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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.10 Santiago oct. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001001000008 

Malformaciones del sistema nervioso central en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile y maternidades chilenas participantes en el Estudio
Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congénitas (ECLAMC)

Central nervous system malformations in
Chilean hospitals participating in the Latin
American Collaborative Study of congenital Malformations (ECLAMC)

Julio Nazer H, Lucía Cifuentes O,
Mariela Rodríguez C1 , Mildred Rojas N1

Correspondencia a: Julio Nazer. Hospital Clínico Universidad de Chile. Santiago de Chile.

Background: In Chile, the rates of central nervous system congenital malformations at birth remain high, when compared with the rest of the world. Aim: To report the rates of central nervous system congenital malformations in Chilean hospitals. Material and methods: Using the ECLAMC protocol, every malformed newborn or stillbirth, weighing more than 500 g at birth is registered using a standard protocol, and the next non malformed child of the same sex born in the same hospital is assigned as control. Results: The rates of central nervous system congenital malformations are higher at the University of Chile Clinical Hospital than in the rest of Chilean hospitals or Latin American Hospitals. There are significantly higher rates of anencephalia in Concepcion and spina bifida in Valdivia, Rancagua and Concepcion. In the University of Chile Clinical Hospital, global annual rates have a negative slope of -0.0259 per 1000 born alive, with a correlation coefficient of -0.125 (p <0.05). The slope is positive among children born alive, with an annual rate increase of 0.071. Among stillbirths, the slope is -0.47 per 1000 born alive. Sixty two percent of malformed children were female. Among children with neural tube defects, 30% had a malformed relative and, of these, 66% had the same malformation. Conclusions: Family clustering of neural tube defects, supports the influence of a genetic factor influencing their appearance (Rev Méd Chile 2001; 129: 1163-70).
(Key Words: Abnormalities; Congenital Defects; Fetal Diseases; Nervous System)

Recibido el 1 de diciembre, 2000. Aceptado en versión corregida el 31 de julio, 2001.
Unidad de Neonatología, Hospital Clínico Universidad de Chile. Instituto de Ciencias
Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
1Internas de la carrera de Medicina. Facultad de Medicina, Universidad de Chile

En Chile las tasas de prevalencia al nacimiento de las malformaciones del Sistema Nervioso Central (SNC) han permanecido altas en comparación con las del resto del mundo1. Hemos publicado tres series de nacimientos, 1971-1977, 1978-1988 y 1989-19942-4. En ellas presentamos curvas de frecuencias en el tiempo de estas tasas, en las que se puede apreciar que los defectos de cierre de tubo neural permanecen estables con oscilaciones variables con un gran peak en el año 1981, mientras que el total de las malformaciones del SNC muestran un aumento a expensas de hidrocefalia, seguramente debido a que su diagnóstico, en un tiempo, era muchas veces difícil hacerlo al nacimiento y que posteriormente, gracias a los adelantos tecnológicos se pudo precisar mejor y más precozmente.

El objetivo principal de este trabajo es la descripción epidemiológica de las malformaciones congénitas del sistema nervioso central (SNC) en forma global, y de los defectos del tubo neural (DTN) en particular, del período 1995 a 1999, en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile y compararlas con lo comunicado anteriormente por los mismos autores.

Construir una curva con las tasas anuales desde 1969 a 1999 y analizar la tendencia secular. Comparar algunas características de este grupo de recién nacidos malformados con sus controles, especialmente en lo que se refiere a edad materna, peso de nacimiento, edad gestacional, distribución por sexo, antecedentes maternos como enfermedades agudas, metrorragia del primer trimestre del embarazo, abortos espontáneos y consaguinidad.

Estudiar las tasas de todas las maternidades chilenas participantes en este registro y tratar de obtener una tasa global.

El objetivo último es tener una línea de base de las tasas chilenas, del total de las malformaciones del SNC y de los DTN en particular, de todas las maternidades chilenas participantes en el ECLAMC para, posteriormente, en años venideros, comparar las tasas de antes y después de la fortificación de la harina con ácido fólico (AF), que se inició en Chile en enero del año 2000, con lo que se pretende bajar las tasas de incidencia de DTN y comprobar si realmente la medida fue exitosa.

En la actualidad está demostrado que la administración de 0,4 mg (400 ug) de AF diarios previene la ocurrencia del 50% de los DTN y hasta el 70% de las recurrencias (existiendo el antecedente de un hijo con DTN), si la dosis es 10 veces mayor de 4 mg diarios5-7. Por ello es casi una rutina en el presente administrar AF a las embarazadas. El problema está en que el cierre del tubo neural se completa a los 28 días de gestación y la mayoría de las mujeres consultan después de esa fecha. Por ello algunos países como EEUU están suplementando desde 1998 con AF los alimentos de consumo masivo, como harina y cereales8,9. De acuerdo a estos conocimientos el Ministerio de Salud de Chile está fortificando la harina de trigo usada en la elaboración del pan con 220 ug de AF por cada 100 g de harina, con el objeto de tratar de prevenir la ocurrencia y recurrencia de DTN en la población.

