SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.129 número10Diabetes mellitus inducida por olanzapina: Caso clínicoDerrame pericárdico masivo y taponamiento cardíaco como forma de presentación de hipotiroidismo: Report of one case índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.10 Santiago oct. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001001000012 

Síndrome de Prader-Willi.
Tratamiento con hormona
de crecimiento en dos casos

Use of growth hormone in Prader-Willi
syndrome. Report of two cases

Ronald Youlton R

Correspondencia a: Ronald Youlton R. Lo Fontecilla 441. Santiago. Fax: 2104124. E-mail: ryoulton@ctcinternet.cl

Prader-Willi syndrome (PWS) is a neurogenetic disorder caused by the absence or abnormal inactivation of a critical region of the paternal chromosome 15. Clinical manifestations include marked hypotonia at birth, progressive obesity that starts during the second year of life, stunting, hypogonadism and some dysmorphic features. Some of the symptoms and signs can be explained by growth hormone (GH) deficiency. We report two females aged 12 and 13 years old with PWS. Both were very short and obese, showed blunted GH responses to provocative stimuli and had low plasma levels of Insulin Growth Factor-1 (IGF-1). They have been on GH treatment for more than two years, demonstrating a marked growth acceleration, reduction in their fat mass, improvement of their muscular strength and an increase in their IGF-1 levels (Rev Méd Chile 2001; 129: 1186-90).
(Key Words: Chromosome Abnormalities; Genetics Medical Prader-Willi Syndrome; Somatotropin)

Recibido el 16 de mayo, 2001. Aceptado el 19 de junio, 2001.
Unidad de Endocrinología y Genética, Departamento de Pediatría, Clínica Las Condes.

El síndrome de obesidad, hipogenitalismo y retardo mental descrito por Prader, Labhart y Willi en 19561 está en la actualidad bien caracterizado. En 1993 un grupo de expertos publicó un consenso sobre los criterios diagnósticos del SPW2 (Tabla 1).


Este es un síndrome neurogenético provocado por la ausencia de una región crítica del cromosoma 15 de origen paterno (15) (q11q13), sea por deleción de esa región, por disomía uniparental materna del cromosoma 15 (ambos cromosomas 15 son de origen materno), por una mutación o deleción del centro del imprinting de esta región crítica o por translocaciones balanceadas que involucran al cromosoma 15 paterno y cuyo punto de fractura se localiza dentro de esta región3.

Las manifestaciones clínicas más llamativas son hipotonía muscular severa pre y post natal, poco desarrollo genital, obesidad progresiva a partir del segundo año, retardo del desarrollo psicomotor, retardo del crecimiento, manos y pies pequeños, hipogonadismo, alteraciones de la conducta y de la personalidad y algunos rasgos dismórficos2.

En los últimos años diversas publicaciones han resaltado la similitud que tiene este síndrome con la deficiencia de hormona de crecimiento (GH): crecimiento lento, disminución de la masa muscular, aumento de la masa grasa, disminución de la densidad mineral ósea. A su vez, se ha demostrado que los pacientes con SPW tienen una producción subnormal de GH y de factor de crecimiento insulínico-1 (IGF-1), proponiendo el eventual tratamiento de estos pacientes con GH4-6.

En consideración a que en la literatura médica nacional no existen publicaciones relativas al tratamiento del SPW, se ha estimado conveniente darlo a conocer comunicando 2 casos.

CASOS CLÍNICOS

Paciente 1. PMV: niña de 12 años de edad, hija de padres jóvenes y sanos, sin antecedentes de condición similar en la familia. Desde su nacimiento presentó marcada hipotonía muscular que dificultaba su respiración y alimentación, debiendo ser repetidamente hospitalizada por complicaciones pulmonares. El diagnóstico de SPW se planteó en los primeros meses de vida y confirmado mediante estudio cromosómico; su cariotipo es 46,XX,del (15)(q11q13). La hipotonía mejoró parcialmente después de los 2 años y, con ello, sus complicaciones respiratorias y su capacidad para alimentarse, con una ganancia de peso progresiva hasta la obesidad. Su desarrollo psicomotor fue lento y en la actualidad tiene un retardo mental leve. Su crecimiento ha sido subnormal. Clínicamente ella presenta los 7 criterios mayores y 6 de los menores para el diagnóstico.

