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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.10 Santiago oct. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001001000015 

Acido docosahexaenoico (DHA) en el
desarrollo fetal y en la nutrición
materno-infantil

Docosahexanoic acid (DHA) in fetal
development and infant nutrition

Alfonso Valenzuela B1 y M Susana Nieto2

Correspondencia a: Alfonso Valenzuela B. Casilla 138-11, Santiago, Chile. Fax: 56-2-2214030.
E-mail: avalenzu@uec.inta.uchile.cl

Docosahexanoic acid (C22:6, DHA) is a highly unsaturated omega-3 fatty acid that forms part of the central nervous and visual system structures. DHA is synthesized from its precursor, alfa-linolenic acid, that is also a omega-3 fatty acid and can be obtained from vegetable oils. Marine organisms, specially fish, are good nutritional sources of DHA and eicosapentanoic acid (EPA), another omega-3 fatty acid that has a role in vascular homeostasis. DHA increases membrane fluidity, improving neurogenesis, synaptogenesis and the activity of retinal photoreceptors. The fetus, specially during the last trimester of pregnancy, has high DHA requirements. It is provided by the mother, since fetal DHA synthesis is negligible in this stage of development. Breast feeding provides DHA to the child, but most replacement artificial formulas do not provide this fatty acid. At the present moment, many products for infant nutrition contain DHA (Rev Méd Chile 2001; 129: 1203-11).
(Key Words: Docosahexanoic Acids; Fatty Acids, Omega-3; Fetal Development)

Recibido el 7 de marzo, 2001. Aceptado en versión corregida el 28 de junio, 2001.
Laboratorio de Lípidos y Antioxidantes, Instituto de Nutrición y Tecnología de Alimentos,
Universidad de Chile.
1 Bioquímico
2 Químico

El ácido docosahexaenoico (C22:6, DHA), es un ácido graso altamente insaturado (posee 6 dobles enlaces) y que pertenece a la serie o familia de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 de cadena muy larga (superiores a 18 carbonos). Las funciones biológicas y los requerimientos nutricionales de este ácido graso han llamado poderosamente la atención en los últimos 10 ó 15 años, debido al particular rol que tiene el DHA en el desarrollo y función del sistema nervioso y en el órgano visual en el feto y el recién nacido, y el impacto que tiene en la nutrición de la madre el consumo de este ácido graso, particularmente durante la gestación y la lactancia. El propósito de esta revisión es mostrar los aspectos más fundamentales de la función bioquímica del DHA, de su importancia nutricional y la proyección biomédica que tiene la suplementación con este ácido graso en la alimentación materno-infantil. Además, se incluyen algunas hipótesis sobre las rutas metabólicas que lo involucran.

CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURALES DEL DHA

El DHA (cis-4,7,10,13,16,19 docosahexaenoico), es el ácido graso más poliinsaturado (con mayor número de dobles enlaces) que es posible encontrar en cantidades apreciables en los tejidos de los mamíferos1. El DHA es un ácido graso omega-3, al igual que el ácido eicosapentaenoico (C20:5, EPA) y el ácido alfa-linolénico (C18:3, LNA), porque su primer doble enlace se ubica en el carbono 3, contando desde el extremo más alejado del grupo funcional ácido (grupo carboxilo), que caracteriza a todos los ácidos grasos. Existen otras familias de ácidos grasos; la omega-6, en la cual el primer doble enlace se ubica en el carbono 6. El ácido linoleico (C18:2, LA), el ácido araquidónico (C20:4, AA) y el ácido docosapentaenoico (C22:5, DPA), son los ácidos grasos más importantes de esta familia. Finalmente, la familia de los omega-9, denominada así debido a la ubicación del primer doble enlace en el carbono 9, tiene como representante más importante al ácido oleico (C18:1, OL). Los ácidos grasos omega-3 y omega-6 son considerados esenciales debido a que los mamíferos no pueden incorporar dobles enlaces en las posiciones 3 y 6 por lo cual estos ácidos grasos, o sus precursores más importantes, el LA en el caso de los omega-6 y el LNA para los omega-3, deben estar presentes en nuestra dieta2. No ocurre lo mismo con los ácidos grasos omega-9. Estos sí pueden ser sintetizados a partir de ácidos grasos de menor complejidad estructural producidos por el propio organismo, por lo cual no son esenciales2. El OL, aunque se le atribuyen muchas propiedades derivadas de su consumo habitual -es un componente importante de la llamada dieta mediterránea3- no es un ácido graso esencial. La Figura 1 muestra en forma esquemática la distribución de las familias de ácidos grasos omega-3, omega-6 y omega-9.


