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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.10 Santiago oct. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001001000002 

Carcinoma incipiente de la vesícula biliar.
Estudio clínico-patológico y pronóstico
de 196 casos

Clinical and pathological features
of early gallbladder carcinoma

Iván Roa E, Xabier de Aretxabala U, Juan C Araya O,
Miguel Villaseca H, Juan Roa S, Pablo Guzmán G

Correspondencia a: Dr. Iván Roa. Casilla 54-D. Facultad de Medicina. Temuco. Chile. Iroa@ufro.cl

Background: There is little information about the behavior of early gallbladder carcinoma. Aim: To report the clinical and pathological features of 196 patients with early gallbladder carcinoma. Material and methods: All patients with gallbladder cancer diagnosed between 1988 and 1997 were reviewed. In 703 of 829 patients, there was information about clinical features and follow up, and were included in this study. All gallbladders were subjected to a complete mapping. When neoplastic cells involved only the mucosa or muscular layer, the tumors were considered as early. Results: One hundred ninety six patients had an early carcinoma (161 women, aged 57.5 years and 35 male, aged 63.4 years). One hundred twenty eight tumors were located in the mucosa and 68 in the muscular layer. Patients with tumors involving the mucosa were younger than those with tumors involving the muscular layer. All tumors were adenocarcinomas, 66% were well differentiated and 32% moderately differentiated. Tumors were not visible macroscopically in 132 cases. Five and 10 years survival was 92%. Subjects of less than 40 years old had a 100% survival at 5 years. A hepatic and lymph node resection was done in 12 patients with tumors infiltrating the muscular layer but in only one, the tumor infiltrated the liver. No difference in survival was observed when a simple cholecystectomy or radical surgery was done. Conclusions: Nearly 25% of gallbladder carcinomas can be classified as early and its diagnosis requires a directed study. Simple cholecystectomy is curative for this type of gallbladder cancer (Rev Méd Chile 2001; 129: 1113-20).
(Key Words: )

Recibido el 22 de mayo, 2001. Aceptado el 17 de agosto, 2001.
Trabajo financiado por los Proyectos FONDECYT 1000350 e IN 19-00
de Dirección de Investigación Universidad de la Frontera.
Unidad de Anatomía Patológica y Citopatología, Servicio y Departamento de Cirugía,
Hospital Temuco, Facultad de Medicina, Universidad de la Frontera.

El cáncer de la vesícula biliar es un problema de salud pública en la población chilena1-3, su alta mortalidad refleja el momento tardío en el cual se diagnostica. Sin embargo, a través del estudio dirigido al diagnóstico de esta enfermedad, se ha demostrado una alta frecuencia de cánceres que son diagnosticados en forma incidental en etapas precoces de la enfermedad y cuyo tratamiento mediante la colecistectomía simple, la mayor parte de las veces, representa la curación4-7. Al igual que otras neoplasias del tubo digestivo el nivel de infiltración tumoral de la pared del órgano, es uno de los mejores elementos en la etapificación y pronóstico de la enfermedad5,6,8,9.

El carcinoma incipiente (CI) de la vesícula biliar no se ha definido con la misma claridad que otros carcinomas incipientes del tubo digestivo6-8,10-13. Este hecho, determinado por la particular constitución anatómica de este órgano. Aun cuando no existen definiciones precisas, se acepta como carcinoma incipiente a aquel tumor que no compromete más allá de la túnica muscular5,6,11-13. La utilización de esta clasificación se enfrenta a algunos problemas de carácter práctico como son: la túnica muscular no es una verdadera capa histológica, ya que corresponde a una túnica fibromuscular discontinua5,8 y su espesor es en extremo variable dados los procesos de atrofia, hipertrofia o fibrosis que la afectan. Por otro lado, se ha demostrado que los tumores que no han alcanzado el tejido conjuntivo más allá de esta capa tienen un significativo mejor pronóstico que los tumores subserosos y sólo una minoría de pacientes con compromiso de la túnica muscular presentan recidivas o metástasis6,7,9,10,13-18.

El reconocimiento macroscópico de los CI representa una de las principales dificultades y la mayor parte de las veces corresponden a hallazgos en el examen histológico rutinario de colecistectomías realizadas por patología inflamatoria o litiásica4,5,13. El diagnóstico de CI requiere por definición el estudio sistematizado de toda la pieza quirúrgica o mapeo, a fin de precisar con exactitud el nivel de infiltración tumoral en la pared vesicular6,8.

