenerative diseases have been identified. This is revealing the complex nature and the interaction of these ailments with the environment. The discovery of bacterial and viral genomic sequences will allow the manufacturing of new vaccines and specific molecular antimicrobials. The new pharmacogenomics will devise treatments for each subject according to her specific genomic profile. The new applications of genomic technology is creating new paradigms in biomedical research such as functional genomics, proteonomics, epigenetic regulation. Gene diagnosis and therapy will considerably improve the future of medicine (Rev Méd Chile 2001; 129: 1329-33).
(Key-words: Genoma, human; Genotype; Pharmacogenomics).

Recibido el 24 de julio, 2001. Aceptado el 21 de agosto, 2001.
Servicio de Genética, Departamento de Medicina. Hospital Clínico,
Universidad de Chile.

En 1989, en una comunicación en esta Revista dimos cuenta de la importancia que iba a tener para la medicina clínica el descubrimiento del genoma humano, debido a que sería posible correlacionar directamente el fenotipo de las enfermedades con las secuencias de los nucleotidos del ADN1. En un trabajo posterior propusimos el diseño de un diagrama general del genoma humano, que demostraba que las nuevas técnicas de secuenciación del ADN en la citogenética, inmunogenética y bioquímica molecular, podían extender el alcance de la genética médica a todo el material genético2.

Durante la década de los años 1990, el desarrollo del proyecto del desciframiento del genoma humano permitió abrir las puertas a que la medicina pueda diagnosticar, prevenir y tratar a las enfermedades desde sus fuentes primarias moleculares.

EL DESCIFRAMIENTO DEL GENOMA HUMANO

En febrero de 2001, las revistas Nature y Science publicaron los resultados preliminares del primer borrador completo de las secuencias detalladas de los 3 mil millones de nucleotidos del genoma de la especie humana. Después de 15 años de trabajo, miles de científicos, distribuidos en decenas de centros de investigación biotecnológicos en los países industrializados, lograron alcanzar esta meta que tiene un enorme significado simbólico para el progreso de la humanidad, en hitos comparables con la fisión nuclear o el desembarco en la Luna3.

Durante esta década de investigaciones genómicas también se secuenciaron los genomas de otras especies, y del análisis comparativo se ha podido apreciar cómo el ser humano comparte los mismos genes, no solamente con las especies de mamíferos, sino también con las moscas, los gusanos y las bacterias, descubriendo así la unidad genética de los seres vivos. El impacto de estos descubrimientos ha sido decisivo para el progreso de las ciencias biológicas y, específicamente, para la medicina y las ciencias de la salud.

El objetivo de este trabajo es resumir los aspectos más relevantes de la aplicación de estos descubrimientos básicos en los problemas de la medicina, en las áreas de la fisiopatología, patología, microbiología, epidemiología, diagnóstico, pronóstico, prevención y tratamiento de las dolencias humanas. Los temas para abordar son tan vastos y complejos que deberemos referirnos solamente a los descubrimientos y progresos más útiles y significativos en medicina clínica.

GENES Y PROTEÍNA DEL GENOMA (2001)

Al completarse un siglo del redescubrimiento de la teoría genética de Mendel y de la existencia de los genes que informan la naturaleza particulada de la herencia biológica, el estado actual del concepto, cantidad y complejidad de los genes puede ser reafirmado.

Los genes son consubstanciales a la teoría de la evolución biológica y se clasifican en ortólogos y paralogos. Los genes ortólogos descienden de un antecesor común de las especies y por tanto ejercen funciones iguales en los diversos organismos. Los genes paralogos son aquellos que aparecen en una o más copias en un organismo por un proceso de duplicación. Los genes producen las proteínas, las que se pueden conservar evolutivamente. Así existen 1523 proteínas ortólogas en la especie humana que están presentes a la vez en el gusano Elegans y en la mosca Drosophilla. Son las proteínas más conservadas en las especies

El genoma humano tiene una longitud de 2.910.000.000 de bases pares de nucleotidos, que cuentan con un total estimado de 39.114 genes, de los cuales solo 26,383 están sólidamente acotados y confirmados. Cada gen tiene en promedio unas 27 kilobases de nucleotidos.

