SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.129 número8Hipovitaminosis D en mujeres postmenopáusicas con masa ósea baja en la Región MetropolitanaEstudio comparativo de la angioplastia coronaria en pacientes con diabetes.: Resultados clínicos y angiográficos inmediatos y evolución clínica en el primer año índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.8 Santiago ago. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001000800003 

Subtipos "no clásicos"
de diabetes mellitus

Non classical subtypes
of diabetes mellitus

Verónica Raddatz K1, Pilar Durruty A2, Gloria Briones B,
Gloria López S, Néstor Soto I, Manuel García de los Ríos A

Correspondencia a: Dra Verónica Raddatz K. Duble Almeyda 779. Pobl. Pedro Lagos, Los Angeles. Fax 320505 (43).

Background: Some adult, obese and diabetic patients, initiate their disease with a severe diabetic ketoacidosis without a precipitating factor and do not require insulin thereafter. These patients are classified as having a "non classical" diabetes mellitus. Aim: To study the clinical, immunological, genetic and metabolic features of patients with non classical diabetes mellitus. Patients and methods: Ten patients (9 men, aged 45±12 years old) with non classical diabetes mellitus were studied. Anti islet and anti glutamic acid decarboxylase antibodies (ICA and anti GAD), HLA DQ a arginine 52 and non aspartic ß57 were measured. Insulin secretion was measured by C peptide after glucagon injection and with the minimal model of Bergman. The latter model was also used to determine insulin sensitivity. Results: Three patients were immunologically classified as type 1, since they had positive ICA or antiGAD antibodies and type 1 genetics (neutral or susceptible HLA DQ a and ß). They had insulin secretion after glucagon stimulus (C peptide ranging from 2.2 to 7.5 pmol/ml), but an almost absent response to a glucose load. They were also insulin resistant (a sensitivity index ranging from 0.05 to 1.67 x 10-4 min/µU x ml). These three cases could be categorized as latent type 1. The other seven patients were ICA negative and antiGAD negative. Five had a susceptible HLA genotype for type 1 diabetes and two were neutral. All had insulin secretion after glucagon stimulation and a variable response to glucose. Six were insulin resistant (sensitivity index ranging from 0.32 to 1.29 x 10-4 min/µU x ml). One patient was insulin sensitive (sensitivity index of 3.83 x 10-4 min/µU x ml). Therefore all these patients were classified as type two diabetics with an atypical debut. Conclusions: Not all diabetics presenting with a severe diabetic ketoacidosis are type I. Among these, there are subjects with a latent type 1 diabetes or with an atypical type 2 diabetes (Rev Med Chile 2001; 129: 853-60).
(Key Words: Diabetes mellitus; Diabetes mellitus, sudden onset; Diabetic coma; Diabetic ketoacidosis)

Recibido el 3 de enero, 2001. Aceptado en versión corregida el 3 de julio, 2001.
Trabajo financiado por la Sociedad Chilena de Endocrinología y Metabolismo. Proyecto #98304
Unidad de Diabetes y Servicio de Urgencia Hospital San Juan de Dios. Servicio de Urgencia Posta
Central. Departamento de Endocrinología y Metabolismo, Hospital San Borja Arriarán. Santiago de Chile.
1 Becada de Diabetes y Nutrición
2Bioquímico

Una de las complicaciones agudas más severas de la Diabetes Mellitus (DM) es la Cetoacidosis Diabética Grave (CDG), manifestación clínica y bioquímica del déficit absoluto o relativo de insulina. 20 a 30% de las CDG se presentan en individuos que desconocían ser diabéticos1, correspondiendo en su mayor parte a diabéticos tipo 1. Los DM tipo 2 pueden presentar CDG sólo bajo un estrés importante2.

Clasificar a los pacientes que debutan en CDG, como diabéticos tipo 1 o tipo 2 tiene una gran importancia para la elección del tratamiento en el futuro inmediato y a largo plazo. En ausencia de factores precipitantes, la CDG es considerada secundaria a daño irreversible de la célula ß, por lo tanto, al déficit permanente de insulina propio de la DM tipo 1. Por otra parte, la CDG en un individuo obeso, que requiere insulina sólo en el episodio agudo, sugiere una DM tipo 23,4.