La mortalidad del cáncer de la vesícula biliar en la mayor parte de las series nacionales y extranjeras, sólo incluye formas avanzadas, por lo que la visión sobre esta neoplasia es asociada a incurabilidad19-23. Sin embargo, desde hace algunos años se ha demostrado en nuestro medio que un porcentaje significativo corresponden a formas incipientes de la enfermedad, con pronósticos radicalmente distintos4-6,10,14,24,25.

Considerando la alta frecuencia del cáncer de la vesícula biliar en nuestro medio y la escasa información tanto clínica como morfológica que existe de las formas incipientes de esta neoplasia, se consideró necesario mostrar nuestra experiencia en el CI y compararla con las formas avanzadas de la enfermedad.

MATERIAL Y MÉTODO

Selección de casos: se incluyeron todos los cánceres de la vesícula biliar diagnosticados en nuestra Unidad desde 1988 hasta 1997 (829 casos). Se obtuvo información y seguimiento de 750 pacientes, de los cuales en 703 esta información estaba completa y fueron incluidos en este estudio.

Protocolo de procesamiento: el procesamiento de las piezas quirúrgicas de colecistectomía fue realizado en forma estándar a través de la apertura, fijación y extensión de la pieza quirúrgica en planchas de parafina sólida y examen macroscópico diferido.

Clasificación: los tumores fueron clasificados de acuerdo a su nivel de infiltración en la pared vesicular, determinado por el mapeo completo de la pieza quirúrgica. Se consideró como CI a aquellos con compromiso de la mucosa y/o muscular.

Localización macroscópica: se consideró como tumor inaparente a los que no fueron sospechados al examen macroscópico.

Diferenciación histológica: se consideró tres grados de diferenciación (bien, moderado y poco diferenciado), de acuerdo al área predominante del tumor.

Estudios complementarios: en algunos casos se realizó estudio dirigido a la búsqueda de compromiso tumoral de vasos sanguíneos, linfáticos e infiltración perineural. También se realizó mediciones de imágenes digitalizadas de cánceres vesiculares previo a su procesamiento.

Fuente de seguimiento de pacientes: en 703 pacientes se tuvo seguimiento desde el momento del diagnóstico hasta 150 meses, a través de: a) controles y seguimiento clínico de los pacientes, b) registro civil e identificación y c) bases de datos de certificación de muerte en la IX Región del Departamento de Informática de la Dirección del Servicio Araucanía Sur. Todos aquellos pacientes fallecidos en los primeros 30 días post-operatorios fueron excluidos del análisis de sobrevida. En los casos de defunción en los que hubo duda acerca del rol del cáncer vesicular como causa de muerte fueron considerados como perdidos del control.

Análisis estadístico: se realizó mediante los programas computacionales Epi-info 6.0, Winstat 3.0 y Stata 6.0. Se realizó análisis de la varianza (ANOVA) y t-prueba para los promedios, chi cuadrado y prueba exacta de Fisher para tablas de contingencia y curvas de sobrevida actuarial de Kaplan-Meier con análisis de significación mediante prueba Log-rank (Cox-Mantel).

RESULTADOS

Se incluyeron 196 CI de la vesícula biliar, los que correspondieron al 28% del total de cánceres vesiculares (703 casos). Las características generales del grupo estudiado se resumen en la Tabla 1. En 161 de los casos (82%) eran mujeres con un promedio de edad de 57,5 años (ds 16,5) y 35 casos a hombres con un promedio de edad de 63,4 años (ds 12,1). El promedio de edad del grupo en general fue de 58,5 años (DS 15,6). En el grupo de las mujeres el 35% al momento del diagnóstico eran < 50 años, en cambio sólo el 17% de los hombres eran menores de esa edad. Por otro lado, las mujeres presentaron no sólo una mayor frecuencia de carcinomas incipientes con relación al número total de cánceres y colecistectomías, sino que a edades más precoces. La diferencia de los promedios de edad por sexo fue significativa (p=0,04). La presencia de litiasis se encontró en alrededor del 95% de los casos y en un sólo caso no se observó la presencia de cálculos en la vesícula biliar, en los casos restantes no se logró obtener este antecedente. Respecto del origen de los sujetos, el 24% de ellos tenía a lo menos un apellido de origen mapuche. La reagudización inflamatoria (colecistitis aguda) estuvo presente en el 45% de los casos, más frecuentemente observada en los carcinomas intramucosos que en los musculares y en los hombres más que en las mujeres (53% versus 43%).


En alrededor del 95% de los casos se observó signos de inflamación crónica de la pared vesicular con lesiones de carácter proliferativo (hiperplasia de la mucosa, infiltración linfoide), adaptativo (metaplasia gástrica e intestinal), o bien, de tipo reactivo (esclerosis vascular, fibrosis y atrofia).