A la edad de 10 años su estatura era 127,5 cm (centil 5) y su peso 33,5 kg (centil 60). El índice de masa corporal (IMC) era 20,6 (centil 90). Estaba iniciando su pubarquia, pero no había otros signos de pubertad. La edad ósea era equivalente a 9 años.

La GH máxima con estímulo de clonidina alcanzó a 2,6 ng/mL. La IGF-1 fue 140 ng/mL

(-1,0 DS) y la IGFBP3 fue 2,2 mg/L (-2,0 DS). Su glicemia en ayunas fue 79 mg/dL.

En esa época sus padres fueron informados sobre los resultados del uso de GH en el SPW publicados en la literatura reciente y decidieron iniciar el tratamiento con 4,0 U diarias (3,4 U/m2/día), el que se ha mantenido a la fecha.

A los 12 años su estatura era 148,2 cm (centil 25) y su peso 38,7 kg (centil 60). El correspondiente IMC fue 17,7 (centil 35). Se comprobó un discreto aumento de su pubarquia, pero no había desarrollo mamario. La edad ósea equivalía a 12 años. La IGF-1 había aumentado a 421 ng/mL (+ 0,5 DS) y la glicemia se mantenía normal (92 mg/dL).

En resumen, la paciente creció 20,7 cm y aumentó sólo 5,2 kg de peso en 2 años de tratamiento, el que ha sido bien tolerado. La obesidad ha disminuido considerablemente y su fuerza muscular y agilidad han mejorado en forma significativa y según los padres, está más alerta y participativa en la vida familiar y escolar.

Paciente 2. JCM: niña de 13 años y 9 meses que nació con un meningocele lumbar, el que fue operado en el período neonatal. Presentó hipotonía muscular importante, retardo del desarrollo psicomotor y obesidad. El diagnóstico de SPW se planteó durante el primer año de vida por sus características físicas; en la actualidad ella presenta 7 de los 7 criterios mayores, y 9 de los 11 criterios menores descritos por Holm para el diagnóstico. Tenía además una escoliosis que estaba en tratamiento ortopédico. Un cariotipo convencional realizado al año de edad fue normal; no se han realizado estudios moleculares por renuencia de los padres, éstos jóvenes y sanos, con 3 hermanos sanos y otro con síndrome de Down. No había otros antecedentes mórbidos en la familia.

A la edad de 11 años 8 meses los padres decidieron tratarla con GH. En ese momento su estatura era 128 cm (muy por debajo del centil 3) y su peso era 41,6 kg (centil 90), con un IMC de 25,4 (sobre el centil 97). No había signos de desarrollo puberal y la edad ósea del momento era equivalente a 10 años. La GH máxima con estímulo de clonidina fue 1,1 ng/mL. La IGF-1 fue 83 ng/mL (-2,5 DS) y la IGFBP3 fue 3,3 mg/L (-2,5 DS). Una prueba de tolerancia a la glucosa oral fue normal.

Después de dos años de tratamiento con GH en dosis de 4 U diarias (3,6 U/m2/día) y a una edad de 13 años 9 meses, su estatura llegó a 146 cm (centil 3), con un peso de 42,2 kg (centil 75) e IMC de 19,8 (centil 40). Aparecieron los primeros signos de pubertad, la que está en etapa II de Tanner y su edad ósea equivale a 11 años 3 meses.

Bajo tratamiento, la IGF-1 fue 229 ng/mL (-1,0 DS) y la IGFBP3 fue 3,3 mg/L (-0,5 DS). La glicemia e insulinemia fueron normales, de 89 mg/dL y 5,8 uU/mL respectivamente.

En resumen la paciente creció 18 cm y ganó sólo 0,6 kg de peso en 2 años, apreciándose una gran disminución de su obesidad, con notoria mejoría de su fuerza muscular y actividad física. Ha habido parcial mejoría de su escoliosis con el tratamiento ortopédico.