La entidad patogénica que nos preocupa, se caracteriza por tener una mezcla de signos clínicos de DM tipo 1 y 2, denominada por algunos autores como DM Atípica (DMA), DM Intermedia5 o Flatbush Diabetes6. Estos individuos no presentarían marcadores inmunológicos de DM tipo 1, como anticuerpos antiislotes (ICA) y antidecarboxilasa del ácido glutámico (antiGAD), que traducen daño autoinmune de la célula ß, lo que sugeriría que los pacientes con DMA corresponderían a una DM tipo 26.

Por otra parte, existen marcadores de susceptibilidad genética para la DM tipo 1, como son los HLA DR3 y DR4 y los HLA DQ arginina 52 en a y no aspártico 57 en ß7, que podrían ser utilizados en los pacientes con DMA para confirmar su clasificación como diabético tipo 1 ó 2.

Aunque existen escasos conocimientos sobre la fisiopatología de la CDG en la DMA, algunos estudios permiten concluir que corresponderían a DM tipo 2, dado que coexisten alteraciones en la secreción y en la acción de la insulina, destacándose que la disminución de la reserva pancreática es el principal defecto para el desarrollo de la CDG5. Así, la insulina secretada es insuficiente para contrarrestar la gran resistencia insulínica (RI), produciéndose lipólisis, aumento de los ácidos grasos libres (AGL) y formación de cuerpos cetónicos. El incremento de los AGL contribuiría a su vez a una mayor resistencia insulínica y a la lipólisis, situación indispensable para el desarrollo de la CDG8,9.

Hemos observado que algunos pacientes que presentan CDG son adultos jóvenes, con sobrepeso u obesos y que pasado el episodio agudo controlan su diabetes con dieta exclusiva o asociada a hipoglicemiantes orales, características clínicas que corresponderían a la denominada Diabetes Mellitus Atípica.

De acuerdo con los antecedentes expuestos se puede plantear que entre los diabéticos adultos que debutan en CDG o que la presentan sin causa precipitante, existiría un grupo clínicamente difícil de catalogar "clásicamente" como tipo 1 o tipo 2, pero cuya evolución y características inmunológicas, genéticas y metabólicas, serían concordantes con los patrones establecidos para una DM tipo 2.

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes. Se pesquisaron 10 diabéticos adultos jóvenes, con sobrepeso u obesos, que debutaron en una CDG sin factor desencadenante y que posteriormente se controlaron metabólicamente con dieta exclusiva o asociada a drogas hipoglicemiantes orales. Los pacientes provenían de los Servicios de Urgencia del Hospital San Juan de Dios y de la Posta Central.

Todos dieron su consentimiento informado antes de someterse al diseño del trabajo, aprobado por el Comité de Ética del Hospital San Juan de Dios.

Entre los seleccionados se descartó la presencia de diabéticos tipo MODY (Maturity Onset Diabetes in the Young)10, por los antecedentes familiares de la enfermedad y la determinación de glicemias en familiares de primer grado.

El grupo en estudio fue investigado desde el punto de vista clínico, inmunológico, genético y metabólico.

Estudio clínico en la CDE. Se realizó caracterización general de los pacientes, considerando: edad, sexo, Indice de Masa Corporal (IMC) y antecedentes familiares de diabetes. Además, se consignaron: glicemia, uremia, creatininemia, cetonemia, pH, bicarbonato, exceso de base, Na, K, Cl y osmolaridad plasmática. También se efectuaron los exámenes necesarios para descartar posibles factores desencadenantes. El estudio clínico y los parámetros bioquímicos de los pacientes al momento del diagnóstico de diabetes en CDG aparecen en la Tabla 1.


Estudio inmunológico

ICA. Determinado mediante inmunofluorescencia indirecta (Kit Inmunolog Islet cell AB. Griffolds). Se consideró diagnóstico de DM 1, su positividad (+) en forma semicuantitativa.