Si se analiza la frecuencia del CI en nuestra región en relación con el total de cánceres vesiculares, podemos observar que en el segundo quinquenio (1993-1997), se diagnosticaron 131 casos, en comparación con los 65 casos del quinquenio anterior (p <0,001) (Tabla 2). Por su parte, el porcentaje de cánceres en colecistectomías fue significativamente mayor entre 1988-1992 respecto del segundo quinquenio (3,7% versus 3,0%), (p=0,01), por lo cual, no existiría un aumento del número de cánceres vesiculares en nuestra Región en los últimos años, sino más bien, por el contrario, a pesar de ello, la frecuencia del CI ha ido en aumento y cuya explicación no necesariamente guarda relación con el estudio anatomopatológico.


En relación con el nivel de infiltración tumoral 128 casos (65%) fueron intramucosos y los restantes 68 casos intramusculares. El promedio de edad de los pacientes con carcinomas mucosos fue 56,4 años (DS 14,1) y los con carcinomas musculares de 62,1 años (DS 13,4) (p=0,002), sugiriendo de esta manera, la evolutividad del proceso neoplásico.

Todos los casos correspondieron histológicamente a adenocarcinomas. El 66% (129 casos) correspondieron a carcinomas bien diferenciados, 32% (63 casos) a tumores moderadamente diferenciados. Sólo en 4 casos se observó tumores poco diferenciados. Las diferencias en la frecuencia de los distintos grados de diferenciación histológica entre los tumores incipientes respecto de los avanzados fue significativa (p=0,0001), observándose una alta proporción de tumores poco diferenciados entre los carcinomas avanzados (37%).

Respecto de la localización macroscópica, a lo menos 2/3 de los CI fueron de carácter inaparente (67%), es decir, en 132 de los 196 casos, no fue posible detectar la presencia de un tumor macroscópicamente identificable (Tabla 3). El 72% de los tumores intramucosos eran inaparentes, en cambio, el 56% de los tumores musculares tenían este carácter. En aquellos casos en que fue posible detectar lesiones sospechosas de un tumor, éstas estaban localizadas predominantemente en el fondo y cuerpo y sólo el 15% de ellas eran lesiones solevantadas polipoideas y las restantes lesiones aplanadas o deprimidas. Al comparar la frecuencia del carácter inaparente entre los CI (67%) y los carcinomas avanzados (38%), ésta fue significativa (p=0,0001).


La sobrevida del grupo total (703 casos), fue de 40% a 5 años y 38% a 10 años. Los CI mostraron una sobrevida de 92% 5 y 10 años posterior a la colecistectomía (Figura 1). La mortalidad en este grupo se produjo en los primeros 40 meses en forma lenta y paulatina, estabilizándose al mes 50. Los carcinomas avanzados (subserosos y serosos) por su parte, mostraron una sobrevida del 18% y 16% a 5 y 10 años (p <0,00001) (Figura 2). Aun cuando los carcinomas intramucosos mostraron una sobrevida cercana al 94% a 5 años y los musculares de 89%, esta diferencia no fue significativa, por lo que considerarlos como un sólo grupo parece ser válido desde el punto de vista del diagnóstico y tratamiento.


Figura 1. Cáncer de vesícula. Sobrevida global.

Por su parte, los tumores bien diferenciados a pesar de tener una sobrevida mayor (94% a 5 años) respecto de los moderados o poco diferenciados (88%), ésta no fue significativa.


Figura 2. Nivel de infiltración y sobrevida.

En 12 pacientes con carcinomas musculares se realizó una reintervención quirúrgica a fin de realizar la resección del lecho hepático y la remoción de las cadenas ganglionares de las tres barreras previamente definidas para este tipo de intervenciones9,10. En ninguno se encontró metástasis ganglionares linfáticas y sólo en un caso se observó infiltración tumoral del hígado. No se observó diferencias en la sobrevida a 5 y 10 años entre los pacientes reintervenidos y los con colecistectomía simple (Figura 3).


Figura 3. Tratamiento quirúrgico C. incipiente.

Discusión

De nuestros hallazgos es posible inferir que el carcinoma incipiente de la vesícula biliar se observa con bastante frecuencia, representando alrededor del 25% del total de carcinomas vesiculares diagnosticados. Es probable que esta situación esté influida por el carácter dirigido de nuestras observaciones y el alto número de mapeos realizados en nuestra Institución por lesiones epiteliales atípicas. Sin embargo, también hemos establecido el significativo aumento del CI en nuestra Región en los últimos años en comparación a quinquenios anteriores, no demostrándose un aumento del total de cánceres de la vesícula biliar en nuestra institución, sino más bien, una disminución en la medida en que se ha mantenido una alta tasa de colecistectomías. De esta manera, podemos deducir que el número de CI de la vesícula biliar ha ido aumentando. Desconocemos qué otros factores se pudiesen estar expresando y qué explique este cambio.

