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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.8 Santiago ago. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001000800006 

Perfil de resistencia a los antimicrobianos
en agentes causantes de infección del tracto
urinario en niños chilenos.
Programa de vigilancia PRONARES

Antimicrobial susceptibility of agents causing
urinary tract infections in children.
PRONARES surveillance program

Valeria Prado J, Olivia Trucco A, Claudia Durán T1,
Rosana Mamani J2, Michel Royer F2 y Grupo PRONARES

Correspondencia a: Valeria Prado J. Programa de Microbiología. Independencia 1027, Santiago.
E-mail: vprado@machi.med.uchile.cl

Background: PRONARES (Programa Nacional de Vigilancia de Resistencia) is a national surveillance program for antimicrobial susceptibility, focused in different syndromes and among these, urinary tract infections. The work is done in a laboratory net that uses common protocols and whose data are centrally analyzed using the WHONET program. Aim: To analyze the pattern of antimicrobial susceptibility of agents causing urinary infections in children in the period 1997-1999. Material and methods: In the study period, 5,525 strains were analyzed. Of these, 2,307 came from pediatric patients (1,495 hospitalized and 803 ambulatory). Results: The most common causative agent was E. coli in 74,2% of cases, followed by Klebsiella spp in 8,2% and other agents in a lower frequency. Of E. coli strains, 74% were resistant to ampicillin, 52% to clotrimoxazole and 30% to first generation cephalosporins. These strains were sensitive to second and third generation cephalosporins, aminoglycosides, ciprofloxacin and nitrofurantoin. Strains from nosocomial or community infections had similar antimicrobial susceptibility. Klebsiella spp had a high rate of antimicrobial resistance (over 40%), that was even higher among nosocomial strains. It was 90% susceptible to ciprofloxacin and 100% to imipenem. All centers from which strains came had a similar pattern of susceptibility, with the exception of a pediatric center that had significantly higher resistance levels. Conclusions: The current therapeutic recommendations for urinary tract infections in children caused by E coli, are still pertinent, but the use of first generation cephalosporins must be cautious. The treatment of Klebsiella spp requires an individual antibiogram (Rev Méd Chile 2001; 129: 877-885).
(Key Words: Anti-infective agents, urinary; Infection control; Pediatrics; Urinary tract)

Recibido el 6 de marzo, 2001. Aceptado el 28 de mayo, 2001.
Financiamiento: El proyecto PRONARES ha recibido apoyo financiero de Glaxo Wellcome
(1998), Pfizer (1999-2000), Bristol-Myers Squibb (1999), y de la Sociedad Chilena de Infectología (1999).
Programa de Microbiología, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile .
Santiago de Chile.
1Tecnólogo Médico. 2Alumnos de Medicina, Ayudantes Alumnos de Microbiología
* Grupo PRONARES: Dra. Mayling Chang, Hospital J. Joaquín Aguirre; Dra. Beatriz Lynch,
Clínicas Banmédica ; Dra. Carmen Mendoza, Hospital E González Cortés; TM Cecilia Pefaur
, Hospital Félix Bulnes; Dra. Mónica Lafourcade, Hospital San Juan de Dios; Dra. Maggie Vecchiola,
Hospital San José; Dra. Nancy Henríquez, Hospital Roberto del Río; TM Nelson Herrera,
Clínica Antofagasta; TM Gerardo Peralta, Hospital C Van Buren; TM Carmen Cabezas,
Hospital Gustavo Fricke; Dra. Verónica Quintana, Hospital Regional de Osorno;
Dr. Jaime Inostroza, Hospital Regional de Temuco.

Las infecciones del tracto urinario (ITU) representan una entidad clínica de gran importancia médica y alta frecuencia, tanto a nivel adulto, como en la edad pediátrica, constituyendo la primera causa de consulta en nefrología y la tercera por enfermedades infecciosas en los servicios ambulatorios1.

La infección del tracto urinario resulta de una compleja interacción entre agentes bacterianos y factores específicos del huésped, de lo cual puede resultar una bacteriuria asintomática, una infección urinaria baja o una pielonefritis, entidades que representan impactos clínicos diferentes. La mayoría de las infecciones del tracto urinario son de curso benigno y tienen una evolución favorable, sin embargo en la edad pediátrica tienen una connotación especial ya que pueden ser la expresión de una anormalidad anatómica o funcional del tracto urinario que puede requerir un enfoque terapéutico médico o médico-quirúrgico específico.

