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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.3 Santiago mar. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001000300001 

Factores pronósticos en el cáncer
colorrectal. Análisis multivariado
de 224 pacientes

Prognostic factors in colorecta
carcinoma. Multivariate analysis
in 224 patients

Guillermo Bannura C, Miguel A. Cumsille G1, Jaime
Contreras P, Carlos Melo L, Alejandro Barrera E,
Macarena Reinero C2, Lorena Pardo T2.

Background: Staging of colorectal carcinoma has prognostic value and allows to take decisions about adjuvant therapy and follow up. Prognostic factors are not universally accepted and there are different staging classifications. Aim: To assess the prognostic value of clinical and pathological variables in 224 patients subjected to a curative resection of a colorectal carcinoma. Patients and methods: A retrospective analysis of 99 men and 125 women, aged 23 to 91 years old subjected to a curative resection of a colorectal carcinoma and followed up for a mean of 72 months. Results: Global survival at 60 months was 72%. Univariate analysis showed that tumor localization, vascular permeation, wall infiltration and number of involved lymph nodes had an influence on survival. A Cox regression model disclosed tumor localization (colon versus rectum), a carcinoembrionic antigen over 30 ng/ml, vascular permeation, presence of 1 to 4 involved lymph nodes, or 5 or more lymph nodes and the presence of an apical lymph node as variables with significant prognostic value. Conclusions: Our series confirms the prognostic importance of lymph node involvement. This parameter is incorporated in Jass, GITSG (both modifications of Dukes classification) and TNM staging scores. (Rev Méd Chile 2001; 129: 237-46).
(Key Words: Colonic neoplasms; Colorectal surgery; Rectal neoplasms).

Recibido 29 de septiembre, 2000. Aceptado en versión corregida 27 de noviembre, 2000.
Servicio y Departamento de Cirugía, Hospital Clínico San Borja Arriarán. Campus Centro,
Facultad de Medicina y Escuela de Salud Pública, Universidad de Chile.
1Doctorado en Bioestadística
2Alumnos de Medicina

El estudio detallado de la pieza operatoria luego de una resección con intención curativa de un cáncer colorrectal nos permite conocer una serie de factores anatómicos que tienen una implicancia pronóstica relevante. De las numerosas variables histopatológicas estudiadas, algunas como el nivel de infiltración en la pared y la presencia de metástasis ganglionares han confirmado su valor predictivo en el análisis multivariado y están integradas definitivamente en todas las clasificaciones pronósticas vigentes1. Un sistema de etapificación idealmente debe ser capaz de separar los pacientes en categorías que tengan una sobrevida significativamente diferente, lo que permitirá una adecuada selección de los candidatos a un seguimiento oncológico más estricto y eventualmente a alguna terapia adyuvante. A casi 70 años del trabajo original de Dukes2, esta clasificación ha sido objeto de numerosas modificaciones que intentan mejorar su potencia pronóstica. Paralelamente en la literatura especializada se ha aplicado en forma creciente el sistema de etapificación de la American Joint Committee on Cancer (AJCC), basada en el TNM3, lo que según sus defensores es reproducible y permite una comparación más objetiva de las diferentes series. Sin embargo, persiste mucha controversia al respecto y en definitiva aún no se ha logrado una clasificación única, simple, confiable y aceptada en forma universal. En la práctica diaria ello se traduce en el uso de indicadores pronósticos adicionales con el fin de afinar el pronóstico individual y la orientación del manejo oncológico. El objetivo de este trabajo es evaluar la relevancia pronóstica de algunas variables clínicas e histopatológicas del cáncer colorrectal mediante el análisis multivariado y realizar un análisis comparativo de cuatro sistemas de etapificación actualmente en uso originados en la clasificación de Dukes.

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes. Se revisó en forma retrospectiva los antecedentes clínicos y patológicos de 224 pacientes electivos intervenidos en forma primaria por adenocarcinoma colorrectal en nuestra Unidad con intención curativa con un seguimiento potencial mínimo de 48 meses al corte del estudio.

Definiciones. Se definió la cirugía con intención curativa a una resección radical en la cual no existieron evidencias de metástasis a distancia ni tumor residual macroscópico. Se excluyeron los pólipos malignizados y los casos de cáncer de recto sometidos a radioterapia preoperatoria o a una resección local. Se incluyeron las resecciones ampliadas de órganos vecinos si se obtuvo una limpieza macroscópica completa.

