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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.10 Santiago oct. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001001000003 

Efecto de la vitamina K oral
e intramuscular sobre los
factores II, VII, IX, X y PIVKA II
en el recién nacidohasta
los 60 días de edad.
Relación con la alimentación

Effect of oral or intramuscular vitamin
K and feeding modality on coagulation factors in neonates under 60 days of age

Melvis Arteaga-Vizcaíno, Maurín Espinoza Holguín,
Enrique Torres Guerra, María Diez-Ewald,
Jesús Quintero, Gilberto Vizcaíno, Jesús Estévez, Nelson Fernández

Correspondencia a: Dra. Melvis Arteaga- Vizcaíno. Instituto de Investigaciones Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Apartado Postal 1151, Maracaibo 4001-A, Estado Zulia. Teléfono-fax:
061-597248. e-mail: rjestevez@telcel.net.ve

Background: Neonates on exclusive breast feeding that do not receive vitamin K at birth are at higher risk hemorrhagic disease of the newborn. Aim: To compare the effect of oral or intramuscular administration of vitamin K1 (VK1), on clotting factors II, VII, IX, X and PIVKA II, in children until the 60 days of age with exclusive breast feeding or mixed feeding. Patients and methods: Forty healthy full term infants, distributed in two groups, A: 20 with mixed feeding (formula-feeding and breast-feeding) and B: 20 with exclusive breast feeding, were studied. Nine infants of each group received 1 mg of VK1 intramuscularly and eleven 2 mg VK orally. 5 ml of cord blood was collected initially from each infant. Venous blood samples were taken on 15, 30 and 60 days of age. Results: All factors increased in a progressive form reaching levels over 50% at 60 days of age, in both groups. PIVKA II decreased significantly during the study period (p <0.01). Factor II increased more in children with mixed feeding that received intramuscular vitamin K, than in the rest of study groups. No other differences between groups were observed. No infant had an abnormal bleeding during the study period. Conclusions: Oral administration of vitamin K is as effective as the intramuscular route in the prevention of the hemorrhagic disease of the newborn (Rev Méd Chile 2001; 129: 1121-9).
(Key Words: Breast; Breast feeding; Vitamin K; Vitamin K, deficiency; Neonatal diseases)

Recibido el 28 de febrero, 2001. Aceptado en versión corregida el 31 de julio, 2001.
Instituto de Investigaciones Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia
y Departamento Médico. Destacamento 35 Guardia Nacional de Venezuela,
Maracaibo, Venezuela

La enfermedad hemorrágica del recién nacido (EHRN) existe una disminución de los factores de la coagulación dependientes de vitamina K (VK) (II, VII, IX y X), que perdura hasta que se administre esta vitamina, se inicie una dieta adecuada y se establezca la flora intestinal normal. La VK es necesaria para la carboxilación de los factores antes mencionados a fin de hacerlos activos; su ausencia o disminución induce la formación de proteínas acarboxiladas conocidas como proteínas inducidas por ausencia de vitamina K (PIVKA), las cuales no cumplen su papel fisiológico sino que tienen un efecto antagonista1-4. La EHRN se inicia después de las primeras 24 h de vida y su aparición puede extenderse hasta la 8ª semana, denominándose esta última EHRN tardía (EHRNT)4.

En la actualidad, los pediatras recomiendan durante los primeros meses de vida la alimentación materna exclusiva, suministrando de esta manera poca cantidad de VK, ya que esta leche posee una baja concentración. Al respecto, se ha señalado que neonatos alimentados exclusivamente con lactancia materna exclusiva y que no recibieron VK al nacer, mostraron mayor tendencia a desarrollar la EHRNT. Este comportamiento es diferente en aquellos niños que recibieron VK, sin importar el tipo de alimentación5-11.

