SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.129 número7Expresión de CD44 (HCAM) en el carcinoma subseroso de la vesícula biliarEnfermedad celíaca en el adolescente y adulto joven.: Un desafío para gastroenterólogos de niños y adultos índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.7 Santiago jul. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001000700005 

Paraparesia espástica progresiva
idiopática HTLV-I seronegativa:
Estudio clínico y neurofisiológico
de las manifestaciones sensitivas

HTLV-I seronegative idiopathic
progressive spastic paraparesis:
Clinical and neurophysiological
study of the sensory features

José Luis Castillo C, Gabriel Cea M, Luis Cartier R,
Renato Verdugo L

Correspondencia a: José L Castillo C. Departamento de Ciencias Neurológicas, Universidad de Chile. JM Infante 553. Providencia. Chile. E-mail: jcastill@machi.med.uchile.cl

Background: HTLV-I associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) is a defined entity. However, there are many patients not well characterized with a similar clinical picture who are HTLV-I seronegative. Objective: Clinical and neurophysiological description of patients with HTLV-I seronegative idiopathic paraparesia. Patients and Methods: Seventeen patients (4 women and 13 men aged 24-67 years, average 52.3) were evaluated including clinical assessment, vibratory sensory analysis, quantitative somatosensory thermotest (QST), somatosensory evoked potentials (SSEPs), electromyography (EMG) and motor and sensory nerve conductions. Results: In addition to the spastic paraparesis, 3 (17.6%) patients had pseudobulbar symptoms. Ten (58.8%) patients had a spastic gait but could walk unaided, 6 (35.2%) needed support and 1 patient could not walk. Bladder dysfunction was found in 10 (58.8) patients and sensory symptoms in 7 (41.1%). There was mild distal impairment of vibration and position sense, distal tactile and pinprick hypoesthesia in 4 (23.4%) patients. Tibial SSEPs were abnormal in 11 (64.7%). Nerve conduction studies and EMG were normal. QST showed cold hypoesthesia in 14 (82.4%) patients. Warm sensation and heat pain appeared unimpaired. Conclusions: All sensory abnormalities found were restricted to sensations carried by myelinated (A beta and A delta) channels. Sensory and motor abnormalities are similar to HAM/TSP patients suggesting a common pathogenesis (Rev Méd Chile 2001; 129: 731-41).
(Key-Words: Progressive spastic paraparesis; HTLV-I; Quantitative Somatosensory Thermotest; Somatosensory Evoked Potentials; Vibratory Sensory Analysis)

Recibido el 26 febrero, 2001. Aceptado en versión corregida el 19 marzo, 2001.
Trabajo financiado parcialmente por proyecto FONDECYT #1940309.
Departamento de Ciencias Neurológicas, Hospital del Salvador, Facultad de Medicina,
Universidad de Chile.

La paraparesia espástica progresiva idiopática es un síndrome que se caracteriza por una paraparesia lentamente progresiva, espasticidad variable, hiperreflexia generalizada y signo de Babinski1,2. El diagnóstico diferencial debe plantearse entre otras etiologías con: Esclerosis Múltiple crónica progresiva (EM), Esclerosis Lateral Primaria (ELP), Paraplejia Espástica Familiar (PEF) y neurolúes. En 1985, Gessain y cols3, asociaron la paraparesia espástica progresiva idiopática con el HTLV-I (Human T cell lymphotropic virus type I) y en Japón, Osame y cols4, lo definieron como HAM (HTLV-I associated myelopathy), siendo denominado desde entonces como HTLV-I associated myelopathy/Tropical spastic paraparesis (HAM/TSP)5. Actuamente el diagnóstico se realiza mediante la detección de anticuerpos contra el virus por el método de ELISA en pacientes con paraparesia espástica progresiva en los que se han descartado otras etiologías. Sin embargo, casi la mitad de estos pacientes con paraparesia idiopática progresiva, especialmente en Sudamérica, resultan seronegativos para el HTLV-I utilizando el método de ELISA6-9. Este grupo de pacientes, que son clínicamente indistinguibles de los seropositivos, son agrupados bajo la denominación de paraparesia idiopática progresiva HTLV-I negativa.