Los 26 mil genes que tienen funciones moleculares producen otras tantas proteínas, de las cuales 12,809 (41% ) tienen funciones desconocidas aún. Se han identificado miles de proteínas con funciones específicas; 2308 enzimas de ácidos nucleicos; 902 protooncogenes; 1543 proteínas receptoras de membranas; 876 proteínas citoesqueléticas y 264 inmunoglobulinas3.

GENOMA MÓRBIDO HUMANO

El catalogo de los genes y enfermedades humanas de McKusick, inició en 1986 la disección molecular de los fenotipos, correlacionando las alteraciones moleculares con las enfermedades. La caracterización molecular de las enfermedades humanas ha progresado en tal grado en los últimos quince años que en 2001 existen 1,500 trastornos clínicos identificados. No se incluyen los trastornos cancerosos por alteraciones cromosómicas. Sin embargo, la lista de los fenotipos asociados a loci génicos, (genes mapeados en los cromosomas) alcanza a 9.018 casos, de los cuales 458 están en el cromosoma X. Queda, por tanto, una inmensa cantidad de enfermedades específicas que no tienen base molecular conocida4.

El estudio de los mecanismos genéticos de las enfermedades es muy compleja, pero es posible investigar este problema conociendo los senderos del metabolismo de las proteínas. Estas realizan sus funciones interactuando unas con otras a través de complejas redes que conocemos muy poco. Solo conocemos unas pocos centenares de senderos metabólicos simples clásicos, como fenilquetonuria, alcaptonuria etc. Pero al conocer el complemento completo de los 30 mil genes ya identificados, podremos describir las redes básicas de las interacciones entre las diversas clases de proteínas.

Al analizar la etiología de las 1.500 enfermedades o trastornos llamados "monogénicos", causados por la mutación de un sólo gen, debemos considerar que existen otros factores epigenéticos que, modifican la acción de ese gen, ya que estos no actúan en el vacío, e interactúan con otros. De este modo se producen las variaciones de los síntomas y signos de cada enfermedad, en cada paciente. En efecto, hay algunas enfermedades monogénicas en que se ha demostrado que otros genes modifican sus signos y síntomas. Por tanto en realidad no hay enfermedades monogénicas puras y todas tienen un grado de complejidad. Estas son las enfermedades de trastornos complejos o multifactoriales.

TRASTORNOS COMPLEJOS O POLIGÉNICOS

La mayoría de las enfermedades crónicas del adulto representan la culminación de la interacción prolongada entre genes y factores ambientales o de estilos de vida. Ejemplos son la hipertensión, cardiopatías coronarias, diabetes, obesidad, psicopatías, etc. Son trastornos cuantitativos causados por la interacción entre genes y entre genes y factores no genéticos. Los estudios de genealogías de familias con estos trastornos no revelan un patrón de herencia mendeliana y las mutaciones puntuales no explican los síntomas o signos. Son los factores ambientales y estilos de vida que agregados a los genes predisponentes, impactan al fenotipo, emergiendo así la enfermedad. Los genes predisponentes son múltiples. Muchos de ellos son genes ortólogos que están presentes en los cromosomas de los roedores y las moscas. Existen homologías entre secuencias de genes en roedores y hombre. Los genes de la obesidad se hallaron en el ratón y en el hombre. En total se han descubierto unos 60 genes homólogos del hombre con el ratón, que están asociados a enfermedades humanas4.

La complejidad de la etiología de estas enfermedades se ilustra con los recientes descubrimientos de la genética de la enfermedad coronaria. Se han identificado cuatro enfermedades monogénicas del colesterol que elevan las tasas de lipoproteínas de baja densidad (low density lipoprotein, LDL): la hipercolesterolemia familiar (gen LDL); el defecto familiar de la ApoB-100; la hipercolesterolemia autosómica recesiva (gen ARH) y la sitosterolemia (gen ABCG5). Este cuarteto de genes, que tienen prevalencia de 1/500 a 1 por millón según sean heterocigotos u homocigotos, elevan el colesterol de baja densidad sobre 300 mg/dl y precipitan los infartos del miocardio al juntarse con determinados factores precipitantes no genéticos, como tabaco, alcohol, drogas, tóxicos, contaminación, etc5.