Se han descrito diversos protocolos de tratamiento para evitar la EHRN, desde la administración de VK en la mujer embarazada antes del parto o en el postparto durante varias semanas12,13; dosis única parenteral o por vía oral en el recién nacido (RN) y hasta múltiples dosis en niños hasta los 3 meses de edad. Autret-Leka y col14, y Sutor y col15 señalan que dosis múltiples de VK por vía oral son las recomendadas para todo neonato, particularmente en aquellos casos patológicos o productos de madres que han ingerido medicamentos que interfieren con la actividad de la VK y en los alimentados exclusivamente con Lactancia Materna. De igual manera, Cornelissen y col16 describen una baja frecuencia de EHRN en países donde se ha establecido como medida terapéutica única, la administración de 1 mg de VK intramuscular al momento de nacer, en comparación con aquellos lugares donde se utilizan dosis múltiples de VK por vía oral. Se ha descrito que esta última forma de administración tiene como inconveniente el incumplimiento de las mismas por parte de las madres o la utilización de dosis superiores a las recomendadas por la Academia Americana de Pediatría (0,5 a 1 mg por vía intramuscular (IM) o 1 a 2 mg por vía oral (VO) inmediatamente después del nacimiento)17-23. Por otro lado, a la administración parenteral se le ha asociado efectos secundarios importantes como daño tisular, elevado costo, riesgo de infecciones y reacciones de hipersensibilidad cutánea24. Otros autores han sugerido la existencia de riesgo de cáncer infantil por exposición neonatal a la administración de la VKIM, pero esta asociación ha sido descartada según estudios recientes25-28. Para la vía oral, el inconveniente que se le ha imputado es una deficiente absorción en el momento de la administración29,30. Como se observa, no existe un consenso en cuanto a la dosis, vías de administración, número de dosis y frecuencia de administración de VK en el niño.

Es indudable que la EHRN es una patología cuyo porcentaje de presentación debería ser mínimo, dado a que es prevenible con la simple administración de VK en el infante. Sin embargo, algunos autores han llamado la atención sobre la reaparición de la EHRN particularmente en su forma tardía, donde la hemorragia intracraneana es la complicación más grave, con una alta mortalidad o, en el mejor de los casos, con importantes secuelas que pueden afectar al niño para toda su vida. La reaparición de esta enfermedad coincide con el abandono de la administración de esta vitamina y los nuevos esquemas de alimentación durante los primeros meses de vida del niño5,9,10. Esta situación es de mayor gravedad en países donde la atención de salud a la población es deficiente; de allí que será valioso el estudio e implementación de una práctica profiláctica de la EHRN, de bajo costo y con porcentajes de efectividad elevados.

En razón de los planteamientos antes mencionados, el objetivo del presente trabajo fue comparar el efecto de la VK administrada por Vía Oral e Intramuscular sobre los factores de coagulación II, VII, IX, X y la PIVKA-II, en niños < 60 días, tomando en cuenta el tipo de alimentación administrada.

MATERIAL Y MÉTODO

Población y criterios de inclusión: Se estudiaron 40 RN a término, de ambos sexos, sanos y de peso adecuado para su edad gestacional, procedentes de embarazos que no presentaron requisitos identificadores de alto riesgo. La edad gestacional y el estado de normalidad de cada RN fue determinada según métodos prenatales y postnatales con los que se cuenta en la actualidad31-34.

Criterios de exclusión. Se excluyeron aquellos niños con antecedentes familiares de enfermedades hemorrágicas hereditarias, antecedentes maternos de ingesta de fármacos que interfieran con la hemostasia, sangrado excesivo durante el parto, desprendimiento prematuro de placenta u otra complicación de la gestación.

Los criterios evolutivos que se tomaron en consideración en cada RN fue la valoración clínica (signos de sangrado activo) y de laboratorio (determinación de los factores de la coagulación II, VII, IX, X y PIVKA-II, al momento de nacer y 15, 30 y 60 días de edad).

Se solicitó autorización a las madres para la inclusión de sus RN en este estudio y al Comité de Etica de la Maternidad Dr. Armando Castillo Plaza de Maracaibo, lugar donde se realizó la investigación.

Grupos. Los neonatos fueron distribuidos en 2 grupos: Grupo A: 20 niños que recibieron alimentación mixta (leche materna y fórmula adaptada) y Grupo B: 20 RN alimentados con lactancia materna exclusiva. Se explicó a todas las madres los beneficios que ellas les aportarían a sus niños, si le ofrecían como régimen alimentario exclusivo la lactancia materna; sin embargo, un grupo de madres argumentó una diversidad de justificaciones para no seguir este tipo de alimentación como actividades laborales fuera del hogar, antecedentes de embarazos previos con poca producción de leche materna, pezones umbilicados, entre otros. Esto motivó a que en la presente investigación se conformara un grupo con alimentación mixta. La fórmula adaptada utilizada por el recién nacido del referido grupo contenía 41 µg/L de VK.