La mayoría de los estudios publicados hasta ahora, analizan casi exclusivamente a los pacientes seropositivos para el HTLV-I (HAM/TSP) e informan escasamente sobre los pacientes seronegativos. Este trabajo estudia detalladamente un grupo de pacientes con paraparesia espástica progresiva idiopática con exámenes neurofisiológicos convencionales, como la conducción nerviosa periférica, electromiografía (EMG) y Potenciales evocados somatosensoriales (PESS) y con exámenes psicofísicos como el Análisis Térmico Sensorial y el Análisis Sensorial Vibratorio, para definir su perfil clínico.

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes. Se estudió prospectivamente a todos los pacientes con paraparesia espástica progresiva, seronegativos para el HTLV-I, referidos al Servicio de Neurología, Hospital del Salvador, en el período de marzo de 1995 a febrero de 1996 y que aceptaron ser incluidos en el estudio. Los pacientes no debían tener historia familiar de paraparesia espástica ni de exposición a sustancias tóxicas. Otras causas de paraparesia espástica fueron descartadas de acuerdo a un protocolo publicado previamente7,10 que incluye: hemograma; glicemia; nitrógeno ureico; electrolitos plasmáticos; examen de orina completo; ECG; EEG; VIH; VDRL y FTA ABS en sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR), incluyendo bandas oligoclonales e índice IgG; estudio radiológico de la columna vertebral; mielografía o tomografía computada de columna y en algunos casos resonancia magnética de médula y/o cerebro.

El estudio de anticuerpos contra el HTLV-I se realizó con el método de ELISA en sangre y LCR y confirmación con inmunofluorescencia3.

Evaluación clínica y de laboratorio. Una vez obtenido el consentimiento informado de los pacientes se les aplicó el siguiente protocolo:

a) Evaluación clínica: anamnesis y examen físico con énfasis en el trastorno motor y en las alteraciones sensitivas tanto positivas como negativas.

b) Análisis sensorial vibratorio (ASV, 6003-Medoc Ltda): examen psicofísico para medir la sensación a la vibración y que permite evaluar en forma cuantitativa la función de las fibras aferentes gruesas. Se midieron los umbrales a la vibración en el dorso de la mano derecha (cabeza del primer metacarpiano) y en el dorso del pie derecho (cabeza del primer metatarsiano). Las unidades resultan del cambio de unidades de voltaje a amplitud de desplazamiento medidas en micrómetros, usando un algoritmo exponencial. Los resultados fueron comparados con los valores normales obtenidos en 21 sujetos sanos.

c) Análisis térmico sensorial (ATS, 2001-Medoc Ltda.): examen psicofísico para la evaluación cuantitativa de la función de las fibras aferentes de diámetro pequeño, midiendo los umbrales para las sensaciones de calor, frío, dolor caliente y dolor por frío11,12. Se realizó en la eminencia tenar derecha y en el dorso del pie derecho. Los umbrales se consideraron normales si estaban dentro de las 2 desviaciones estándar de los valores normales publicados por Verdugo y Ochoa usando el mismo método12.

d) Potenciales evocados somatosensoriales (PESS): obtenidos por estimulación de los nervios tibiales posteriores detrás del maléolo interno, registrándose en médula espinal (T12) y corteza parietal y por estimulación de los nervios medianos en la muñeca, registrándose en plexo braquial (punto de Erb), médula cervical (C2/C3) y corteza parietal contralateral, siguiendo las recomendaciones de la Academia Americana de Electroencefalografía13. El tiempo de conducción central se midió entre T12 y corteza en la estimulación del nervio tibial y entre C2/C3 y corteza en la estimulación del nervio mediano. Se usaron filtros de 150-3000 Hz. Las latencias se consideraron normales hasta 3 desviaciones estándar de los valores promedios de nuestro laboratorio.

e) Estudio de conducción nerviosa sensitiva y motora y ondas F: se realizaron en los nervios mediano derecho, peroneos y surales, de acuerdo a técnicas clásicas14. El reflejo H se estudió en el complejo tibial-sóleo derecho. La EMG de aguja se practicó en los músculos abductor corto del pulgar, tibial anterior y paraespinales torácicos.