Figura 1. Distribución de las familias de ácidos grasos omega-3, omega-6 y omega-9.

El DHA posee una estructura molecular muy particular debido al alto número de dobles enlaces que presenta. Su estructura espacial semeja un helicoide, similar al de las proteínas o al del DNA (pero de una hebra solamente) y su punto de fusión es muy bajo, inferior a -20°C, por lo cual, es un líquido bajo toda condición biológica4. No se encuentra libre en la naturaleza, ya forma parte de los triglicéridos y de los fosfolípidos, moléculas que constituyen las estructuras de depósito y las membranas de las células, respectivamente. La Figura 2 muestra la fórmula estructural del DHA.


Figura 2. Fórmula estructural del ácido docosahexaenoico (DHA).

ORIGEN NUTRICIONAL Y UBICACION CELULAR DEL DHA

El DHA no está presente en las fuentes nutricionales de ácidos grasos de origen terrestre, aunque sí lo está su precursor más importante, el LNA, quien se encuentra en relativa cantidad en los aceites vegetales extraídos de ciertas semillas, como es el caso de la soja, la canola o raps modificado, o la linaza5. La fuente más importante de DHA son los organismos vegetales y animales de origen marino. Los componentes del fitoplancton, especialmente aquellos fotosintéticos, lo sintetizan con mucha eficiencia. Los peces y los animales marinos en general (mamíferos, moluscos, bivalvos, etc) lo incorporan a sus estructuras celulares como parte de la cadena alimentaria, aunque no se descarta que éstos tengan la capacidad de biosintetizarlo a partir de precursores más simples6. Desde el punto de vista de la alimentación humana, los peces, especialmente aquellos de constitución más grasa (jurel, atún, anchoa, sardina, salmón, etc, en nuestro hemisferio) constituyen la principal fuente nutricional de DHA6.

El DHA proveniente de la dieta o de la síntesis endógena, se encuentra prácticamente en todos los tejidos, lo cual es indicativo de su importancia. Sin embargo, es particularmente abundante en tejido cerebral, en los conos y bastoncitos de la retina y en las gónadas, especialmente en los espermios, tejidos en los que puede constituir el 40%-60% de los ácidos grasos poliinsaturados7. También se le puede identificar en el plasma sanguíneo y en la membrana de los eritrocitos, que se consideran como buenos marcadores del estado nutricional general del DHA y también del AA, y de cuya relación se comentará más adelante8.

SÍNTESIS ENDÓGENA DE DHA

El hombre y los mamíferos en general, con la excepción de los felinos, tienen la capacidad de sintetizar DHA a partir del precursor LNA9. Esto ocurre gracias a un sistema constituido por enzimas elongasas y desaturasas, que aumentan el tamaño de la cadena de carbonos y que introducen nuevos dobles enlaces, respectivamente, a los ácidos grasos precursores. Estos procesos ocurren en el retículo endoplasmático celular10. De esta forma, el LNA tras sucesivas desaturaciones y elongaciones se transforma en EPA y posteriormente en DHA. Sin embargo, recientemente se ha observado que el sistema de síntesis no es un proceso directo ya que el EPA se transforma primero en un ácido graso de 24 carbones y 6 dobles enlaces (C24:6, omega-3). Este ácido graso es transferido desde el retículo endoplasmático a los peroxisomas donde sufre un proceso denominado retroconversión11. De esta forma el C24:6 es beta-oxidado parcialmente a DHA, el que queda disponible para su utilización metabólica, por ejemplo, para incorporarse a los fosfolípidos que forman las membranas celulares. Se ha propuesto que el DHA podría sufrir una nueva beta-oxidación para convertirse en EPA11. Este proceso sería muy bien regulado y posiblemente constituiría la fuente endógena de EPA para sus funciones reguladoras.