Variables analizadas: la edad, el sexo, la localización, el tipo de intervención y el antígeno carcinoembrionario preoperatorio (CEA). El CEA preoperatorio se consideró normal por debajo de 5 ng/ml y alterado por encima de esta cifra. Las variables histopatológicas consideradas fueron el grado histológico, la permeación vascular, la producción de mucina, el nivel de infiltración parietal, el nivel y el número de ganglios comprometidos, el carácter invasivo o infiltrante de los márgenes del tumor y la presencia de un infiltrado linfocítico peritumoral, de acuerdo a la definición de Jass4.

Estratificación. Todos los pacientes fueron estratificados de acuerdo a la modificación de la clasificación de 1958 de Dukes5 que establece las siguientes categorías tributarias de una cirugía con intención curativa: Estadio A: tumor confinado a la pared; B: tumor se extiende más allá de la pared y/o compromete el tejido adiposo pericólico o perirrectal; C1: invasión a los linfonodos cercanos al tumor y C2: compromiso de ganglios alejados y/o del ganglio apical (a nivel de la ligadura del pedículo vascular). Se aplicó además la clasificación del Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) de 19846 que segrega las lesiones en estadios A si están confinados a la mucosa y submucosa; B1 si comprometen la muscular propia sin sobrepasarla; B2 si el tumor se extiende más allá de la pared intestinal; C1 si existe invasión de 1 a 4 linfonodos independiente de su extensión parietal y C2 si compromete más de 4 ganglios (independiente del nivel de los mismos). Se utilizó además el esquema propuesto por Aster y Coller7, que es similar al GITSG en los estadios A, B1 y B2, pero que divide los pacientes C (con ganglios positivos) en C1 para aquellas lesiones con ganglios comprometidos que no penetran todo el espesor de la pared intestinal y C2 si el compromiso es transmural. Finalmente se aplicó el modelo de Jass4 que se basa en 4 variables histopatológicas a las cuales se aplica un escore: a) Nivel de infiltración en la pared intestinal (0= limitado a la pared; 1= más allá de la pared); b) Compromiso de ganglios linfáticos (0= sin adenopatías tumorales; 1=1 a 4 ganglios comprometidos; 2= invasión de más de 4 linfonodos); c) Carácter del margen invasivo (0= "pushing": el avance del tumor es claramente distinguible creando un borde bien delimitado; 1= margen infiltrativo si el compromiso de los tejidos circundantes no tiene un borde distintivo) y d) Infiltrado linfocítico peritumoral conspicuo o destacado (0= presente; 1= ausente). Del puntaje total surgen 4 grupos pronósticos: Grupo I= 0-1 puntos; Grupo II= 2 puntos; Grupo III= 3 puntos y Grupo IV= 4-5 puntos.

Análisis estadístico. Para determinar la asociación entre las diferentes variables (factores pronósticos) se empleó la prueba del chi cuadrado de independencia. Para el estudio de la sobrevida de este grupo de pacientes se empleó la prueba log-rank de Kaplan-Meier en la comparación de las curvas de sobrevida. Para determinar los factores pronósticos de mayor impacto en la sobrevida de estos pacientes se utilizó el modelo de regresión de Cox. Todos los análisis se realizaron usando el paquete computacional STATA 6.0.

RESULTADOS

Se trata de 99 hombres y 125 mujeres con un promedio etario de 64 años (extremos 23-91) con un seguimiento promedio de 72 meses (extremos 4-204). Al corte del estudio 74 (33%) pacientes presentaron una recidiva, de los cuales 69 (31%) fallecen por cáncer. La sobrevida global fue de 72%, 66% y 66% a los 60, 120 y 180 meses respectivamente, con una diferencia significativa entre colon (83%) y recto (48%) (p< 0,0001), sin que se aprecien diferencias al comparar los tumores de colon derecho con los de colon izquierdo ni de los tumores ubicados en los tres tercios rectales entre sí. El número promedio de ganglios examinados fue de 14 por paciente (extremos 4-43) y el número promedio de linfonodos con invasión tumoral fue de 4 por paciente (extremos 1-29). De acuerdo a esto, la mitad de los pacientes (N= 112) tenía linfonodos positivos, de los cuales 109 tenía compromiso de los ganglios epi y pericólicos (cercanos) y 31 (28%) tenían compromiso del ganglio apical (alejado). De este subgrupo, 3 (2,7% del total de pacientes "C") pacientes tenían 1 a 3 ganglios alejados comprometidos sin ganglios cercanos afectados ("jump" metástasis).