La incidencia de esta enfermedad varía según sexo y edad; de la relación de estos parámetros se obtiene que en los recién nacidos la frecuencia va de 0,7 a 1%, la cual aumenta en lactantes a niveles entre 3 a 5%. Tanto en neonatos como en los lactantes menores de un año, la prevalencia mayor de la infección corresponde al sexo masculino (relación Hombre:Mujer hasta de 3:1)2. La prevalencia a nivel preescolar y en niños mayores de 5 años se ha calculado en 2%, siendo mayor el riesgo para el sexo femenino en la edad escolar (3%), en comparación al masculino (1,1%). En los niños mayores de 5 años, el riesgo en el sexo femenino se encuentra entre 3,3% y 5,8%, y en los varones no se han realizado estudios amplios debido a la baja incidencia que presentan1,3. Información de estudios realizados revelan proporciones mujer:hombre de hasta 5:12.

Estudios epidemiológicos realizados en Chile han demostrado que la incidencia general, así como las tasas de ataque por edad y sexo, son comparables a los datos obtenidos en otros países. Se ha informado una tasa general de 4,0/1000 menores de 15 años, con una mayor frecuencia en hombres entre los menores de 1 año, mientras que en los niños mayores predominaron las mujeres4,5. Algunos estudios indican que la forma clínica de presentación se correlaciona con la edad, siendo más prevalente la pielonefritis aguda en menores de 2 años, mientras que en otros grupos etáreos se observa un predominio de infección urinaria de localización baja5.

Diversos estudios etiológicos han mostrado que el agente más frecuente de ITU en niños de ambos sexos es la Escherichia coli, correspondiendo a 80%. Dentro de los microorganismos que se incluyen en el 20% restante están: Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa1,5-7.

El tratamiento antibiótico adecuado y oportuno de las ITU soluciona el problema en forma eficiente en la gran mayoría de los casos y evita la aparición de complicaciones como infecciones recurrentes, infecciones del parénquima renal e infecciones sistémicas. El tratamiento antibiótico se inicia inmediatamente tras la toma de muestra de orina, de forma empírica según consideraciones epidemiológicas, debiendo escogerse un antimicrobiano efectivo contra el microorganismo más probablemente involucrado tomando en cuenta los antecedentes del paciente. Esto implica que es necesario conocer la susceptibilidad in vitro de los agentes etiológicos de ITU, frente a los antimicrobianos de uso habitual, debido al fenómeno dinámico y en constante aumento de la resistencia bacteriana.

Por ello es importante mantener una vigilancia de los perfiles de resistencia bacteriana en ITU que permita dar orientaciones terapéuticas a nivel local y nacional, con lo cual se puede evitar la selección y diseminación de cepas resistentes. Para cumplir con este objetivo se ha constituido una red de laboratorios que desde fines de 1997, trabajan con un protocolo común para monitorear el problema de la resistencia bacteriana en Chile, que se denomina PRONARES (Programa Nacional de Vigilancia de Resistencia).

En esta revisión, se analiza el comportamiento de los agentes de infección urinaria en niños, desde la perspectiva de un seguimiento longitudinal durante 26 meses.

MATERIAL Y MÉTODO

Centros participantes. El proyecto PRONARES, se implementó a partir de noviembre de 1997 a lo largo del país, trabajando sobre la base de un protocolo común para realizar vigilancia de resistencia antimicrobiana en agentes causantes de ITU y también de otras infecciones. Los centros participantes correspondieron inicialmente a 11 hospitales de diferentes regiones del país, 4 de la zona norte (Antofagasta, Iquique, Valparaíso y Viña), 3 de la Región Metropolitana y 4 de la zona sur (Chillán, Talcahuano, Temuco y Osorno), mientras que en el año 1999 participaron 9 hospitales, 4 de regiones y 5 de la Región Metropolitana.