El efecto del consumo de alimentos fortificados con AF no está aún estudiado en el mundo.

MATERIAL Y MÉTODO

En trabajos anteriores detallamos la metodología ECLAMC para llevar este Registro3,4. Se examina todos los nacimientos consecutivos, tanto nacidos vivos como mortinatos, de peso >500 g ocurridos en cada maternidad, en busca de MFC. A todo recién nacido malformado se le confecciona una ficha ad hoc, según el Manual Operacional del ECLAMC10. Se toma como control al niño que nace a continuación, del mismo sexo y no malformado. El material así obtenido es enviado al Centro coordinador del ECLAMC en Río de Janeiro, Brasil, donde es incorporado en una base de datos.

La población estudiada está formada por todos los nacimientos ocurridos en la maternidad del Hospital Clínico de la Universidad de Chile (MHUCH) en el período 1995-1999 y en las otras maternidades chilenas participantes de las que tenemos datos sólo hasta 1997. Los datos se obtuvieron de la base de datos del ECLAMC. La muestra disponible es de 12.736 nacimientos consecutivos en la MHUCH.

En este trabajo presentamos las frecuencias encontradas de todos los defectos de cierre del tubo neural, encefalocele, espina bífida oculta, anencefalia y espina bífida abierta y separadamente microcefalia e hidrocefalia, ya sea que se presenten en forma aislada o asociada a otras malformaciones, en nacidos vivos (NV) y en mortinatos (NM) ocurridos en la maternidad del (HUCH) durante el período 1995 a 1999. Calculamos también la frecuencia global de las malformaciones del SNC. Se comparan los resultados con los obtenidos por las demás maternidades chilenas participantes del ECLAMC, de las que tenemos datos desde 1982, y con el total del ECLAMC.

Para analizar la tendencia secular de la tasa de prevalencia al nacimiento en el (MHUCH), se hizo un análisis de correlación y regresión lineal simple de esta tasa sobre su evolución normal.

Para obtener la línea de base de las tasas de malformaciones del SNC, calculamos el promedio ponderado de las tasas anuales durante los años 1982 a 1997, que es el período que tenemos datos de todas las maternidades chilenas participantes en el ECLAMC.

Análisis estadístico: Se compararon las tasas de los distintos hospitales y con la totalidad del ECLAMC, mediante la prueba de chi cuadrado. Las comparaciones entre casos y controles, en las variables cuantitativas se hicieron mediante la prueba t de Student.

RESULTADOS

Durante el período estudiado, 1995-1999, ocurrieron en la MHUCH, 12.735 nacimientos consecutivos, de los cuales 12.655 fueron nacidos vivos (NV) y 80 fueron mortinatos (MN), lo que representa una mortinatalidad de 0,63%. Se encontró 995 recién nacidos malformados (7,8%), de los que 979 eran NV y 16 NM. La tasa de prevalencia al nacimiento de malformaciones en NV fue de 77%o (979/12.655). La frecuencia de malformaciones en NM fue de 20% (16/80).

En la población estudiada se encontró 37 niños con una o más malformaciones del SNC (2,9/1.000). Entre los nacidos vivos 33 (2,6/1.000) presentaban alguna malformación del SNC. Entre los mortinatos 4 (5%, 4/80) tenían el mismo tipo de anomalía. De los 37 RN con malformaciones del SNC 20 presentaban DTN (15,7/10.000).

En la Tabla 1 se muestran los tipos de defecto del sistema nervioso central presentado por los recién nacidos malformados.


La mayoría de los defectos del tubo neural estaban asociados a otras malformaciones del SNC, la más frecuente fue hidrocefalia en los mielomeningocele, 12 de 13 pacientes, lo mismo que microcefalia en los encefaloceles. Defectos de los pies en mielomeningocele. Hubo un caso de asociación con trisomía 13 y otro con trisomía 18 y un caso de holoprosencefalia con fisura palatina y riñón poliquístico. 6 de los 20 RN con DTN (30%) tenían otro miembro de la familia con algún tipo de malformación congénita, de los que en 4 (66,66%) la malformación era algún tipo de defecto de cierre del tubo neural.

Al comparar los promedios de peso al nacimiento de los niños afectados y los controles, encontramos en los afectados un peso promedio de 2.707 g con un rango entre 520 y 4.280 g y en los controles 3.159,9 g con un rango entre 1.740 y 4.380 g (p <0,005).