Análisis estadístico. Se realizaron las pruebas de Chi cuadrado y Fisher para factores categoriales (manifestaciones sensitivas) y la prueba de Wilcoxon rank-sum para los factores continuos (conducción nerviosa, latencias de los PESS y umbrales del ATS). La prueba ANOVA no-paramétrica de Kruskal-Wallis se usó para los resultados del ASV. Las correlaciones entre los hallazgos clínicos y de laboratorio fueron realizadas con la prueba de Spearman Rank Correlation (Graph Pad Instat, Goldberg M, Washington University).

RESULTADOS

Se estudiaron 17 pacientes, 4 mujeres, 13 hombres, con una edad promedio de 52,3 años (rango 24-67 años), y con un promedio de evolución de la enfermedad de 9,6 años (2-34 años).

La evaluación clínica se resume en la Tabla 1. Dieciséis pacientes presentaban marcha espástica, pudiendo caminar en forma independiente 10 de ellos, mientras que 6 necesitaban apoyo y 1 no podía caminar. Todos tenían hiperreflexia en las extremidades superiores e inferiores y plantares extensores bilaterales. En 5 pacientes se encontró una leve paresia de extremidades superiores y 3 pacientes tenían síntomas pseudobulbares (disartria espástica y labilidad emocional). Diez pacientes presentaban urgencia miccional e incontinencia urinaria ocasional. No se encontraron signos cerebelosos ni trastornos oculomotores. En la Tabla 1 se detalla la presencia de parestesias cutáneas y/o hipoestesia táctil, vibratoria y posicional, que siempre fueron leves y no sistematizadas. Algunos pacientes referían dolor espontáneo profundo de carácter leve en las extremidades inferiores o región lumbar.


Análisis sensorial vibratorio: La Figura 1 presenta los umbrales para la sensación vibratoria en los pacientes y en sujetos normales. A pesar de que hubo pacientes con umbrales claramente anormales y el promedio de los umbrales fue mayor en los pacientes, esta diferencia no alcanzó una diferencia significativa (p >0,05).


Figura 1. Distribución de los umbrales del análisis sensorial vibratorio en el grupo control y en los pacientes paraparéticos. Nótese que algunos pacientes están claramente fuera del rango normal pero la diferencia en los promedios no alcanza significación.

Análisis térmico sensorial: Hubo 14 (82,4%) pacientes con hipoestesia al frío en las manos y 9 (52,9%) en los pies, con un umbral promedio para el frío menor de 2 desviaciones estándar al valor normal, mientras que el umbral promedio al calor estaba dentro de límites normales (Tabla 2). El umbral a la sensación de frío aparece menos frecuentemente comprometido en los pies que en las manos. Hubo 9 (52,9%) pacientes que presentaron sensación caliente paradojal en respuesta a la estimulación con temperaturas bajas en los pies y 4 (23,5%) pacientes tenían esta sensación caliente paradojal dentro del rango de umbral normal para el frío. Solo un paciente presentó sensación caliente paradojal en las manos. Por otro lado, un paciente refirió sensación fría paradojal en respuesta a estimulación con altas temperaturas en las manos.


PESS: Once (64,7%) pacientes tenían PESS de los nervios tibiales posteriores anormales. En 2 pacientes no se obtuvo el potencial cortical; en 6 (35,2%) el potencial cortical se encontraba prolongado y en 3 (17,6) casos en que se logró registrar el potencial medular (T12), el tiempo de conducción central entre éste y el potencial cortical estaba aumentado. Un paciente tenía además, un aumento del tiempo de conducción central entre el potencial medular cervical (C2/C3) y el cortical, al estimular los nervios medianos.

El estudio de conducción nerviosa periférica sensitivo-motora, incluyendo respuesta F y reflejos H, y el EMG de todos los músculos explorados fue normal en todos los pacientes. Sólo 2 pacientes con edema perimaleolar tenían potenciales de acción sensitivos en los nervios surales con baja amplitud.

El citoquímico del LCR presentaba más de 5 células mononucleares por mm3 en 4 (24%) pacientes. Las bandas oligoclonales fueron negativas en todos.