Estudio de las cepas. Cada centro contribuyó con 20 a 40 cepas aisladas por mes de infecciones del tracto urinario (una cepa por paciente), a las que se les realizó localmente estudio de susceptibilidad antimicrobiana mediante el método de difusión en agar con sensidiscos (Kirby-Bauer), siguiendo las recomendaciones técnicas del NCCLS. Para cada cepa aislada se midió el halo de inhibición frente a 16 antimicrobianos predeterminados: ampicilina, ampicilina-sulbactam, cefazolina, cefalotina, cefuroxima, ceftriaxona, ceftazidina, cefepime, aztreonam, imipenem, gentamicina, amikacina, ciprofloxacina, nitrofurantoína y trimetropin/sulfametoxazol. El diámetro de los halos de inhibición del crecimiento observados (mm) fue registrado en formularios ad hoc que fueron enviados mensualmente a la Unidad de Microbiología Oriente de la Facultad de Medicina, donde fueron revisados e ingresados al programa computacional WHONET cuyos conceptos básicos han sido explicados en publicaciones previas8,9.

Control de calidad. La estandarización técnica y el control de calidad de los centros integrantes de la red, se realizó mediante distribución y análisis de un manual de procedimientos, reglas de medición estandarizada, visitas a laboratorios participantes, distribución de cepas de referencia ATCC (E. coli 25.922, S. aureus 29.213, P. aeruginosa 27.853, E. faecalis 29.212) para el control de calidad interno. Las cepas de referencia ATCC fueron estudiadas una vez por semana y los resultados analizados centralmente. Se definió como requisito, 80% de resultados dentro de los rangos aceptables, como criterio para validar los datos de la vigilancia de resistencia.

Las cepas estudiadas fueron clasificadas como sensibles, intermedias o resistentes según normas del NCCLS 1998, cuyos parámetros están incluidos en el programa WHONET. Los informes de la situación de la resistencia, fueron remitidos a cada laboratorio participante en forma periódica, mediante informes trimestrales acumulativos, para su uso a nivel local.

Período de análisis. Se analizaron los resultados de las cepas aisladas de urocultivos de niños de 0-15 años durante 26 meses, desde el inicio del PRONARES en noviembre 1997 hasta diciembre de 1999.

RESULTADOS

Durante el período de estudio se registraron 5.525 cepas de urocultivos, y se analizaron los resultados de los antibiogramas de 2.307 bacterias aisladas de urocultivos de niños, con recuentos significativos (³ 100.000 UFC/ml); de éstos 1.610 correspondían a pacientes de sexo femenino y 688 a pacientes de sexo masculino.

La frecuencia de agentes etiológicos se muestra en la Figura 1, donde se observa que el agente más frecuente fue Escherichia coli, 72,4% y otras bacterias como Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Klebsiella oxytoca, Pseudomonas aeruginosa, y Proteus vulgaris, en frecuencia menor.


Figura 1. Frecuencia de especies bacterianas aisladas en 2.307 niños con ITU.

De acuerdo a la procedencia de las muestras, del total de 2.307 aislamientos, 1.495 provenían de pacientes hospitalizados y 803 de pacientes ambulatorios. En el análisis realizado, comparando las muestras de acuerdo a la procedencia y el sexo del paciente, el agente aislado con mayor frecuencia fue Escherichia coli en todos los grupos estudiados, con una prevalencia significativamente mayor en el sexo femenino. Los restantes agentes se presentaron con mayor frecuencia en pacientes varones, alcanzando significación estadística Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Klebsiella oxytoca y Pseudomonas aeruginosa. Para otros agentes, como Proteus vulgaris, Morganella morganii y Enterobacter sp, su frecuencia fue significativamente mayor sólo en la población masculina ambulatoria, no se observó en pacientes hospitalizados. Al contrario, Staphylococcus aureus, fue aislado con mayor frecuencia en varones hospitalizados (Tabla 1).


Se analizó la sensibilidad de los agentes más frecuentes de ITU a los antimicrobianos, tanto en población hospitalizada como en ambulatoria. Las cepas de Escherichia coli de población hospitalizada mostraron ser en su mayoría (95% o más) sensibles a cefuroxima, ceftriaxona, imipenem, gentamicina, amikacina, ciprofloxacino y nitrofurantoína, mientras que el 74% eran resistentes a ampicilina y el 52% a cotrimoxazol. En la población ambulatoria el resultado fue semejante, pero se observó mayor resistencia frente a cefalotina y ciprofloxacino (p<0,01) (Figura 2).


Figura 2. Perfil de resistencia antimicrobiana en 1.607 cepas de E. coli aisladas de ITU pediátrica.