COMENTARIO

El diagnóstico clínico de SPW en ambas pacientes está sólidamente fundamentado, porque superan en exceso las exigencias detalladas en la Tabla 1.

En la segunda paciente el cariotipo convencional fue normal, lo que sólo excluye una anomalía estructural que involucre la región crítica del cromosoma 15 paterno, lo que se observa en un escaso 1% de los casos7. No se ha insistido en realizar estudios moleculares porque no aportarían mayor información para su manejo clínico y significarían un costo adicional para los padres. Respecto del meningocele con el que nació, éste no forma parte del espectro fenotípico del SPW, como tampoco se ha descrito asociación con síndrome de Down en la hermandad.

El manejo de los pacientes con SPW es complejo. En los primeros meses de vida, lo central es la hipotonía y las dificultades en su alimentación derivada de su debilidad muscular. En algunos casos es necesario alimentarlos por sonda nasogástrica o incluso a través de una gastrostomía.

Superada esta etapa, el retardo del desarrollo psicomotor, del crecimiento y la obesidad progresiva dominan la escena.

El sobrepeso, que alcanza las características de obesidad mórbida, tiene varios determinantes. Por un lado los pacientes tienen un apetito exagerado y además carecen de la sensación de saciedad8. No se ha demostrado que ellos tengan alguna alteración de la leptina9. Por otra parte, debido a su reducida actividad física, pasividad y frecuente somnolencia, los pacientes muestran un gasto energético disminuido. Ello hace que la reducción de peso sea difícil de lograr, a pesar del uso de medicamentos o de intervenciones quirúrgicas10. El énfasis entonces debe ponerse en la prevención de la obesidad a partir de los primeros años de vida.

El crecimiento de los niños con SPW es lento. Hay tablas específicas para el síndrome que muestran que en Norteamérica el promedio de estatura final es 155 cm en los hombres y 148 cm en las mujeres11.

Se ha demostrado que la secreción de GH ante diversos estímulos es subnormal en el SPW, como también lo puede ser en los obesos simples, pero a diferencia de éstos, los primeros tienen los niveles de IGF-1 también subnormales12. Por esta razón, en los últimos años se ha ensayado el uso de GH con muy buenos resultados, no sólo en lo concerniente a la estatura, sino en la reducción de la masa grasa, el aumento de la masa muscular, el aumento de la densidad mineral ósea y de la capacidad respiratoria13-16.

Los resultados obtenidos en las pacientes presentadas son elocuentes: crecimiento rápido y reducción de la obesidad. En la primera, el IMC bajó del centil 90 al 35 y en la segunda, de más del centil 97 al 40.

Durante el curso de tratamiento con GH se han descrito algunas complicaciones que son independientes del diagnóstico de base. Las más frecuentes son hipertensión intracraneana benigna (seudo tumor cerebral), epifisiolisis de la cabeza femoral, desarrollo de escoliosis o diabetes17. Ninguna de éstas se presentó en las pacientes reportadas. La escoliosis de la segunda paciente era previa al inicio del tratamiento y su tendencia durante él ha sido a mejorar.

Lo que hace éticamente válido el uso de GH en el SPW no es solamente la mejoría en la velocidad de crecimiento, sino la mejoría en los otros parámetros18. Ello redunda en una mejor calidad de vida y es posible que ayude a evitar una insuficiencia respiratoria a temprana edad que es una de las causas de muerte en pacientes con este síndrome.

Nota: Al momento de entregar este manuscrito se ha publicado un artículo sobre el diagnóstico genético-molecular del SPW en Chile19.