Al comparar las curvas de sobrevida según la prueba log-rank no hubo diferencias significativas en cuanto a la edad (> 65 años; p= 0,54), sexo (p= 0,94); tipo de intervención realizada (colectomía derecha-colectomía izquierda; p= 0,95; resección anterior-RAP; p= 0,13). El CEA preoperatorio efectuado en 125 pacientes (normal-elevado; p= 0,06), grado de diferenciación tumoral (p= 0,81) y producción de mucina (p= 0,15). Al comparar los pacientes con CEA preoperatorio mayor de 30 ng/ml (N= 15, de los cuales 7 eran estadio C1, 4 C2 y 4 B de Dukes) con el resto de la población con CEA normal o menor de 30 ng/ml se observó una significación estadística en el límite (p=0,04). Se apreció una diferencia muy significativa según la localización del tumor, la permeación vascular, el nivel de infiltración parietal, la presencia de metástasis ganglionares, el nivel de este compromiso, el número de ganglios tumorales y el estadio (Tabla 1). La clasificación de Aster y Coller no se pudo analizar por separado debido al escaso número de pacientes en la categoría C1, es decir, con compromiso parcial de la pared y ganglios positivos (3/112= 2,7%).


De acuerdo a la clasificación GITSG no hubo pacientes en la categoría A (eliminados por definición), hubo 13 pacientes en la categoría B1 (equivalentes a los Dukes A), 99 pacientes corresponden al estadio B2 (equivalentes a los Dukes B), hubo 81 pacientes C1 (1-4 ganglios positivos) y 31 en categoría C2. Al comparar las curvas de sobrevida de estos pacientes según el método log-rank no hubo diferencias significativas entre B1 y B2, siendo altamente significativo entre B2 y C1 (p < 0,0001) y entre C1 y C2 (p = 0,0006). Al asociar la clasificación de Dukes y GITSG podemos observar que si bien existe una fuerte asociación entre ambos sistemas, los pacientes C con linfonodos positivos no son equivalentes (Tabla 2). Así, de los 80 pacientes Dukes C1 hubo 12 (15%) con más de 4 ganglios positivos mientras que de los 32 casos Dukes C2, sólo 19 (60%) tienen 5 o más ganglios comprometidos.


La curva de sobrevida estimada de acuerdo al método de Kaplan-Meier según el número de ganglios afectados se muestra en la Figura 1. La asociación entre la clasificación de Dukes y el escore de Jass se detalla en la Tabla 3, observándose el impacto de otros indicadores distintos de las variables clásicas (nivel de infiltración tumoral en la pared intestinal y del número de ganglios afectados). Así, los pacientes en estadio Dukes C1 con Jass II tienen una mortalidad por cáncer similar al estadio B de Dukes, los Jass III no varían significativamente entre las categorías B, C1 y C2 de Dukes, mientras que los Jass IV tienen un pronóstico sombrío y se ubican exclusivamente en los estadios C de Dukes. Las curvas de sobrevida según las diferentes clasificaciones pronósticas empleadas se muestran en las Figuras 2 a 4.


Figura 1. Sobrevida estimada según linfonodos (Kaplan-Meier).



Figura 2. Sobrevida estimada según DUKES (Kaplan-Meier).


Figura 3. Sobrevida estimada según GITSG (Kaplan-Meier).


Figura 4. Sobrevida estimada según JASS (Kaplan-Meier).

Al introducir las variables señaladas en el modelo de regresión de Cox (análisis multivariado) podemos apreciar el efecto independiente de algunos factores pronósticos (Tabla 4). Los estadios más avanzados de cada clasificación pronóstica se comparan con el estadio Dukes B, Jass II y GITSG B2 debido a la ausencia de fallecidos en el estadio Dukes A, Jass I y GITSG B1 respectivamente. Ello significa que los pacientes con un tumor colorrectal cuya pieza operatoria contiene 5 o más ganglios comprometidos tiene 17,6 veces mayor riesgo de morir por cáncer que un paciente con un tumor sin adenopatías. El compromiso ganglionar del ganglio apical es altamente significativo, aunque con una razón de disparidad inferior. La presencia de adenopatías metastásicas en ganglios alejados (Dukes C2) aumenta en 7 veces el riesgo de morir por la enfermedad comparado con un Dukes B y 1,7 veces mayor que un Dukes C1, ajustado por edad, sexo y localización. El GITSG C2 tiene un riesgo 7,1 veces mayor de morir por cáncer que un GITSG B2 y 2,68 veces mayor que un GITSG C1, una vez controlada la edad, el sexo y la localización. El grupo IV de Jass aumenta el riesgo en 18 veces comparado con un Jass II, ajustando por edad, sexo y localización. De acuerdo al modelo de regresión de Cox en nuestra serie las variables que tienen un impacto más significativo en la sobrevida de los pacientes operados con intención curativa por un cáncer colorrectal son el número y el nivel de los linfonodos afectados, el nivel de infiltración tumoral en la pared, la permeación vascular, la localización del tumor y el estadio.