El perfil de resistencia en cepas de Klebsiella spp fue superior al observado en E. coli. Las cepas aisladas fueron 100% resistentes a ampicilina (resistencia natural, no mostrada), y cerca de la mitad de los casos resistentes a ampicilina-sulbactam y cefalotina, siendo los antimicrobianos más activos imipenem (0% resistencia) y ciprofloxacino (11% resistencia). Las cepas aisladas de pacientes hospitalizados presentaron mayor resistencia frente a gentamicina que las de procedencia comunitaria (p <0,01), (Figura 3).


Figura 3. Perfil de resistencia
antimicrobiana de 432 cepas de
Klebsiella spp aisladas en ITU pediátrica.

Se analizó la frecuencia de los agentes causantes de infección del tracto urinario según el origen de la infección, clasificándolas en comunitarias o intrahospitalarias. Escherichia coli fue el agente prevalente en ambas categorías, pero su incidencia fue significativamente superior en las infecciones de origen comunitario. Por otra parte, los restantes agentes aumentan su frecuencia en las infecciones de origen nosocomial, con diferencias significativas para Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa y Enterococcus faecalis (Tabla 2).


En un análisis comparativo entre los patrones de resistencia de E. coli y Klebsiella spp de origen comunitario y nosocomial, se observó que el perfil de resistencia de E. coli a los distintos antimicrobianos presentó escasa variación entre las infecciones comunitarias y nosocomiales (>0,05) . En tanto, las cepas de Klebsiella spp aisladas de infecciones nosocomiales presentaron mayor resistencia frente a ampicilina-sulbactam, ceftriaxona, gentamicina, amikacina, aztreonam, ciprofloxacino y cotrimoxazol (p <0,01). (Tabla 3).


Se estudió la susceptibilidad de los agentes a diversos antimicrobianos según sexo de los pacientes. En los 3 agentes de mayor frecuencia de ITU de nuestro estudio (Figura 1) no se observaron diferencias en cuanto a su resistencia, a excepción de Escherichia coli ante ampicilina, cefazolina y amikacina, en las que fue mayor en los pacientes de sexo masculino (Tabla 4).


Se analizó la proporción de cepas resistentes a diversos antimicrobianos en forma separada por cada centro hospitalario para ver si había diferencias. El perfil de resistencia fue similar entre los centros, con la excepción que las cepas de E. coli del Hospital Exequiel González Cortés presentaron una resistencia significativamente mayor a todos los antibióticos utilizados (p <0,01). También destaca una menor resistencia a cefalotina en el Hospital van Büren (p <0,01) (Tabla 5). El análisis también fue realizado para Klebsiella spp no encontrándose diferencias significativas entre los centros participantes (Datos no mostrados).


DISCUSIÓN

Es importante caracterizar la infección del tracto urinario que se presenta durante la infancia, ya que si su manejo no es adecuado puede afectar la calidad de vida a futuro. Por ello es importante enfatizar que el diagnóstico de ITU debe tener un fundamento microbiológico y que para la selección de los antimicrobianos se deben considerar además de la susceptibilidad in vitro, factores de riesgo tales como: edad, sexo, origen nosocomial, cobertura para los posibles agentes involucrados en una determinada situación, eficacia clínica demostrada, facilidad de administración, baja toxicidad y costo razonable, para citar los de mayor importancia. Los antimicrobianos recomendados para el tratamiento de la ITU en niños son: cotrimoxazol, cefadroxilo y ceftriaxona en casos calificados. Los aminoglicósidos tienen un uso restringido y la nitrofurantoína se orienta preferentemente para uso profiláctico.

Dentro de este contexto los datos generados de la vigilancia de la resistencia en niños con ITU a través del proyecto PRONARES, pueden ser de utilidad para validar las recomendaciones terapéuticas en nuestro medio.

El análisis de los resultados indica que el agente más frecuente de ITU en pediatría es E. coli, con una incidencia global de 72,4%, constituyendo el agente más frecuente tanto en pacientes ambulatorios como en hospitalizados, indicando que la diferencia de estos 2 grupos estaría dada por la severidad de la infección y no por diferente distribución de agentes. E. coli también predomina en ITU de origen nosocomial, pero sólo alcanza al 45% de los episodios y el resto se asocia a otros agentes. En este aspecto hay una completa concordancia con antecedentes nacionales e internacionales1,3,4,7.