AntiGAD. Cuantificado por radioinmunoanálisis (Kit antiGAD de Cis Pharmaceutical), considerándose diagnóstico de DM tipo 1 valores de antiGAD >2,0 U/ml11.

Estudio genético. Se determinó la presencia de arginina 52 en los alelos HLA DQ a y no aspártico 57 en HLA DQ ß, por "Immune typing and dot-blot analysis"12. Se definió como susceptibles o protectores para DM tipo 1 las siguientes tipificaciones: arginina 52, susceptible; no arginina 52, protector; no aspártico 57, susceptible; aspártico 57, protector. Los pacientes que tenían un alelo susceptible y otro protector se consideraron HLA genéticamente neutros para DM tipo 1.

Estudio metabólico. El estudio metabólico se efectuó con los pacientes metabólicamente compensados (glicemias de ayuno de 115 ± 10 mg/dl) y se practicó 93 ± 31 días después de la cetoacidosis y estuvo dirigido a determinar la secreción y sensibilidad insulínica.

En todos los casos se realizó prueba de tolerancia a la glucosa endovenosa (PTG ev), con número de muestras reducidas13, 14. En esta prueba, al paciente en ayunas, se somete a una carga de glucosa al 50% ev, con un aporte de 0,3 g de glucosa por kg de peso, se toman muestras de sangre venosa para glicemias e insulinemias basales y a los 2, 4, 8 y 19 min postcarga de glucosa. Al min 20 se infunde Insulina Cristalina 0,1 U/Kg de peso y se extraen muestras para glicemias e insulinemias simultáneas a los 22, 30, 40, 50, 70, 90 y 180 min. Las glicemias se cuantificaron con el método de glucosa oxidasa automatizado (coeficiente de variación <5%) y las insulinemias por radioinmunoensayo con Kit Insulin de Diagnostic Products Corporations (coeficiente de variación <11%). El análisis de secreción y de resistencia insulínica se realizó mediante el programa computacional del modelo mínimo de Bergman, adquirido por la Unidad de Diabetes del Hospital San Juan de Dios. La secreción de insulina se determinó según el incremento de la hormona al estímulo con glucosa entre los min 0-19, considerándose normal el rango entre 990-20652 µU/ml x min. La resistencia insulínica fue estimada como Indice de Sensibilidad (IS) entre los min 20 a 180, estableciéndose como resistencia a la insulina los valores inferiores a 2 x 10-4 min/µU x ml14.

Además, se cuantificó la secreción insulínica al estímulo con glucagón; para ello se midieron las glicemias y el péptido C en sangre venosa en forma simultánea a los -10 y 0 min (dos muestras basales) y a los 3, 6 y 10 min posteriores a la inyección de 1 mg de glucagón ev. La determinación de péptido C se realizó por radioinmunoensayo con Kit C-peptide de CIS International (coeficiente de variación <8,0%). Se consideraron diagnósticos de DM tipo 1, los valores de péptido C inferiores a 0,6 pmol/ml a los 6 min post estímulo de 1 mg de glucagón15.

El análisis de los resultados se realizó comparándolos con estándares de referencias internacionales ya señalados.

RESULTADOS

Los estudios inmunológicos y genéticos de los 10 diabéticos que debutaron en CDG, sin factor desencadenante y que posteriormente no requirieron insulinoterapia se presentan en la Tabla 2. Dos de ellos tenían ICA y/o antiGAD positivos, un paciente era ICA (-) y antiGAD (+) y siete de los casos estudiados, no tenían marcadores de autoinmunidad (ICA y antiGAD negativos). De los tres casos con características inmunológicas de DM tipo 1, dos de ellos eran homocigotos para los alelos HLA DQ a arginina 52 y HLA DQ ß no aspártico 57, lo que indica susceptibilidad genética para diabetes tipo 1 y confirma en ellos la etiología de este tipo de DM. El diabético con anticuerpos positivos, aunque era HLA neutro, también se considera como tipo 1.