Los recientes estudios genómicos de la conducta humana y sus trastornos han reafirmado que existe un componente hereditario en la etiología y patogenia de muchas afecciones psiquiátricas. Desde luego, la enfermedad de Huntington es originada por una mutación de repeticiones de trinucleotidos del gen de Huntingtinina. La enfermedad de Alzheimer, en su forma temprana familiar, tiene ya tres genes identificados y una dominancia autosómica. La forma tardía del Alzheimer es un trastorno complejo en estudio, lo mismo que la dislexia, la esquizofrenia, la homosexualidad masculina, el síndrome agresivo y el retardo mental ligado al cromosoma X. La influencia de los genes en la conducta humana es probabilística más que determinista y la identificación de sus defectos moleculares múltiples permitirá en el futuro predecir y prevenir el desarrollo de estas afecciones6.

Los más recientes estudios con matrices moleculares de clones sobre la genética del cáncer de la mama, han revelado la complejidad de la etiología de esta enfermedad tan temida. Las mutaciones de líneas germinales de los genes BRCA1 y BRCA2, al ser detectadas en mujeres, confieren un riesgo de cáncer de mama de 50 a 85% y cáncer ovárico de 15 a 45%. Estas mutaciones tienen fuertes diferencias funcionales y expresiones hormonales y fisiológicas. Estos mutantes inducen el desarrollo del cáncer por senderos fisiopatológicos diversos participando otros genes de susceptibilidad al cáncer relacionados probablemente con las hormonas femeninas7.

FILIOGENÓMICA DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Las nuevas tecnologías genómicas moleculares permiten actualmente hacer análisis de la variación genética y construir arboles genealógicos del origen de las enfermedades infecciosas. Analizando muestras de ADN de momias y de restos óseos de humanos fallecidos hace miles de años, es posible detectar la existencia de restos del genoma de microorganismos causantes de las grandes epidemias del pasado y de las actuales pestes que aún sobreviven y que no han sido erradicadas8.

La peste bubónica, producida por la Yersinia pestis exterminó a la mitad de la población de Constantinopla en el año 547, para volver en 1347 con la peste negra a exterminar a un tercio de la población europea. Las epidemias del siglo XIX fueron más moderadas. Los estudios de restos humanos de siglos anteriores permiten identificar el genoma de la Yersinia pestis, que no ha cambiado a través de los siglos, aunque su virulencia se ha atenuado. Se ha reconstruido la historia molecular de la Yersinia y se ha descubierto que se originó hace unos dos mil años de la bacteria Yersinia pseudotuberculosis que afecta a los roedores con moderados efectos8.

La bacteria Helicobacter pylori, descubierta en 1982 en el estómago y que se asocia a ulcera gástrica, tendría un origen muy antiguo ya que se encuentra en todas las razas humanas y poblaciones aborígenes. Así mismo el estudio filogenético de las tenias revela que estos gusanos, parásitos del intestino humano, colonizaron al hombre desde el alba de la época neolítica. Más antiguas serían cepas de la bacteria Shigella, que produce disentería. El análisis de ADN de algunas variantes del genoma de la Shigella revelan que tendrían mas de 100.000 años de antigüedad y por tanto existirían antes de la era de la domesticación de los animales, en las primeras civilizaciones.

El estudio molecular del ADN de los Tripanosoma cruzi que producen la enfermedad de Chagas, revelan la existencia de un antecesor ADN común con los Tripanosoma brucei de Africa, que producen la enfermedad del sueño. Este antecesor vivió hace 100 millones de años cuando existía el continente de Gondwana, cuando Africa estaba unida a América del Sur. Estos tripanosomas también infectan actualmente a los primates africanos y americanos. El Tripanosoma cruzi chileno es el menos virulento de todos sus parientes sudamericanos y africanos y está siendo erradicado8.