REFERENCIAS

1. Prader A, Labhart A, Willi H. Ein Syndrome von Adipositas, Kleinwuchs, Kriptorchismus und Oligofrenie nach myotonieartigem Zustandim Neugeborenenalter. Schweiz Med Wochenschr 1956; 86: 1260-1.        [ Links ]

2. Holm VA, Cassidy SB, Butler MG, Hanchett JM, Greenswag LR, Whitman BY et al. Prader-Willi syndrome: Consensus diagnostic criteria. Pediatrics 1993; 91: 398-402.        [ Links ]

3. American Society of Human Genetics/American College of Medical Genetics Tests and Technology Transfer Committee. Diagnostic testing for Prader-Willi and Angelman syndromes. Am J Hum Genet 1996; 58: 1085-8.        [ Links ]

4. Thacker MJ, Hainline B, St Dennise-Feezle L, Johnson NB, Pescovitz OH. Growth failure in Prader-Willi syndrome is secondary to growth hormone deficiency. Horm Res 1998; 49: 216-20.        [ Links ]

5. Lindgren AC, Hagenäs L, Müller J, Blichfeldt S, Rosenborg M, Brismar T et al. Growth hormone treatment of children with Prader-Willi syndrome affects linear growth and body composition favourably. Acta Paediatr 1998; 87: 28-31.        [ Links ]

6. Lee PDK. Effects of growth hormone treatment in children with Prader-Willi syndrome. Growth Horm IGF Res 2000; Suppl B: S75-S79.        [ Links ]

7. Cassidy SB, Schwartz S. Prader-Willi syndrome. Last update June 26, 2000. Disponible en URL http://www.geneclinics.com/profiles/pws/details.htlm        [ Links ]

8. Lingren AC, Barkeling B, Hagg A, Ritzén EM, Marcus C, Rossner S. Eating behavior in Prader-Willi syndrome, normal weight, and obese control groups. J Pediatr 2000; 137: 50-5.        [ Links ]

9. Myers SE, Davis A, Whitman BY, Santiago JV, Landt M. Leptin concentration in Prader-Willi syndrome before and after growth hormone replacement. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 52: 101-5.        [ Links ]

10. Grugni G, Guzzaloni G, Morabito F. Failure of biliopancreatic diversion in Prader-Willi syndrome. Obes Surg 2000; 10: 179-81.        [ Links ]

11. Butler MG, Meany FG. Standards for selected anthropometric measurements in Prader-Willi syndrome. Pediatrics 1991; 88: 853-60.        [ Links ]

12. Eiholzer U, Stutz K, Weinmann C, Torresani T, Molinari L, Prader A. Low insulin, IGF-1 and IGFBP3 levels in children with Prader-Labhart-Willi syndrome. Eur J Pediatr 1998; 157: 890-3.        [ Links ]

13. Lindgren AC, Ritzén EM. Five years of growth hormone treatment in children with Prader-Willi syndrome. Acta Paediatr 1999; Suppl 433: 109-11.        [ Links ]

14. Myers SE, Carrel AL, Whitman BY, Allen DB. Sustained benefit after two years of growth hormone on body composition, fat utilization, physical strength and agility, and growth in Prader-Willi syndrome. J Pediatr 2000; 137: 42-9.        [ Links ]

15. Brismar TB, Lindgren AC, Ringertz H, Rosenborg M, Ritzén EM. Total body bone mineral measurement in children with Prader-Willi syndrome: the influence of the skull's bone mineral content per area (BMA) and of height. Pediatr Radiol 1998; 28: 38-42.        [ Links ]

16. Lindgren AC, Hellström LG, Ritzén ME, Milerad J. Growth hormone treatment increases CO(2) response, ventilation, and central inspiratory drive in children with Prader-Willi syndrome. Eur J Pediatr 1999; 158: 936-40.        [ Links ]

17. Wilton P. Adverse events during growth hormone treatment: 5 years' experience in the Kabi international growth study. En Ranke M, Gunnarson R: Progress in growth hormone therapy - 5 years of KIGS. Mannheim, J & J Verlag 1994 pp 291-307.        [ Links ]

18. Lantos JD. Growth hormone therapy for Prader-Willi and Down syndromes: a post modern medical dilemma. Growth Horm IGF Res 2000; Suppl B: S93-S94.        [ Links ]

19. Santa María L, Curotto B, Cortés F, Alliende MA. Diagnóstico molecular de los síndromes de Prader-Willi y de Angelman: análisis de metilación, citogenética y FISH. Rev Méd Chile 2001; 129: 367-74.        [ Links ]