En la Tabla 3 se presenta el estudio metabólico (secreción y resistencia insulínica) de los tres pacientes con características inmunológicas de DM tipo 1. Se encontró que todos presentaban resistencia a la insulina, con IS entre 0,05 y 1,67 x 10-4 min/µU ml (RI=valores inferiores a 2x10-4) y secretaban insulina al estímulo con glucagón, los niveles de péptido C a los 6 min postglucagón fluctuaron entre 2,2 y 7,5 pmol/ml (valores inferiores a 0,6 pmol/ml se consideran hiposecreción absoluta de insulina, característica de DM tipo 1). En cuanto a la liberación de insulina post carga de glucosa ev, en uno de ellos la respuesta fue cero (no respondedor) y corresponde al individuo sin susceptibilidad genética de DM tipo 1 (neutro); los otros dos secretaban insulina en los rangos normales bajos -hiposecretores relativos- ya que presentaron un incremento de insulina entre los 0-19 min de 2734 y 3629 µU/ml x min (rango normal 990-20652).


El análisis de las características inmunológicas y genéticas de estos tres pacientes plantea una diabetes tipo 1; sin embargo, el estudio metabólico y el comportamiento clínico (controlados metabólicamente con drogas hipoglicemiantes orales) son propios de una DM tipo 2; por lo que es posible sospechar que estos casos correspondan a una DM tipo 1 lento.

En la Tabla 2, se observa que de los 10 diabéticos estudiados, 7 de ellos eran ICA y antiGAD (-); por lo tanto, la determinación de autoanticuerpos elimina la posibilidad que etiopatogénicamente sean DM tipo 1, por lo que corresponderían inmunológicamente a DM tipo 2. No obstante, respecto a la susceptibilidad genética, 5 de los 7 casos presentaron a lo menos un alelo HLA propio de DM tipo 1 (dos eran homocigotos), lo que no descarta que estos pacientes sean diabéticos tipo 2.

El estudio de resistencia a la insulina de los 7 pacientes sin características inmunológicas de DM tipo 1, aparece en la Tabla 4. Se destaca que 6 de ellos eran resistentes a la insulina (IS rango 0,32-1,29 x 10-4 min/µU x ml) y sólo uno era insulinosensible, con un IS de 3,83.


Respecto a la secreción insulínica (Tabla 4), todos eran respondedores al estímulo con glucagón, los niveles de péptido C a los 6 min post glucagón se distribuyeron entre 1,9 y 5,9 pmol/ml. No obstante, la respuesta a la carga de glucosa ev fue muy variable, así: tres sujetos no secretaban insulina (no hubo repuesta insulínica entre los min 0-19 de la PTG ev), un caso respondió con una liberación bajo el rango de la normalidad (559 µU/ml x min), 2 eran hiposecretores, con incrementos de 1311 y 1317 µU/ml x min (tenían liberación de la hormona en los límites inferiores de la normalidad para cifras de hiperglicemia) y sólo un paciente tuvo un nivel de secreción dentro del promedio normal, 7832 µU/ml x min para un incremento de la glicemia que llegó a un máximo de 331 mg/dl.

Los siete casos ICA y antiGAD negativos son hiposecretores de insulina al estímulo con glucosa, aunque tienen respuesta secretora al glucagón. El hecho que seis de ellos sean insulinorresistentes nos permite calificarlos metabólicamente como diabéticos tipo 2. El paciente 8 es insulinosensible, hiposecretor relativo de insulina a la glucosa ev y liberador de la hormona al estímulo con glucagón, comportándose también metabólicamente como diabético tipo 2.

El análisis de las características inmunológicas y metabólicas de los siete pacientes nos permiten calificarlos como DM tipo 2, pero atípicos en su presentación clínica, por debutar en un episodio de CDG.

DISCUSIÓN

La serie de diabéticos de este estudio fue seleccionada entre los pacientes que debutan en CDG, sin factor desencadenante y que no requieren posteriormente tratamiento insulínico para su control. Del análisis clínico, inmunológico, genético y metabólico (secreción y resistencia insulínica) de los casos investigados, se concluye que existen dos subgrupos claramente definidos, que podemos denominar: diabéticos tipo 1 lentos (tres casos LADA) y diabéticos tipo 2 atípicos (7 casos DMA).