Una hora después del nacimiento, 9 niños de cada grupo recibieron 1 mg IM de VK1, mientras que en 11 se administró 2 mg de VK1 por VO. La indicación de la VK fue hecha por el pediatra después del parto, y la inclusión de los niños en cada grupo no era conocida por aquellos que realizaron las pruebas de laboratorio.

Laboratorio. En cada niño se tomó 4,5 ml de sangre de cordón umbilical al momento de nacer y 2,5 ml de sangre venosa femoral a los 15, 30 y 60 días de edad. La sangre fue dispensada en un tubo plástico que contenía Citrato de Sodio al 3,8% (guardando una relación 9:1). Se centrifugó en centrífuga refrigerada para obtener plasma pobre en plaquetas y se guardó a -70°C hasta su procesamiento.

Se determinó la actividad biológica del Factor II35, Factor VII36, Factor IX37 y Factor X adicionando el veneno de Víbora de Russell38, utilizando plasmas deficientes comerciales (Diagnóstica Stago). En la determinación de la PIVKA-II se usó el veneno de Echis Carinatus, según la técnica de Corrigan y Earnest39.

Análisis estadístico. Los resultados se expresaron en promedios ± error estándar. Los datos fueron analizados a través del análisis de varianza (ANOVA) de un sólo camino para definir diferencias estadísticas entre los grupos estudiados. Posteriormente se utilizó la prueba de comparaciones múltiples de Tukey como post prueba, para determinar cuáles grupos eran estadísticamente diferentes. Se consideraron significativos valores de p < 0,05.

RESULTADOS

La Figura 1 demuestra la actividad del Factor II en los grupos estudiados. La actividad a los 15, 30 y 60 días fue incrementada significativamente en todos los grupos con respecto a sus correspondientes tiempos 0 (p <0,05) excepto el grupo IM-Mixta a los 15 días. Se determinó una diferencia significativa entre los 15 y los 60 días en los grupos IM-Mixta (p <0,01) y VO-Materna (p <0,05). Igualmente se observó una diferencia entre los 15 y 30 días en el grupo IM-Materna (p <0,01). A los 60 días se demostró una diferencia entre el grupo IM-Mixta y los grupos IM-Materna y VO-Materna (p <0,05).

Figura 1. Efecto de la vitamina K administrada a recién nacidos sobre la actividad del Factor II. (!) IM-Materna, (%) IM-Mixta, (D) VO-Materna, ()) VO-Mixta. Todos los grupos a los 15, 30 y 60 dνas fueron diferentes a su día 0 (p <0,05), excepto IM-Mixta a los 15 días. aDiferente significativamente de 15 días (p <0,01) en el mismo grupo. bDiferente significativamente de 15 días (p <0,01) en el mismo grupo y de los grupos IM-Materna y VO-Materna (p <0,05) de 60 días. cDiferente significativamente de 15 días (p <0,05) en el mismo grupo.

La Figura 2 demuestra la actividad del Factor VII en los grupos estudiados. En todos los grupos se observó un aumento significativo de la actividad a los 15, 30 y 60 días, con respecto a sus correspondientes tiempos 0 (p <0,05). Los grupos IM-Mixta, VO-Materna y VO-Mixta presentaron incrementos significativos de la actividad a los 60 días con respecto 15 días del nacimiento (p <0,01). En el grupo IM-Materna se observó un aumento entre el día 60, y los días 15 (p <0,01) y 30 (p <0,05).


Figura 2. Efecto de la vitamina K administrada a recién nacidos sobre la actividad del Factor VII. (!) IM-Materna, (%) IM-Mixta, (D) VO-Materna, ()) VO-Mixta. Todos los grupos a los 15, 30 y 60 dνas fueron diferentes a sus día 0 (p <0,05). a Diferente significativamente de 15 días (p <0,01) y 30 días (p <0,05) en el mismo grupo. b Diferente significativamente de 15 días (p <0,01) en el mismo grupo.