La síntesis de DHA, y en general de los ácidos grasos omega-3, es un proceso interdependiente de la síntesis de los ácidos grasos omega-6. En efecto, ambos precursores, el LA y el LNA compiten por las mismas enzimas (∆5- y ∆6-desaturasas) en el proceso de transformación a sus respectivos derivados de mayor tamaño de cadena e insaturación12. Sin embargo, estas enzimas tienen mucho más afinidad por los ácidos grasos omega-3 que por los de la familia omega-6, por lo cual se requieren cantidades mucho mayores de estos últimos ácidos grasos para mantener una velocidad de síntesis adecuada a los requerimientos del organismo13. De esta forma, un aporte dietario mayoritariamente constituido por ácidos grasos omega-6, como ocurre a partir del consumo de aceites vegetales tales como maravilla y maíz, puede inhibir significativamente la formación endógena de ácidos grasos omega-3, en especial de EPA y DHA, cuya consecuencia es motivo de estudio actualmente debido a que la dieta occidental aporta principalmente ácidos grasos omega-6 y muy poco omega-314. Esto se agrava más aún, cuando el consumo de pescado (la mejor fuente nutricional de DHA preformado) es baja, como ocurre en Chile y en otros países del continente americano y europeo15. La Figura 3 resume las principales etapas metabólicas de la biosíntesis de ácidos grasos omega-3 y omega-6, y donde es posible observar el efecto de competencia entre los respectivos precursores.


Figura 3. Etapas metabólicas de la biosíntesis de ácidos grasos omega-6 y omega-3 a partir de sus precursores.

LA FUNCIÓN DEL DHA EN LOS TEJIDOS

Se han identificado muchas funciones bioquímicas del DHA, entre las que destacan sus efectos a nivel de la regulación génica16, en el control del sistema inmunológico17, como un posible segundo mensajero18, todas ellas aún poco conocidas desde el punto de vista molecular. Sin embargo, su efecto en la función de las membranas celulares, a través de la regulación de la fluidez, es el mejor caracterizado. La presencia de DHA en las membranas las fluidiza, esto es, facilita el movimiento de otras moléculas a través de su superficie o en su interior hidrofóbico19. Este efecto es particularmente importante en la formación y función del sistema nervioso y visual de los mamíferos. En el cerebro el DHA participa en la neurogénesis, en la migración de las neuronas desde zonas ventriculares a la periferia, en la mielinización y en la sinaptogénesis20. En el órgano visual, facilita el movimiento de la rodopsina en los fotorreceptores permitiendo la transformación del estímulo visual en una señal eléctrica21.

El DHA en el desarrollo del sistema nervioso. El desarrollo del sistema nervioso y en especial del cerebro, ocurre en el último tercio del período gestacional, esto es, en el caso del humano durante los últimos tres meses del embarazo. Es aquí donde comienza en forma activa la formación de las neuronas y donde el requerimiento de DHA aumenta considerablemente. No está claro aún si el feto en este estado del desarrollo es capaz de formar todo el DHA que requiere este proceso, por lo cual la participación de la madre aparece como crucial en esta importante etapa del desarrollo22. En efecto, la madre traspasa activamente al feto sus reservas de DHA, acumuladas principalmente en el hígado y en el tejido adiposo. La movilización de DHA desde la madre al feto a través de la placenta, implica que la concentración de DHA en el cerebro (donde llega a constituir el 40% del contenido de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga) es mayor que la concentración en el plasma fetal y ésta, a su vez, mayor que la de la placenta y del plasma materno. Este proceso que ha sido identificado como biomagnificación es una demostración de la activa transferencia de DHA madrecplacentacfeto23. Cabe destacar que la barrera hematoencefálica es impermeable a los ácidos grasos saturados, monoinsaturados y al colesterol, los cuales deben ser formados por el cerebro. En cambio es permeable a los ácidos grasos omega-6 y omega-3. La pregunta, aun sin una respuesta definitiva, es si en la etapa gestacional el cerebro puede formar DHA a partir del LNA que le transfiere la placenta, o si requiere de un DHA preformado dada su incapacidad para desaturar y elongar al LNA. En las etapas tardías del último trimestre gestacional los astrocitos adquieren la función de suplir con DHA a las neuronas en formación24. La Figura 4 muestra un modelo hipotético del metabolismo de los ácidos grasos omega-6 y omega-3 en el cerebro.


Figura 4. Metabolismo de ácidos grasos omega-6 y omega-3 en el cerebro.

El DHA en la función visual. El tejido visual es una estructura derivada del sistema nervioso y que al igual que el cerebro tiene una extraordinaria capacidad para captar DHA desde el plasma, aunque tampoco está claro si también tiene la capacidad para formar DHA a partir de precursores de menor tamaño. En la retina el DHA forma parte de los fotorreceptores de los conos y bastoncitos25. Estas estructuras de la membrana, asociadas a la rodopsina, participan en la conversión del estímulo luminoso en un estímulo eléctrico (depolarización de membranas) y en los procesos de transducción de señales que acompañan a este fenómeno. No hay evidencias que la retina pueda sintetizar DHA a partir de sus precursores. Sin embargo, este ácido graso es continuamente reutilizado en el tejido ya que el recambio de los conos y de los bastoncitos es muy activo26. Estas células desprenden continuamente segmentos de la membrana (10% de su estructura diariamente) de la parte de ésta sensible a la luz (los segmentos externos de los fotorreceptores), que son continuamente fagocitados por las células del epitelio pigmentado de la retina, produciéndose así una activa reutilización de los productos de la fagocitocis, entre ellos del DHA27. La Figura 5 muestra como ocurriría el reciclaje y la incorporación del DHA en la retina.