En la clasificación de la Asociación Americana de Diabetes de 199716, basada en la etiopatogenia de la enfermedad, no aparecen los subgrupos mencionados anteriormente, lo que para algunos autores, como Alberti17, el no incluirlos constituye una falencia de esta larga categorización.

En la revisión general de los casos de CDG efectuada por nosotros para esta investigación, encontramos que 17,6% del total de las cetoacidosis pesquisadas en los Servicios de Urgencias, corresponden a diabéticos no clasificables como tipo 1 o tipo 2 "clásicos". Debemos destacar, que de los 10 casos estudiados, tres eran DM tipo 1 lento o LADA (Latent Autoimmune Diabetes in the Adult), siendo por lo tanto este subtipo de diabetes de muy baja frecuencia y los otros 7 individuos DM tipo 2 atípicos, los que tendrían, en nuestro medio, mayor prevalencia que los anteriores.

En 1987 Zimmet18, describe por primera vez un subgrupo de DM tipo 1 que denominó LADA: sujetos entre 40-60 años, que presentan ICA o antiGAD al diagnóstico de la DM, que inicialmente responden a la terapia con hipoglicemiantes orales y que a futuro son insulinodependientes.

Por otra parte, en los últimos 5 años se ha descrito la DMA5,6,19, que se presenta generalmente en adolescentes o adultos jóvenes, sin marcadores inmunológicos de DM tipo 1 y que debutan en CDG; pero que en el seguimiento a tres años no requieren insulina para su compensación metabólica. Se caracterizan por ser insulinorresistentes e hiposecretores de insulina. Cuando la insulinodeficiencia llega a un nivel extremo, se produce gran lipólisis, lo que podría explicar en estos individuos el desarrollo de una CDG sin factor desencadenante.

Los diabéticos atípicos son DM tipo 2, diferentes a los MODY20, por cuanto estos últimos presentan herencia monogénica dominante, son hiposecretores pero insulinosensibles21, por lo cual desarrollan cetoacidosis en forma excepcional.

Los 3 casos catalogados como DM tipo 1 lento (LADA), por tener marcadores autoinmunes (ICA y/o antiGAD), corresponden a pacientes que debutaron en CDG y mantuvieron buen control metabólico con drogas hipoglicemiantes orales. No obstante, su clasificación definitiva como DM tipo 1 lento se confirmará a futuro al desarrollar insulinodependencia. Es un hecho conocido que la presencia de marcadores inmunológicos se relacionan con deficiencia de insulina o requerimiento relativo de la hormona como terapia. Los hallazgos del UKPDS22 confirman lo aseverado al encontrar que el 10% de los DM tipo 2 que tenían ICA o antiGAD (+), eran adultos jóvenes (35-45 años al diagnóstico) que requirieron a mediano plazo terapia insulínica.

Algunos autores23 han publicado que los LADA presentan con mayor frecuencia que los DM tipo 2, susceptibilidad genética para DM tipo 1 determinada por los antígenos HLA DQ arginina 52 y no aspártico 57. Nosotros encontramos HLA DQ a y ß, homocigotos, susceptibles de DM tipo 1, en 2 de los 3 casos de DM tipo 1 lento. Se ha informado que sólo el 40% de los DM tipo 1 tienen antígenos HLA positivos y un porcentaje variable de tipo 2 también los presentan; por lo tanto estos marcadores genéticos no son específicos de DM tipo 1, sólo confirman la tipificación cuando coexisten los autoanticuerpos.

Llama la atención que en esta serie de 10 diabéticos "no clásicos" sólo uno era mujer; hecho no consignado en la literatura; se podría explicar esta situación, porque las mujeres consultan precozmente, razón por la cual estos subtipos de diabetes se pesquisarían antes que desarrollen una CDG.

El análisis de los parámetros bioquímicos de los pacientes al momento del diagnóstico de diabetes en CDG (Tabla 1), permite concluir que algunos presentaron un cuadro de acidosis con hiperosmolaridad, la que fue dada fundamentalmente por la hiperglicemia. En el 60% de los casos el coma fue mixto, con pH <7,3, bicarbonato disminuido y cetonemia positiva de grados variables, pero con osmolaridad >320 mOsm/l; hallazgo propio de un proceso de instalación lenta en diabéticos que tienen secreción de insulina, situación habitual de los DM tipo 224,25.