La actividad del Factor IX bajo los efectos de la vitamina K se muestra en la Figura 3. En todos los grupos la actividad a los 30 y 60 días fue significativamente incrementada respecto a la de sus tiempos 0 (p <0,05). Se determinó en los grupos IM-Materna, IM-Mixta y VO-Materna una diferencia significativa entre el día 15 y sus respectivos días 30 (p <0,05) y 60 (p <0,001). El grupo VO-Mixta presentó a los 15 días una actividad del Factor IX significativamente incrementada con respecto al grupo IM-Materna (p <0,05). En el grupo VO-Mixta se observó un incremento significativo entre los días 60 y 15 (p <0,01). Igualmente el grupo VO-Materna presentó un incremento de actividad entre los días 60 y 30 (p <0,01).


Figura 3. Efecto de la vitamina K administrada a recién nacidos sobre la actividad del Factor IX. (!) IM-Materna, (%) IM-Mixta, (D) VO-Materna, ()) VO-Mixta. Todos los grupos a los 30 y 60 dνas fueron diferentes a su día 0 (p <0,05). a Diferentes significativamente de 30 días (p <0,05) y 60 días (p <0,001) de sus respectivos grupos. bDiferente significativamente del grupo IM-Materna (p <0,05) del mismo d ía. c Diferente significativamente de 15 días (p <0,01) en el mismo grupo. d Diferente significativamente de 30 días (p <0,01) en el mismo grupo.

En la Figura 4 se observa el efecto de la vitamina K sobre la actividad del Factor X en los grupos objeto de este estudio. En todos los grupos hubo un aumento significativo de la actividad del factor entre los días 30 y 60, y sus correspondientes tiempos 0 (p <0,05). El grupo IM-Mixta presentó un incremento significativo de la actividad entre el día 15 y su tiempo 0 (p <0,05). En el grupo VO-Materna se determinó un aumento significativo entre el día 60, con respecto a los días 15 (p <0,001) y 30 (p <0,05). En el grupo IM-Mixta se observó un aumento significativo entre el día 60 con respecto a los días 15 (p <0,01) y 30 (p <0,05).


Figura 4. Efecto de la vitamina K administrada a recién nacidos sobre la actividad del Factor X. (!) IM-Materna, (%) IM-Mixta, (D) VO-Materna, ()) VO-Mixta. Todos los grupos a los 15, 30 y 60 dνas fueron diferentes a su día 0 (p <0,05), excepto IM-Materna, VO-Materna y VO-Mixta a los 15 días. a Diferente significativamente de 15 días (p <0,001) y 30 días (p <0,05) en el mismo grupo. b Diferente significativamente de 15 días (p <0,01) y 30 días (p <0,05) en el mismo grupo.

En la Figura 5 se demuestran los efectos de la vitamina K sobre la actividad del PIVKA-II. En todos los grupos se determinó una disminución significativa de actividad entre los días 15, 30 y 60 y sus correspondientes tiempos 0 (p <0,001). Los grupos IM-Materna, VO-Materna y VO-Mixta presentaron un incremento significativo entre el día 60 con respecto al día 15 (p <0,01).

Figura 5. Efecto de la vitamina K administrada a recién nacidos sobre la actividad del PIVKA-II. (!) IM-Materna, (%) IM-Mixta, (D) VO-Materna, ()) VO-Mixta. Todos los grupos a los 15, 30 y 60 dνas fueron diferentes a sus día 0 (p <0,001). a IM-Materna, VO-Materna y VO-Mixta son diferentes significativamente de 15 días (p <0,01) de su mismo grupo.

DISCUSIÓN

La EHRN es infrecuente en países occidentales, mayor en países orientales y quizás mucho mayor en el tercer mundo40. En Venezuela no se conocen datos precisos al respecto. Su frecuencia ha disminuido desde que el Comité de Nutrición de la Academia Americana de Pediatría recomendó en 1961, el uso rutinario de la VK1 al momento del nacimiento17; pero, sigue siendo preocupante la forma tardía de esta entidad clínica. En los últimos años se ha llamado la atención sobre la reaparición de la enfermedad debido al abandono de esta medida profiláctica y a la tendencia de utilizar lactancia materna exclusiva durante los primeros meses de vida, suministrando de esta forma poca cantidad de VK5,9. Se ha descrito una forma idiopática de EHRN asociada con la lactancia materna, debido a su baja concentración (15µg/L), en aquellos niños que no reciben VK, lo que no se observa cuando se alimenta con las fórmulas infantiles, las cuales tienen una concentración promedio de 60 µg/L7,41,42.