Figura 5. Incorporación y reciclaje de DHA en la retina.

REQUERIMIENTOS METABOLICOS DEL DHA

El cerebro y la retina de los adultos mantienen una cantidad relativamente constante de DHA en su composición lipídica, lo cual indica que estos órganos son a su vez relativamente independientes de las variaciones del aporte dietario de DHA. En el caso del cerebro, éste podría mantener un aporte constante de DHA a partir de su propia capacidad de síntesis. La retina se proveería de DHA a partir del aporte hepático, aunque como ya se comentó, este ácido graso estaría sometido a un activo recambio por reciclaje dentro del órgano visual, por lo cual los requerimientos de DHA plasmático serían más bien modestos. Sin embargo, en la etapa de gestación intrauterina y en el período post-natal, abarcando incluso los primeros dos o tres años de vida, el requerimiento de DHA por parte del cerebro y de la retina parece ser crítico y fundamental para la función posterior de ambos tejidos.

Durante el último tercio del período de gestación los requerimientos de DHA aumentan considerablemente. El feto tiene capacidad para formar DHA en el hígado, el que es exportado hacia el incipiente tejido cerebral. Sin embargo, aparentemente los requerimientos de DHA exceden a la capacidad de síntesis ya que la placenta capta DHA a razón de 60-70 mg/día desde el plasma materno para transferirlo al plasma fetal28. Esta captación no es exclusiva para los ácidos grasos omega-3, ya que se estima que la captación de ácidos grasos omega-6 fluctúa en 500-600 mg/día28. La captación de ácidos grasos omega-3 (principalmente DHA) por parte del cerebro y del cerebelo es mucho más activa durante la vida uterina que después del nacimiento. No ocurre lo mismo con los ácidos grasos omega-6, e incluso omega-9, cuya incorporación continúa en forma muy activa aun después del nacimiento28. La Tabla 1 muestra este efecto. El proceso de biomagnificación del DHA, ya comentado, y que implica una ávida captación y concentración de DHA por parte del feto, significa para la madre una reducción considerable de sus reservas de DHA, por lo cual ella debe suplementar su dieta con este ácido graso o con sus precursores29. Esta situación se hace más crítica cuando se trata de embarazos muy seguidos o de alumbramientos múltiples. Durante el período post-natal el DHA que requiere el recién nacido es aportado por la leche materna, la que contiene una pequeña pero significativa cantidad de DHA (0,2-0,4% de la grasa láctea) y con una alta biodisponibilidad, pero que varía con las condiciones de alimentación de la madre. Esta situación pone en tela de discusión el uso de fórmulas que reemplazan a la leche materna y que no están suplementadas con DHA (y también con AA, como se discutirá más adelante). Se ha sugerido que las madres embarazadas y en lactación deberían recibir una suplementación de DHA de al menos 300 mg/día30. En este sentido, algunos países europeos y la mayoría de los países asiáticos mantienen una ventaja en lo que se refiere al aporte perinatal de DHA, ya que desde hace algunos años cuentan con fórmulas que aportan diferentes cantidades de DHA y de AA al recién nacido. En Latinoamérica ya comienzan a estar disponibles estos productos.