El promedio de edad materna en los recién nacidos con DTN fue de 28,4 años con un rango entre 18 y 45 años y en los controles de 30,56 años con un rango entre 16 y 46 años (p <0,005).

El promedio de edad gestacional fue de 35,2 semanas en los casos y 38,27 en los controles, diferencia que es significativa (p <0,005); 23 (62,2%) de los niños afectados eran de sexo femenino, 13 (35,1%) fueron masculinos (p <0,05) y 1 de sexo ambiguo (2,7%).

Dieciocho madres de recién nacidos con malformaciones del SNC (48,6%) tuvieron algún tipo de enfermedad aguda en el primer trimestre del embarazo y sólo 7 (18,9%) entre las madres de los controles (p <0,01); 9 madres de niños afectados eran portadoras de alguna enfermedad crónica y ninguna entre los controles (p <0,01); 5 madres de recién nacidos malformados tenían antecedentes de metrorragia del primer trimestre y 2 entre las madres de controles. Sólo 2 entre los niños con DTN tenían antecedentes de abortos espontáneos, mientras que 3 entre los controles. En ninguno de los dos grupos hubo matrimonios consanguíneos.

De los niños NV con malformaciones del SNC, 1 falleció (anencefalia de 700 g).

En la Tabla 2 se presentan las tasas de prevalencias al nacimiento de las malformaciones del sistema nervioso central, de cada una de las maternidades chilenas, del total de Chile y del resto del ECLAMC (ECLAMC sin Chile) y se comparan entre ellas.


Las tasas, tanto de anencefalia como de espina bífida, son muy heterogéneas en las distintas maternidades chilenas del ECLAMC, siendo sus diferencias significativamente mayores para anencefalia en el Hospital Grant Benavente de Concepción (p <0,0001) y para espina bífida en el Hospital Regional de Valdivia, de Rancagua y en el Hospital Grant Benavente de Concepción, al compararlos con la tasa global de las maternidades chilenas y con el total del ECLAMC (p <0,009). Lo mismo ocurre con hidrocefalia en que hay tasas significativamente mayores en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile, Grant Benavente de Concepción y Regional de Rancagua (p <0001), y significativamente menor en el Hospital Higueras de Talcahuano. Microcefalia tiene mayor frecuencia en el Hospital de la U de Chile y en el Regional de Rancagua (p <0,001) al compararlas con la tasa global de las maternidades chilenas y con el total del ECLAMC. De esta comparación se excluyeron Sanatorio Alemán de Concepción, Clínica Tabancura y Hospital del Profesor de Santiago y Hospital Regional de Iquique, por su bajo número de nacimientos.

Al comparar las tasas globales, por diagnóstico, de las maternidades chilenas con el total del ECLAMC, vemos que son similares para anencefalia, espina bífida y cefalocele (p >0,05).

Las diferencias de frecuencia de DTN (anencefalia + espina bífida + cefalocele) en Chile (19 por 10 mil y el ECLAMC 18 por 10 mil) no alcanzan significación (p >0,05) (Tabla 3).


Se obtubo una línea de base para la maternidad del Hospital Clínico de 2,125 por 1.000 nacimientos.

En la Figura 1 se muestra la evolución en el tiempo de las frecuencias globales de malformaciones del SNC en el Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Se puede apreciar que la recta de regresión construida sobre las tasas globales anuales (nacidos vivos + nacidos muertos) muestra una pendiente negativa de -0,0259 por 1.000 nacidos vivos por año. El coeficiente de correlación es de -0,1246 (t= 0,774; p <0,05).


Figura 1. Tendencia secular de las tasas globales de las malformaciones del SNC.

En la Figura 2 se aprecia que la recta de regresión construida sobre las tasas anuales de malformaciones del SNC en nacidos vivos muestra una pendiente positiva que indica un incremento anual promedio de 0,0706 en la tasa. El coeficiente de correlación es de 0,4954 (t= 3,51; p <0,01).


Figura 2. Tendencia secular de las tasas de defectos del SNC en nacidos vivos.

En la Figura 3 se puede ver la tendencia secular de las tasas de malformaciones del SNC en mortinatos. La recta de regresión construida sobre las tasas anuales muestra una pendiente negativa de -0,47 por 1.000 nacidos vivos por año. El coeficiente de correlación es de -0,4791 (t= 3,36; p >0,05).


Figura 3. Tendencia secular de tasas de malformaciones del SNC en mortinatos.

DISCUSIÓN

Para hacer una monitorización adecuada de los defectos congénitos es necesario tener una línea de base de las tasas de cada malformación al momento del nacimiento. Cada programa debe tener su propia línea de base, ya que ésta es influenciada por una serie de factores, como el método de registro usado, diferencias regionales y otros. Sólo se pueden comparar los resultados de aquellos programas que usan definiciones y métodos similares.