En el niño, los factores de coagulación alcanzan, en su mayoría, valores cercanos a los del adulto a los 6 meses de edad43. En esta investigación se observó un aumento progresivo de todos los factores VK dependientes en niños sanos hasta los 60 días de vida, mostrando cifras superiores al 50% a los 15 días, independientemente del tipo de alimentación recibida, vía de administración y dosis de la VK. Se ha reportado que la utilización de 2 mg de VK por VO produce concentraciones plasmáticas similares a las encontradas con el uso de 1 mg de VK IM44. Otros sugieren que esta dosis provoca niveles superiores en plasma que la dosis parenteral45. Estos hallazgos favorecen la indicación de la administración oral porque evitaría las desventajas que presenta el uso parenteral9,13. Controversialmente algunos investigadores persisten en la necesidad de continuar usando VK profiláctica IM en todos los RN46, ya que afirman que la VK IM alcanza una mayor concentración plasmática y una acción más prolongada, posiblemente por efecto de depósito el cual es menor cuando se administra VK oral47. Sin embargo, la recomendación del uso parenteral puede no ser fácil ni práctica en muchas áreas del mundo, principalmente en países subdesarrollados, donde las condiciones económicas y de salud son críticas y la administración de VK por VO representaría un menor costo y, además obviaría la aparición de complicaciones en el neonato.

Cuando se analizan cada uno de los valores de los factores estudiados, en relación con la vía de administración de VK y la alimentación administrada al neonato, se observó que solo el factor II mostró un aumento significativo (p <0,01) a los 60 días de edad en el grupo de niños que recibieron VK IM y alimentación mixta, con respecto a los otros grupos, lo que puede estar influenciado por la mayor concentración de VK aportada a través de la fórmula adaptada. Estos resultados son similares a los observados por otros autores48, quienes administraron VK junto con la primera alimentación, para favorecer su absorción; en este estudio fue administrada antes de la primera alimentación e inmediatamente al nacer.

Se ha reportado que cuando se presenta la deficiencia de VK, sea cual sea la causa desencadenante, las proteínas dependientes de la vitamina se siguen sintetizando normalmente pero no pasan por el proceso de carboxilación y no cumplen su papel fisiológico, denominándose PIVKA o Proteínas Inducidas por ausencia de VK1,3. De éstas la más estudiada es la PIVKA II, la cual ha sido utilizada como un examen específico para determinar deficiencia de VK49. Sin embargo, al revisar la literatura se observan estudios controversiales sobre los valores de PIVKA II, con respecto a las dosis y vías de administración de VK en el neonato6,50. En el presente estudio se encontró disminución progresiva de PIVKA II acorde a la edad, siendo significativamente más baja (p <0,01) a los 60 días de edad del niño, independientemente de la vía de administración de VK y de la alimentación recibida, lo cual es similar a lo reportado por otros autores6. Esta disminución puede ser explicada por la acción de la VK, la cual alcanza niveles plasmáticos importantes después de su administración, sobre la g-carboxilación de los factores II, VII, IX y X de la coagulación. Esto nos indica que a pesar de las diferencias observadas en el factor II con respecto a la alimentación recibida, tales diferencias en el aspecto práctico no son relevantes desde que el incremento de las concentraciones de todos los factores de coagulación, así como la disminución de la PIVKA II fueron adecuados para una homeostasis normal en todos los grupos. Pero señalaría que en neonatos no complementados con VK, la dieta materna exclusiva puede ser un factor de riesgo para la expresión de la EHRN.

Los presentes resultados sugieren que la administración de VK por vía oral es tan efectiva como la IM, ya que en ambos casos se logró una adecuada actividad plasmática y capacidad hemostática de los factores II, VII, IX, X y disminución de la PIVKA II, en neonatos a término, sanos, hasta los 60 días de edad, independientemente del tipo de alimentación suministrada, lo que trajo como consecuencia que ninguno de ellos presentara signos o síntomas de sangrado durante el tiempo que duró el estudio; indica de igual forma, que la administración de esta vitamina inmediatamente después del nacimiento, disminuye el riesgo de EHRN.

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