Klebsiella pneumoniae, ocupa el segundo lugar en frecuencia (8%), y es importante considerar a este agente en ITU en niños varones, que requieren hospitalización y especialmente en ITU de origen nosocomial. Respecto de estudios anteriores la presencia de Klebsiella se va haciendo más importante y supera a otros agentes como P. mirabilis que previamente era el más prevalente, después de E. coli, para el sexo masculino. Cabe destacar la presencia de P. aeruginosa en pacientes ambulatorios, la cual no fue aislada en este grupo de pacientes en estudios anteriores6.

En cuanto a los patrones de resistencia de los agentes de ITU observados en esta vigilancia es interesante destacar lo siguiente: E. coli, el principal agente causal presenta cerca de 80% de resistencia frente a ampicilina y más de 50% a cotrimoxazol, lo que coincide con estudios anteriores. Es preocupante observar que la resistencia a cefalosporinas de primera generación que constituyen la droga de primera elección empírica, es superior al 30% en pacientes ambulatorios. Se mantiene buena sensibilidad frente a cefalosporinas de segunda y tercera generación y a los aminoglicósidos (cifras de resistencia similares para gentamicina y amikacina). La sensibilidad frente a nitrofurantoína también se mantiene dentro de niveles adecuados (Figura 2). Estos resultados sugieren que vale la pena revisar el uso de cefadroxilo como primera instancia en ITU pediátrica en nuestro medio y controlar si a pesar de los patrones de resistencia se logra una adecuada erradicación del agente de ITU.

Con respecto al perfil de resistencia de E. coli en ITU de origen nosocomial, es interesante hacer notar que no hay diferencias significativas respecto de las infecciones comunitarias. (Tabla 3).

La K. pneumoniae destaca por los perfiles de elevada resistencia a la gran mayoría de antimicrobianos estudiados, en promedio por sobre el 40% de cepas resistentes, según lo vemos en la Figura 3. Las drogas con mejor actividad frente a Klebsiella fueron imipenem con 0% de cepas resistentes y ciprofloxacina con cifras de resistencia alrededor de 10%. En niños el uso de quinolonas no está autorizado todavía y sólo podría ser útil en adolescentes, por ello considerando el limitado uso de fluoroquinolonas en niños, llama la atención estas cifras de resistencia. Este perfil global de alta resistencia está influenciado por las cepas de Klebsiella de origen nosocomial como se aprecia en la Tabla 3. De acuerdo al panorama observado, las ITU causadas por Klebsiella en general y de origen nosocomial en especial, representan en este momento un serio problema para el tratamiento empírico inicial y será necesario en todos los casos ajustar el tratamiento de acuerdo al antibiograma.

Se ha comprobado que constituyen factores de riesgo de resistencia a antimicrobianos de primera línea, como el cotrimoxazol o cefalosporinas de primera generación, el haber recibido tratamiento antimicrobiano por más de 4 semanas en los 6 meses previos, anormalidades del tracto genitourinario, hospitalizaciones en el año anterior y edad >2 años10,11. No contamos con estos antecedentes, ya que exceden a los objetivos de la red de vigilancia de resistencia que se ha implementado, pero de acuerdo a las cifras de resistencia obtenidas nos parece apropiado recordar la influencia de la presión antimicrobiana selectiva y las admisiones hospitalarias como factores de resistencia.

Por último deseamos destacar que el problema de la resistencia antimicrobiana en cepas de ITU en niños es un problema generalizado y tiene un perfil similar en todos los centros participantes en la red, tanto en el comportamiento de E. coli como en cepas de Klebsiella. Hace excepción a este comentario el Hospital Pediátrico E González Cortés que presenta índices más elevados de resistencia en relación al resto de servicios pediátricos de hospitales generales. Esto induciría a pensar que este centro recibe un tipo de paciente de mayor complejidad.

Esperamos que los resultados de esta vigilancia ayuden a adecuar normas de tratamiento en ITU y modificar conductas de riesgo que facilitan la inducción de resistencia como el abuso de antibióticos y hospitalizaciones innecesarias, ya que el problema de resistencia incluye también a los agentes de ITU, problema al parecer subestimado si se considera el escaso número de publicaciones referidas a este tema.

Agradecimientos:

Nuestro reconocimiento para la eficiente asistencia prestada por la Sra. Valeria Espinoza SC, quien ha realizado la mantención de la base de datos.

REFERENCIAS

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