Se debe destacar que este alto porcentaje de carcinomas incipientes altera también significativamente el conocimiento respecto de la historia natural de esta neoplasia, ya que este tipo de lesiones no sólo eran infrecuentes, sino que representaban los anecdóticos casos de sobrevida de carcinoma vesicular, ya que la mayor parte de las series extranjeras y nacionales presentan carcinomas avanzados con sobrevidas que rara vez sobrepasan los 20 meses13,20,26,27. Desde este punto de vista, se debe destacar que aun cuando no se realiza ninguna acción encaminada al diagnóstico precoz de esta neoplasia, los factores asociados como la litiasis y la inflamación permiten detectar un porcentaje significativo de casos en esta etapa, lo que sin duda representa una ventaja respecto de otros tumores digestivos de más fácil acceso al examen clínico o endoscópico y en los que el número de lesiones incipientes es significativamente menor como ocurre en el esófago28, estómago29, colon30, etc.

De esta manera, deberían priorizarse las intervenciones quirúrgicas sobre aquellos grupos en los cuales es posible encontrar con mayor frecuencia cánceres vesiculares en estadios potencialmente curativos.

Respecto de los hallazgos macroscópicos de los carcinomas incipientes de la vesícula biliar, observamos que en alrededor de 67% éstos no se manifiestan como lesiones macroscópicamente evidentes que permitan su diferenciación con las alteraciones inflamatorias, reactivas o cicatrizales de la mucosa y pared vesicular. Este alto porcentaje de tumores inaparentes confirma la dudosa utilidad que pudiese tener el diagnóstico por imágenes en este órgano. Sin embargo, mediciones nos han permitido determinar que un volumen de cálculos presentes en la vesícula mayor de 10 ml presenta un riesgo relativo de cáncer de 11 veces más que volúmenes inferiores y que longitudes vesiculares > 9,5 cm también presentan un riesgo relativo de cáncer 5 veces en mujeres > 55 años (Roa datos no publicados). Estos elementos sin duda podrían contribuir a una mejor aproximación al diagnóstico de cáncer vesicular.

Es importante señalar la diferencia que existe entre el carcinoma in situ y el intramucoso propiamente tal. Si bien la diferencia pudiese ser poco importante, este hecho cobra importancia en la infiltración de los senos de Rokitansky-Aschoff, hecho que hemos demostrado en alrededor de 40% de los carcinomas31, ya que el carcinoma in situ continúa siéndolo en estas estructuras, en cambio, un carcinoma intramucoso se transforma en un carcinoma subseroso, con un pronóstico significativamente diferente.

Probablemente uno de los aspectos más importantes en la caracterización del CI, es el relacionado con la sobrevida. En esta serie de 196 pacientes, la sobrevida a 5 años fue de 92%, en todo comparable o mejor inclusive que otras neoplasias incipientes en otros órganos. La evolución de los pacientes demuestra que la mortalidad en este grupo ocurre principalmente en los primeros 3 años posterior al diagnóstico. La infiltración precoz del hígado (como en uno de los pacientes reintervenidos), o bien la infiltración de vasos linfáticos presente en alrededor de un tercio de los CI, pudiese explicar la mortalidad en este grupo y que también ha sido demostrado en otras neoplasias como el estómago32.

Por otro lado la mínima y no significativa diferencia en la sobrevida entre el carcinoma intramucoso y muscular, reafirma el concepto de que el CI de la vesícula biliar corresponde a un estadio de la enfermedad significativamente diferente de los carcinomas avanzados. Sumado a lo anterior el hecho que los pacientes con CI no mejoran su sobrevida con cirugía radical, es la colecistectomía simple, realizada por litiasis, inflamación aguda o crónica, es además el tratamiento del carcinoma incipiente de la vesícula biliar, con todas las connotaciones clínicas y terapéuticas. Además los CI en menores de 40 años, tuvieron una sobrevida del 100%. Estos elementos hacen plantear con mayor fuerza la priorización de la colecistectomía en los grupos de mayor riesgo en edades temprana, a fin de resolver por un lado el problema de la litiasis vesicular y sus complicaciones, incluyendo el cáncer vesicular, el cual como hemos demostrado, intervenido en esta etapa se plantea como una enfermedad curable desde el punto de vista oncológico.

Agradecimientos:

Al personal de la Unidad de Anatomía Patológica del Hospital Temuco, en especial a Tecnólogos Médicos, Secretarias y Auxiliares, sin quienes las ideas no hubiesen dejado de serlas.

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