No se encontró correlación entre la edad, tiempo de evolución y grado de compromiso motor con las manifestaciones sensitivas ni los hallazgos de laboratorio (Spearman Rank Correlation; p >0,05).

Cinco de los pacientes de esta serie fueron posteriormente estudiados en otro trabajo que investigó la presencia de tax y ltr del provirus HTLV-I en células sanguíneas mononucleares con la reacción de polimerasa en cadena (PCR), encontrándose el gen tax en 315.

DISCUSIÓN

El grupo de pacientes estudiados presenta un síndrome piramidal bilateral con disfunción vesical y síntomas y signos sensitivos frecuentes pero leves y sin significación funcional. Su cuadro clínico y neurofisiológico es similar al de los pacientes con HAM/TSP, con manifestaciones sensitivas positivas y negativas explicables por compromiso de fibras mielinizadas16. En el sistema nervioso periférico las sensibilidades táctil, posicional y vibratoria son mediadas por las fibras A-beta y en el sistema nervioso central por los cordones posteriores. La sensación de frío es mediada a nivel periférico por las fibras A-delta y centralmente por la vía espinotalámica. Las sensibilidades mediadas por las fibras no-mielínicas C tales como la sensación al calor y el dolor caliente, parecen estar indemnes. En estos pacientes, a pesar de esta disfunción de las fibras aferentes mielinizadas, los estudios de conducción sensitiva periférica convencionales, que estudian la función de las fibras aferentes gruesas, están normales. Estos hallazgos, sumados a la alteración de los PESS en 64,7% de los pacientes, sugieren que los trastornos sensitivos en los pacientes con PEP, lo mismo que en los HAM/TSP16, podrían ser explicados por un compromiso de los cordones posteriores y haces espinotalámicos en el sistema nervioso central, específicamente en la médula espinal, dado que con la excepción de un paciente, todos combinaban normalidad de los PESS de nervios medianos con anormalidad de los PESS de nervios tibiales posteriores.

Además del aumento en el umbral para la sensación de frío, alrededor de la mitad de los pacientes refirieron sensación caliente paradojal en respuesta a la estimulación de los pies con temperaturas bajas. La combinación de hipoestesia al frío, hiperalgesia al frío y sensación caliente paradojal, ha sido descrita en sujetos voluntarios normales durante el bloqueo selectivo de fibras mielínicas17,18 y en pacientes con neuropatía periférica con compromiso específico de las fibras periféricas A-delta19. En nuestros pacientes, sin embargo, parece poco probable que una lesión periférica sea la causa de la sensación caliente paradojal, ya que: a) el estudio electrofisiológico del sistema nervioso periférico es normal; b) muchos de los pacientes que refirieron la sensación caliente paradojal lo hicieron dentro del rango normal de umbrales para la sensación de frío; y c) no se encontró hiperalgesia al frío en ningún paciente. Una explicación posible podría ser un mecanismo de origen central, probablemente relacionado con un desbalance de los distintos tipos de neuronas espinotalámicas de la lámina I del asta dorsal medular20. Otro hallazgo interesante es la presencia de sensación fría paradojal en respuesta a la estimulación con temperaturas altas, observada en un paciente. Este fenómeno no ha sido descrito previamente y probablemente es también producto de la disfunción central de la vía espinotalámica. Ambas sensaciones paradojales al frío y al calor han sido descritas recientemente en pacientes con HAM/TSP16.

Creemos que este grupo de pacientes paraparéticos HTLV-I seronegativos puede ser diferenciado de otras causas de paraparesia espástica progresiva de difícil diagnóstico en la práctica clínica. La esclerosis lateral primaria (ELP) presenta un compromiso motor similar pero los hallazgos clínicos y electrofisiológicos están limitados a la vía motora corticoespinal, sin alteraciones electrofisiológicas de los cordones posteriores ni de los haces espinotalámicos21-23. Ninguno de los pacientes de esta serie tiene antecedentes familiares de enfermedades neurológicas, por lo que parece poco probable que puedan ser adscritos a alguno de los diversos tipos de paraplejia espástica familiar (PEF), los cuales presentan también una espasticidad lentamente progresiva de las extremidades inferiores y un compromiso variable del sistema nervioso periférico24-26. Por último, respecto a la esclerosis múltiple (EM) en su forma primariamente progresiva, ninguno de los pacientes de esta serie cumple con los criterios diagnósticos para EM probable o definitiva27-29.