DISCUSIÓN

En esta serie se analiza la importancia de algunos factores anatómicos identificados en el estudio histopatológico habitual de la pieza operatoria en la sobrevida de los pacientes intervenidos con intención curativa por un cáncer colorrectal. El nivel de infiltración tumoral de la pared intestinal no logró demostrarse desde el punto de vista estadístico debido a la ausencia de fallecidos en los estadios A al compararse con los estadios B de Dukes (equivalente a los B1 con los B2 GITSG). Tampoco pudo efectuarse un estudio adecuado de los pacientes "C" (con ganglios positivos) en relación al compromiso parietal, por el escaso número de pacientes C1 de Aster-Coller, cifra que en otras series fluctúa entre 4,5 y 13% de los casos6,8-10. Sin embargo, la importancia del nivel de infiltración tumoral en la pared como factor pronóstico independiente ha sido demostrado en todos los estudios desde Dukes, con la excepción a nuestro saber de una serie con análisis multivariado11.

En este estudio se confirma el factor ganglionar como una variable pronóstica de la mayor significancia, destacando el número y el nivel de los ganglios comprometidos como el factor pronóstico primordial, similar a otros estudios con análisis multivariado1,4,6,8,9,11-14. Sin embargo, la importancia pronóstica del nivel de los ganglios afectados, reconocida precozmente por Dukes2,15, podría ser el efecto de su fuerte asociación con el número de ganglios comprometidos. Al comparar los pacientes Dukes C2 (nivel= ganglio apical) con los GITSG C1 y C2 (número mayor o menor de 5) apreciamos que 40% de los casos con compromiso del ganglio apical tiene 4 o menos ganglios afectados, mientras que de los casos Dukes C1 15% tiene más de 4 ganglios positivos. En otras palabras, en esta serie la correlación entre ambas variables no es lineal y el nivel del compromiso de los linfonodos es una variable independiente pero de menor jerarquía que el número de ganglios afectados, lo que es controversial en la literatura pertinente11-14. La mayor significancia estadística del número de ganglios versus el nivel en esta serie se aprecia con claridad al comparar la clasificación de GITSG (C1 - C2, p < 0,0001) con la de Dukes modificada (C1 - C2, p= 0,05) (Tabla 2) y en las curvas de sobrevida estimada según la prueba log-rank. El valor predictivo de ambas variables ha sido reconocido por la AJCC al subetapificar el estadio III en III A (p N1= metástasis en 1 a 3 ganglios), III B ( p N2= 4 o más ganglios positivos) y III C (p N3= compromiso del ganglio apical)3,12, aunque no está demostrado aún que estas categorías tengan un pronóstico significativamente diferente.

La marcada diferencia en el pronóstico entre los tumores de colon y de recto (sobrevida estimada a 180 meses: 83% vs 48%; p< 0,0001) no ha sido observada por algunos autores16,17, pero es consistente con nuestra experiencia y la de otros13,18. Es posible especular que en los tumores de recto existe mayor probabilidad de dejar tumor residual en el lecho quirúrgico (pelvis), la resección completa del mesorrecto es una técnica incorporada definitivamente en la última década y, por último, es posible que la selección de algunos casos tributarios de una terapia neo-adyuvante no fue óptima en el pasado. En concordancia con lo anterior, algunos estudios han destacado que no todos los factores pronósticos importantes en el cáncer de recto son aplicables a los tumores de colon12,13,17, sugiriendo que este tipo de tumores debieran estudiarse por separado.

Como ocurre en nuestra serie, la permeación vascular ha demostrado tener un efecto adverso en la sobrevida de los pacientes operados por un cáncer colorrectal en numerosos estudios de análisis multivariado1,12-14,16,19. Recientemente incluso se ha propuesto una nueva clasificación basado en un escore que además del factor parietal y de los linfonodos incorpora la invasión venosa20, lo que requiere de mayor estudio. De hecho, este indicador pronóstico se considera complejo debido a las dificultades de su identificación en el examen histológico corriente, porque los criterios empleados son variables (ejemplo, la diferenciación entre invasión venosa intra y extramural; el número de cortes necesarios) y por la falta de consistencia en algunos estudios bien diseñados4,17,21.