La International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems10 en su comunicación anual de 1993 dice "hay variaciones considerables en la línea de base de las tasas informadas por 23 programas participantes, para cada uno de los 19 defectos considerados". Agrega que si bien hay diferencias regionales y son períodos diferentes, no cabe duda que el diagnóstico prenatal y el subsecuente aborto inducido es un factor importante para aquellos diagnósticos en que legalmente está permitido hacerlo. Entre éstos, los defectos del SNC como anencefalia, encefalocele y espina bífida son los más importantes.

La hidrocefalia por el contrario pareciera que no ha sido considerada entre ellos, seguramente por que tiene mejor tratamiento y pronóstico. Una comunicación que comprueba esta aseveración es la del programa France-Strasburg: "Desde 1989 no hemos tenido niños nacidos vivos o mortinatos con anencefalia. A todos los casos diagnosticados prenatalmente se les realizó aborto inducido"10.

La espina bífida tiene mucho en común con anencefalia a este respecto, aun cuando el diagnóstico prenatal no es tan imperativo en la decisión de interrupción.

Al analizar las tasas de prevalencia al nacimiento de las malformaciones del SNC en la Maternidad del Hospital Clínico de la Universidad de Chile, vimos que, si bien existe una pendiente positiva que indica un incremento anual significativo en nacidos vivos, no ocurre lo mismo en las tasas en mortinatos y en las globales (NV+MN), ya que existe una tendencia al descenso, no significativo, con algunas alzas bruscas, significativas en los años 1981, 1987, 1994 y 1999. La explicación para este fenómeno podría estar en que cada día nacen menos mortinatos con este tipo de defectos, ya que al hacerse el diagnóstico prenatalmente, es posible interrumpir los embarazos antes que el feto muera con el fin de intentar corregir quirúrgicamente su anomalía y así lograr mejorar su pronóstico en la vida extrauterina.

No encontramos diferencias significativas entre Chile y el resto del ECLAMC para DTN, aun cuando en algunas maternidades chilenas se presentaron diferencias significativas entre sí. Es importante destacar las tasas aumentadas de anencefalia en Concepción y de espina bífida en Rancagua, Valdivia y Concepción. Este hecho de por sí es preocupante y merece un estudio más centrado en posibles factores ambientales que pudieran afectarlas.

Otro hecho destacable, que ya había sido comunicado por nosotros11,12 y por otros autores13-16 es la relación de sexos entre los recién nacidos afectados de malformaciones del SNC. En efecto el 62,2% de ellos son de sexo femenino y sólo el 35,1% de sexo masculino, diferencia que es significativa (p <0,05) y 2,7% de sexo ambiguo. La explicación de este fenómeno ha sido asociado al hecho de que el feto femenino necesita mayor cantidad de hormona gonadotrofina coriónica humana (GTCH) que el feto masculino, para el cierre del tubo neural13 y que algún defecto de la función de la hormona, quizás, aumenta el riesgo para este tipo de malformación en este sexo específico. Según Janerich13 la hormona GTCH puede ser detectada en el plasma y orina materno 10 días después de la ovulación, pero no alcanza su nivel máximo hasta 40 a 45 días después de la fecundación. Según esto hay un riesgo mayor para anencefalia que para espina bífida, ya que el tubo neural anterior no se cierra hasta los 25 días después de la concepción, que es cuando el nivel de la GTCH es muy bajo aún, mientras que el tubo neural posterior o caudal no cierra sino hasta los 45 días de la fecundación, cuando el nivel de la hormona está en su máximo nivel.

Entre los factores de riesgo estudiados se encontró un hecho llamativo que apoya la idea de una influencia genética en su origen. De los niños con defectos del tubo neural 6 (30%) tenían otro malformado en la familia y de ellos en 4 (66,6%) la malformación también era un defecto de cierre del tubo neural, ello apoya la hipótesis de que su transmisión sea de tipo autosómico recesivo.

Se encontró, también, como factores de riesgo para malformaciones del SNC, menor peso de nacimiento, mayor promedio de edad materna, menor edad gestacional, y entre los antecedentes maternos, mayor frecuencia de metrorragia del primer trimestre del embarazo, de enfermedades agudas y crónicas. Estos factores de riesgo han sido comunicados anteriormente por nosotros. Especialmente importante son edad materna y metrorragia del primer trimestre del embarazo. Menor peso de nacimiento está correlacionado con menor edad gestacional y ésta se explica por el hecho de interrumpir el embarazo antes del término, que se hace con el fin de evitar la muerte fetal in utero y tratar de evitar mayor daño de la corteza cerebral por ejemplo en la hidrocefalia.

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