La técnica de PTG ev realizada en diabéticos presenta habitualmente muchas dificultades13, en este trabajo logramos estandarizar esta metódica acortada (12 muestras en 3 h), utilizando 0,1 U/kg de insulina cristalina, sin provocar hipoglicemias.

Los resultados de secreción y resistencia insulínica (Tablas 3 y 4) de los 10 casos estudiados, nos permiten concluir que en ellos coexiste resistencia a la insulina (excepto en un caso) con hiposecreción o falta de respuesta al estímulo con glucosa, pero con niveles normales de liberación de insulina al estímulo con glucagón (medido por péptido C). Dichos hallazgos nos permiten confirmar, que los casos 1, 2 y 3 deben ser clasificados como LADA, mientras que los otros 7 corresponden a diabéticos tipo 2 de presentación atípica. El haber encontrado un sujeto insulinosensible, entre estos 7, no descarta su calificación como DM tipo 2, por cuanto, un porcentaje bajo – < 10%– de este tipo de pacientes, son sensibles a la insulina (no RI).

El hecho que los casos presentados desarrollen una CDG sin factor desencadenante, podría deberse a que por ser obesos insulinorresistentes, tengan una lipólisis (degradación de triglicéridos) aumentada, con una gran oferta de AGL al hígado, compuestos que son sustratos de los cuerpos cetónicos. Además, el aumento crónico de los niveles de AGL, fenómeno conocido como lipotoxicidad26, inhibe la secreción de insulina, lo que acentúa aún más el proceso.

Se puede concluir que no todo individuo que debuta en CDG es un diabético tipo 1, existe un grupo de pacientes que pueden ser DM tipo 1 lento o bien DM tipo 2 atípicos.

Confirmamos, por lo tanto, la gran heterogeneidad de la diabetes, existiendo varios subgrupos de diabéticos, que deben ser definidos en las nuevas clasificaciones. Los términos de diabetes tipo 1 o tipo 2, tan fácilmente aceptados y utilizados por todos, es una mirada muy superficial de la complejidad y variabilidad que presenta el síndrome diabético.

REFERENCIAS

1. Fishbein HA. Diabetic ketoacidosis, hiperosmolar non ketotic coma, lactic acidosis and hipoglicemia. In Harris MI, Hamman RF (eds). Diabetes in America (National Diabetes Group). Washington: US Departament of Health and Human Sciences 1985; 1-16.        [ Links ]

2. Fish L. Diabetic ketoacidosis. Postgraduate Medicine 1994; 96: 75-93.        [ Links ]

3. Scott CR, Smith JM, Cradock M, Pihoker C. Characteristics of youth-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus and insulin-dependent diabetes mellitus at diagnosis. Pediatrics 1997; 100: 84-91.        [ Links ]

4. Aizawa T, Katakura M, Taguchi N, Kobayashi H, Soyagi E, Hashizume K et al. Ketoacidosis-onset non insulin dependent diabetes in japanese subjets. Am J Med Sci 1995; 310: 198-201.        [ Links ]

5. Umpierrez GE, Casals MMC, Gebhart SSP, Mixon P, Clark W, Philips L. Diabetic ketoacidosis in obese Africans-Americans. Diabetes 1995; 44: 790-5.        [ Links ]

6. Banerji MA, Chaiken RL, Huey H, Tuomi T, Norin AJ, Mackay IR et al. Gad antibody negative NIDDM in adult black subjects with diabetes ketoacidosis and increased frecuency of human leukocyte antigen DR3 and DR 4. Flatbush diabetes. Diabetes 1994; 43: 741-5.        [ Links ]

7. Khalil J, D’Auriol L, Gobet M, Morin M, Lepage V, Deschamps I et al. A combination of HLA ß Asp 57 negative and HLA a Arg 52 confers susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1990; 85: 1315-19.        [ Links ]