El significado del aporte de DHA durante el período de gestación y después del nacimiento es considerado importante por algunos especialistas, quienes plantean que la deficiencia en el aporte de este ácido graso durante el período más crítico puede resultar en diferencias significativas en el desarrollo intelectual del individuo28. Sin embargo, este aspecto, que puede resultar trascendental para el individuo y para el ambiente social donde se desenvuelve, no es plenamente aceptado por otros investigadores, quienes argumentan que varias generaciones han sido alimentadas con sustitutos de la leche materna carentes de ácidos grasos omega-3 de cadena muy larga (específicamente DHA) sin que sean apreciables las diferencias en la inteligencia y el desarrollo mental de éstos, al compararse con sus congéneres que sí recibieron lactancia materna prolongada31. Lo que sí ha sido demostrado es que en los recién nacidos, especialmente en los prematuros, la ausencia de lactancia materna afecta su capacidad cognitiva y de concentración32. También se ha observado en niños mayores déficit de atención. Estas alteraciones conductuales aparentes, al parecer no se observan en individuos en la misma condición pero que recibieron fórmulas suplementadas con DHA y AA. En el caso del sistema visual, existen evidencias experimentales que demuestran que el déficit nutricional de DHA disminuye la agudeza visual y probablemente la percepción de los colores33. No existen evidencias que asocien la capacidad visual de un individuo con sus capacidades cognitivas y de concentración, aunque ambas se asocian a deficiencias de DHA durante el período perinatal. De cualquier forma, independientemente del efecto positivo que puedan tener las fórmulas suplementadas con DHA y AA, existe consenso sobre el carácter irremplazable que tiene la lactancia materna. La Tabla 2 resume los principales aspectos relacionados con la importancia bioquímica y nutricional del DHA.


COMO SUPLEMENTAR LA NUTRICION INFANTIL
DE LA MADRE CON DHA

Se han realizado numerosos esfuerzos para incorporar ácidos grasos de cadena larga de la serie omega-3 a productos para consumo infantil y para embarazadas y nodrizas. Inicialmente los aceites marinos parecieron constituir una buena alternativa, ya que naturalmente presentan altas concentraciones de ácidos grasos omega-3, en el rango de 18-30% de EPA + DHA34. Debidamente desodorizados y estabilizados a la oxidación mediante la adición de antioxidantes, fueron incorporados experimentalmente a diferentes productos como tales o en la forma de concentrados31. Sin embargo, la evaluación de sus efectos no fue del todo positiva, ya que la presencia de EPA en las mezclas produce una disminución significativa del contenido tisular de AA y retraso en la velocidad de crecimiento31. Además, se ha observado que fórmulas infantiles desarrolladas en forma experimental y adicionadas con aceite de pescado aumentan la incidencia de enteritis necrótica en niños de pretérmino35. Debido a estas consideraciones, las fórmulas infantiles que actualmente están disponibles y que son adicionadas de ácidos grasos omega-3 contienen sólo DHA, y en una relación equilibrada con el contenido de AA30.

El EPA compite con el AA en numerosas funciones bioquímicas y no es recomendable que se produzca un desequilibrio en la acción de este último ácido graso debido a la presencia del EPA. Hay que recordar que el EPA parece ser solo un intermediario en la cadena metabólica que lleva a la síntesis de DHA11. Por este motivo, los esfuerzos se han encaminado a la búsqueda de fuentes que aporten solo DHA o este ácido graso y AA. Actualmente existen varias alternativas tecnológicas de diferente costo y eficiencia para lograr aportes de DHA libre de EPA. Es posible preparar concentrados de DHA en la forma de triglicéridos o como ácido graso libre a partir de micro algas modificadas genéticamente y que recientemente han obtenido la categoría GRAS (generally recognized as safe) por el FDA (USA)36. También, es posible disponer tanto de DHA como de AA en la forma de fosfolípidos a partir de yema de huevo con alto contenido de estos ácidos grasos obtenida a partir de huevos provenientes de gallinas que por manipulación de la dieta incrementan el contenido de ácidos grasos de cadena larga omega-3 y omega-6 en sus huevos37. Mediante procedimientos biotecnológicos que aprovechan la especificidad de lipasas de origen animal y/o vegetal, es posible preparar monoglicéridos que contienen DHA o AA, los cuales pueden ser fácilmente adicionados a diferentes productos con excelentes resultados de digestibilidad y valor biológico38. En algunos países europeos y asiáticos es posible encontrar una gran variedad de productos adicionados con DHA, tales como leches, yogurt, masas, quesos, margarinas, mayonesas, chocolates, etc39. Es probable que en el futuro, dado el impacto nutricional de estos productos y la demanda que se ha creado, aparezcan nuevas fuentes no convencionales de DHA o de otros ácidos grasos omega-3 de cadena muy larga. En este sentido, la ciencia, la tecnología y la imaginación pueden tener alcances ilimitados. Finalmente, no está demás recordar que el mejor aporte nutricional de ácidos grasos omega-3 y omega-6 proviene en forma natural de una alimentación rica en vegetales y productos del mar, pero que lamentablemente cada vez consumimos menos.

Agradecimientos

Los autores agradecen a FONDECYT y al Fondo de Investigación de la Universidad de los Andes, el apoyo a su trabajo de investigación y divulgación.

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