FARMACOGENÓMICA

Existe una gran variabilidad en la forma como cada individuo responde al tratamiento con los diversos medicamentos. Esto se debe a factores tales como la edad, el sexo, estado nutricional, severidad de la enfermedad, dosis y sobre todo a las diferencias heredadas del metabolismo de la droga en relación a los polimorfismos genéticos de cada individuo. En efecto hace medio siglo se descubrieron diferencias genéticas individuales en relación al metabolismo de las drogas, naciendo la ciencia de la "farmacogenética". Pero fue sólo en los años 1980 en que se demostraron las bases moleculares a nivel del ADN de las respuesta adversas a los medicamentos. El gen CYP2D6 de la enzima debrisoquina hidroxilasa tenía variantes polimórficas que alteraban la actividad de la proteína activando o inactivando la droga. Este polimorfismo se determinaba por las diferencias en la secuencia del ADN de la proteína codificada. Se demostró así que el efecto de cada medicamento está determinado por la interacción de muchos genes que codifican múltiples senderos del metabolismo de las drogas9.

La nueva ciencia de la Farmacogenómica se refiere al completo espectro de genes que determinan las conductas, sensibilidades, eficacia y toxicidad de medicamentos específicos. Estas investigaciones biomédicas genómicas tratan de definir los mecanismos moleculares de los efectos farmacológicos, los determinantes de la patogenia de las enfermedades y los polimorfismos funcionales de los genes que gobiernan el metabolismo de las drogas.

Los polimorfismos farmacogenéticos tienen grandes variantes en las diversas razas y poblaciones humanas. Así mismo explican las reacciones adversas a los medicamentos específicos causados por fenotipos metabolizadores. Estos estudios están dilucidando la naturaleza heredada de estas diferencias de respuesta a medicamentos, proveyendo sólidas bases genómicas moleculares para optimizar la terapia con drogas en base a la constitución genética de cada paciente. Los objetivos de la farmacogenómica están orientados a tratar a cada paciente con una droga específica, adaptada al perfil del polimorfismo genético individual9.

EPIGENÉTICA

En esta era postgenómica, de abundante creación de nuevas tecnologías moleculares, los fenómenos epigenéticos tienen una gran importancia médica. La epigenética es el estudio de los cambios heredables de la expresión genética que ocurre sin un cambio en la secuencia del ADN. Los mecanismos epigenéticos son esenciales para el normal desarrollo de la embriología en mamíferos, en el control de las células cancerosas y en la protección de las células humanas contra los parásitos. Además, los fenómenos epigenéticos pueden violar los principios mendelianos en los mecanismos hereditarios, en procesos como el "imprinting", la paramutación, la remodelación de los cromosomas y la metilación del ADN. Las alteraciones de estos controles epigenéticos tienen importantes roles en el origen de gran parte de las enfermedades genéticas clásicas con deficiencias mentales y desarrollo de tumores11,12.

Un ejemplo destacado de la importancia actual de la epigenética, es que la reprogramación epigenética se desarrolla normalmente durante la espermiogénesis y ovogénesis, procesos que en los seres humanos toman meses y años en cumplirse. Las nuevas técnicas de clonación reproductiva basadas en la transferencia nuclear, están diseñadas para reprogramar en minutos, por lo que no es posible tener éxito en los resultados de dicha reproducción asexuada y no se alcanza la viabilidad10.

Como conclusión, se puede señalar que se han establecido nuevos paradigmas de investigación genética: la genómica funcional, la proteómica, el descubrimiento de las secuencias nucleotídicas, las etiologías de enfermedades complejas multifactoriales, la regulación génica y el monitoreo de la susceptibilidad en el diagnóstico genético los que permitiran en el futuro resolver muchos de los problemas que limitan el uso de las terapias génicas en la medicina actual4,12.

REFERENCIAS

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2. Cruz-Coke R. A general diagram of the human genome. J Med Genet 1990;27, 338-9.        [ Links ]

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4 Peltonen L, McKusick VA. Dissecting human disease in the post genomic era. Science 2001; 291: 1224-9.        [ Links ]

5 Goldstein JL, Brown MS. The cholesterol quartet. Science 2001, 292; 1310-2.        [ Links ]

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9. Evans WE, Rettling MV. Pharmacogenomics; translation functional genomics into rational therapeutics. Science, 199; 286; 487-91.        [ Links ]

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11. Wolfe AP, Matzke MA. Epigenetics; regulation through repression. Science 1999; 286; 481-6.        [ Links ]

12. Cruz-Coke, R. Sexagesimal scale for mapping human genome. Rev Chil Historia Natural 2001; 74: 91-7.        [ Links ]

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