8. Fraze E, Donner C, Swislocki A, Chiu Y, Reaven G. Ambient plasma free fatty acid concentrations in noninsulin-dependent diabetes mellitus: evidence for insulin resistence. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61: 807-11.        [ Links ]

9. Swislocki A, Chen Y, Golay A, Chang M, Reaven G. Insulin suppression of plasma-free fatty acid concentration in normal individuals and patients with Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1987; 30: 622-6.        [ Links ]

10. Muñoz S, Durruty P, García de los Ríos M. Características fenotípicas y secreción insulínica en 25 casos de diabetes mellitus no insulino dependiente (DMNID), subclase MODY (Maturity Onset diabetes in the young people). Rev Méd Chile 1987; 115: 397-403.        [ Links ]

11. Rowley MJ, Mackay I, Chen Q-Y, Knowles M, Knowles W, Zimmet P. Antibodies to glutamic acid discriminate major type of diabetes mellitus. Diabetes 1992; 41: 548-51.        [ Links ]

12. Pérez F, Santos JL, Calvillán M, Carrasco E. Haplotipos HLA en familias chilenas con diabetes tipo 1. Rev Méd Chile 1998; 1126: 1455-63.        [ Links ]

13. Welch S, Gebhart SP, Bergman RN, Phillips LS. Minimal model analysis of intravenous glucose tolerance test (IVGTT) -derived insulin sensitivity in diabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 1508-18.        [ Links ]

14. Steil GM, Volund A, Kahn S, Bergman R. Reduced sample number for calculation of insulin sensitivity and glucose effectiveness from the minimal model. Suitability for use in population studies. Diabetes 1993; 42: 250-6.        [ Links ]

15. Hother-Nielsen O, Faber O, Sorensen NS, Beck-Nielsen H. Classification of newly diagnosed diabetic patients as insulin requiring or non insulin requiring based on clinical and biochemical variables. Diabetes Care 1988; 11: 531-7.        [ Links ]

16. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997; 20: 1183-97.        [ Links ]

17. Alberti KGMM, Zimmet PZ. For the WHO Consultation. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes and its Complications. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Provisional Report of a WHO Consultation. Diabetic Med 1998; 15: 539-53.        [ Links ]

18. Zimmet P, King H. Classification and diagnosis of diabetes mellitus. In Alberti KGMM, Krall L (eds). Diabetes Annual 3. Amsterdam: Elsevier, 1987; 1-22.        [ Links ]

19. Rosenbloom AL, Joe JR, Young RS, Winter WE. Emerging epidemic of type 2 diabetes in youth. Diabetes Care 1999; 22: 345-54.        [ Links ]

20. Velho G, Froguel P. Genetic, metabolic and clinical characteristics of maturity onset diabetes of the young. Eur J Endocrinol 1998; 138: 233-9.        [ Links ]

21. Tripathy D, Carlsson AL, Letho M, Isomaa B, Tuomi T, Groop L. Insulin secretion and insulin sensitivity in diabetic subgroups; studies in the prediabetic and diabetic state. Diabetologia 2000; 43: 1476-83.        [ Links ]

22. UKPDS. UK Prospective Diabetes Study Group 25. Autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. Lancet 1997; 350: 1288-93.        [ Links ]

23. Tuomi T, Carlsson A, Li H, Isomaa B, Miettinen A, Nilsson A et al. Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies. Diabetes 1999; 48: 150-7.        [ Links ]

24. Tapia JC, Schwartstein E, García H, Tapia MA, García de los Ríos M. Cetoacidosis diabética grave. Experiencia de 30 años. Rev Méd Chile 1987; 115: 942-51.        [ Links ]

25. García de los Ríos M, Tapia JC. Coma hiperosmolar no cetósico. En M García de los Ríos Ed. Diabetes Mellitus. Santiago de Chile: Editorial. Arancibia Hnos 1992; 203-8.        [ Links ]

26. Boden G, Chen X. Effects of fatty acids and ketones bodies on basal insulin secretion in type 2 diabetes. Diabetes 1999; 48: 577-83.        [ Links ]