La similitud clínica y electrofisiológica de este grupo de pacientes con el cuadro de HAM/TSP, en un país endémico para el HTLV-I como Chile, hace sospechar que estemos frente a cuadros clínicos producidos por el mismo virus sin que se observe seropositividad. La detección del gen tax del provirus, una forma defectual del virus, en 3 de 5 pacientes de este grupo, sugiere que éste puede ser el caso15. Experimentalmente se ha demostrado que el producto de este gen, la proteína tax, tiene un efecto deletéreo sobre los axones y la matrix extracelular, por lo que podría tener un rol en la patogénesis de esta enfermedad30.

REFERENCIAS

1. Cruickshank JK, Rudge P, Dalgleish AG, Newton M, Mc Lean BN, Barnard RO et al. Tropical spastic paraparesis and human T cell lymphotropic virus type I in the United Kingdom. Brain 1989; 112: 1057-90.        [ Links ]

2. Cruickshank EK, Montgomery RD, Spillane JD. Obscure neurologic disorders in Jamaica. World Neurology 1961; 2: 199-211.        [ Links ]

3. Gessain A, Barin F, Vernant JC, Gout O, Maurs L, Calender A et al. Antibodies to human T-lymphotropic virus type I in patients with tropical spastic paraparesis. Lancet 1985; 2: 407-9.        [ Links ]

4. Osame M, Usuko K, Izumo S, Ijichi N, Amitani H, Igata A et al. HTLV-I associated myelopathy, a new clinical entity. Lancet 1986; I: 1031-2.        [ Links ]

5. Roman G, Osame M. Identity of HTLV-I associated tropical spastic paraparesis and HTLV-I associated myelopathy. Lancet 1988; 1: 651.        [ Links ]

6. Zaninovic V, Aranjo C, Biojo R, Mora C, Rodgers-Johnson P, Concha M et al. Tropical spastic paraparesis in Colombia. Ann Neurol 1988; 23 (supl): 5127-32.        [ Links ]

7. Cartier L, Araya F, Castillo JL, Ruiz F, Gormaz A y Tajima K. Progressive spastic paraparesis associated with human T-cell leukemia virus type I (HTLV-I). Internal Medicine 1992; 31: 1257-61.        [ Links ]

8. Araújo Ade Q-C, Afonso CR, Shor D, Andrada-Serpa MJ. Spastic paraparesis of obscure origen. A case control study of HTLV-I positive and negative patients from Rio de Janeiro, Brazil. J Neurol Sci 1993; 116: 165-9.        [ Links ]

9. de Castro Costa CM, Goubau P, Liu HF, Vandamme AM, da Cunha FM, Santos TJ, Desmyter J y Carton H. HTLV-I negative and HTLV type I-positive tropical spastic paraparesis in Northeastern Brazil. AIDS Res Hum Retroviruses 1995; 2: 315-8.        [ Links ]

10. Cartier L, Araya F, Castillo JL, Verdugo R, Mora C, Gajdusek DC et al. HTLV-I in Chile: study in 140 neurological patients. Rev Méd Chile 1990; 118: 622-8.        [ Links ]

11. Fruhstorfer H, Lindblom U, Schmidt WG. Method for quantitative estimation of thermal thresholds in patients. J Neurol Neurosurg Psychiat 1976; 39: 1071-5.        [ Links ]

12. Verdugo R, Ochoa JL. Quantitative Somatosensory Thermotest. A key method for functional evaluation of small calibre afferent channels. Brain 1992; 115: 893-913.        [ Links ]

13. American Electroencephalographic Society. Recommended standards for short-latency somatosensory evoked potentials. J Clin Neurophysiol 1986; 3: 80-92.        [ Links ]