La presencia de un CEA preoperatorio por encima de 5 ng/ml ha mostrado en forma reiterada en diferentes estudios un impacto negativo en la sobrevida que es independiente del estadio de la enfermedad16,22,23. En nuestro material la diferencia sólo alcanzó significación estadística al comparar los pacientes con un CEA muy elevado (> de 30 ng/ml) aunque el número de pacientes no permite extraer conclusiones definitivas. La importancia de esta variable ha sido reconocida por un grupo de trabajo de la AJCC al sugerir la incorporación del CEA preoperatorio en el sistema TNM actualmente en revisión24, lo que es debatido por otros autores20.

La modificación de la clasificación de Dukes propuesta por Jass4 implica la incorporación de dos nuevas variables (infiltrado linfocítico y tipo de margen) y el reconocimiento de la importancia del número de ganglios, lo que permitiría según el autor agrupar un porcentaje mayor de pacientes en estadios de pronóstico confiable, lo que ha sido controversial11-14,17,25,26. En nuestra experiencia la aplicación sistemática del modelo de Jass complementando la clasificación de Dukes nos ha otorgado una información pronóstica valiosa. En el análisis multivariado esta clasificación demostró tener una potencia predictiva de gran relevancia que no se puede explicar sólo por la incorporación del número de ganglios afectados y el compromiso transmural. Así, hubo un riesgo similar de morir por cáncer en los estadios B, C1 y C2 de Dukes cuando el Jass era III (Tabla 3), mientras que este riesgo en los pacientes Jass IV fue 18 veces mayor que en los casos un Jass II ajustando por edad, sexo y localización, independiente del estadio C de Dukes (Tabla 4). Desgraciadamente los criterios histológicos para definir el infiltrado linfocitario y el tipo de margen difieren en los estudios publicados y el carácter subjetivo de ambas variables se refleja en una variabilidad inter-observador de alrededor del 75%14,17,24.

Es interesante destacar que con la excepción del escore de Jass, que implica medir dos variables nuevas no señaladas habitualmente en los informes histopatológicos, las clasificaciones pronósticas derivadas del sistema ideado por Dukes son perfectamente intercambiables y permiten una comparación válida como se muestra en esta serie. Al respecto, la división de la categoría A de Dukes sugerida por el TNM (Estadio IA y IB)12,24 tiene una relevancia pronóstica especial en los pacientes con cáncer de recto tributarios de una resección local, puesto que discriminan entre tumores que comprometen hasta la submucosa (T1) o la muscular propia (T2), lo que tiene implicancias terapéuticas claras27. En la categoría "B" se incluyen pacientes tan disímiles que el riesgo aproximado de morir por recidiva tumoral es del 40%, lo que sugiere la presencia de otras variables pronósticas deletéreas no incorporadas en los sistemas de etapificación actuales12-14,17,20,24,28.

La importancia de número de ganglios metastásicos (factor no asimilado como tal en la clasificación de Dukes y realzada en la modificación GITSG), es de gran significación y está incorporado en el escore de Jass que hemos utilizado desde 1990 en forma complementaria al Dukes modificado. Del mismo modo, la categoría "C" es muy heterogénea e incluye pacientes que van a fallecer por recidiva y a otros que curan sólo con la resección quirúrgica. Para orientar el seguimiento y una terapia adyuvante se requiere de mayor información que permita una selección más confiable de cada paciente, evitando un tratamiento adyuvante innecesario o el seguimiento acucioso con un bajo costo-beneficio. En ausencia de una clasificación con una potencia pronóstica definitiva en el caso individual, el sistema de Dukes modificado (que incorpora las metástasis a distancia) con el escore de Jass permite una orientación satisfactoria aunque no óptima en el manejo de los pacientes con un cáncer colorrectal. El pronóstico de un paciente con un cáncer colorrectal no sólo depende de la extensión anatómica de la enfermedad, sino que es influenciado además por factores del tumor, del paciente y del tipo de tratamiento. La aplicación de marcadores moleculares y oncogénicos29 podrían en el futuro suplementar o incluso cambiar los sistemas de evaluación actualmente vigentes.

Correspondencia a: Dr. G Bannura C. Fax: 5553718
E-mail: gbannura@rdc.cl

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