14. Kimura J. Electrodiagnosis in diseases of nerve and muscle. Principles and practice, 2nd Edition. 1989. F. A. Davis Company, Philadelphia.        [ Links ]

15. Ramírez E, Cartier L, Ríos M, Fernández J. Defective Human T-Cell Lymphotropic Virus Type I (HTLV-I) Provirus in 10 Chilean Seronegative Patients with Tropical Spastic Paraparesis or HTLV-I Associated Myelopathy. J Clin Microbiology 1998; 36: 1811-3.        [ Links ]

16. Castillo JL, Cea JG, Verdugo RJ, Cartier L. Sensory dysfunction in HTLV-I associated myelopathy/Tropical spastic paraparesis (HAM/TSP): A comprehensive neurophysiological study. Eur Neurol 1999; 42: 17-22.        [ Links ]

17. Wahrén LK, Torebjörk E, Jorum E. Central suppression of cold-induced C fibre pain by myelinated fibre input. Pain 1989; 38: 313-9.        [ Links ]

18. Yarnitsky D, Ochoa JL. Sensations conducted by large and small myelinated afferent fibres are lost simultaneously under compression-ischaemia block. Acta Physiol Scand 1990; 137: 319.        [ Links ]

19. Ochoa JL, Yarnitsky D. The triple cold syndrome. Cold hyperalgesia, cold hypoaesthesia and cold skin in peripheral nerve disease. Brain 1994; 117: 185-97.        [ Links ]

20. Craig AH. Spinal and Supraspinal Processing of Specific Pain and Temperature. In: Boivie J, Hansson P, Lindblom U, eds. Touch, Temperature and Pain in Health and Disease: Mechanisms and Assessment. Progress in Pain Research and Management, IASP press, Seattle, USA, 1994; 3: 421-37.        [ Links ]

21. Sotaniemi KA, Myllyla VV. Primary lateral sclerosis: a debated entity. Acta Neurol Scand 1985; 71: 334-6.        [ Links ]

22. Younger DS, Chou S, Hays AP, Lange DJ, Emerson R, Brin M et al. Primary lateral sclerosis: a clinical diagnosis reemerges. Arch Neurol 1988; 45: 1304-7.        [ Links ]

23. Pringle CE, Hudson AJ, Muñoz DG, Kiernan JA, Brown WF, Ebers GC. Primary lateral sclerosis. Clinical features, neuropathology and diagnostic criteria. Brain 1992; 115: 495-520.        [ Links ]

24. Pedersen L, Trojaborg W. Visual, auditory and somatosensory pathway involvement in hereditary cerebellar ataxia, Friedreich ataxia and familial spastic paraplegia. Electroenceph Clin Neurophysiol 1981; 52: 283-97.        [ Links ]

25. Dimitrijevic MR, Lenman JAR, Prevec T, Wheatly K. A study of posterior column function in familial spastic paraplegia. J Neurol Neurosurg Psychiat 1982; 45: 46-9.        [ Links ]

26. Pelosi L, Lanzillo B, Perretti A, Santoro L, Blumhardt L, Caruso G. Motor and sensory evoked potentials in hereditary spastic paraplegia. J Neurol Neurosurg Psychiat 1991; 54: 1099-102.        [ Links ]

27. Castillo JL, Ruiz F, Lavados J, Alvarez G, Monari M. La esclerosis múltiple en nuestro medio asistencial: análisis clínico, electro fisiológico e inmunológico. Rev Méd Chile 1989; 117: 1122-9.        [ Links ]

28. Alvarez G, Castillo JL, Ruiz F, Faure E, Lavados J. Multiple sclerosis in Chile. Acta Neurol Scand 1992; 85: 1-4.        [ Links ]

29. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, Mc Donald WI, Davis FA, Ebers GC et al. New diagnostic criteria per multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983; 13: 227-31.        [ Links ]

30. Giraudon P, Szymocha R, Buart S, Bernard A, Cartier L, Belin M, Akaoka HT. T lymphocytes activated by persistent viral infection differentially modify the expression of metalloproteinases and their endogenous inhibitors, TIMPs, in human astrocytes: relevance to HTLV-I induced neurological disease. J Immunol 2000; 164: 2718-27.        [ Links ]