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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.9 Santiago set. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000900005 

Parto prematuro con membranas intactas:
microbiología del líquido amniótico
y tracto genital inferior y su relación
con los resultados materno neonatales

Premature labor with intact membranes.
Relationship of amniotic fluid and lower
genital tract microbiology with maternal
and neonatal outcomes

Alfredo Ovalle S, M Angélica Martínez T, Ricardo Gómez M, Jaime Sáez C, Iván Menares V, Carlos Aspillaga M y Juan Enrique
Schwarze M.

Background: The prevalence of idiopathic spontaneous premature labor or without an evident clinical cause, has not been reduced with tocolytic treatments, suggesting that premature labor has multiple causes and infections play a not well-defined role. Aim: To perform microbiological studies of the amniotic fluid and of the lower genital tract in women with idiopathic premature labor and intact membranes, relating these findings with maternal and neonatal outcomes. Patients and methods: Women with pregnancies between 24 and 34 weeks, with premature labor and without an evident clinical cause were enrolled. Amniotic fluid and genital tract samples were obtained for traditional microbiological cultures. This information was related with delivery events and neonatal outcome. Results: Sixty-three patients were included. The overall frequency of microbial invasion of amniotic cavity was 23.8% and of cervical or vaginal infection was 63.5% (in 39.7% there was only cervical or vaginal infection without involvement of the amniotic sac). Absence of infection was documented in 36.5% of women. Compared to patients without infection, women with microbial invasion of amniotic cavity had a higher rate of prematurity (73.3% p < 0.05), a higher rate of prematurity of less than 34 weeks (60% p < 0.01), a higher frequency of preterm rupture of membranes (40% p < 0.001), a shorter admission-to-delivery interval (median 3.0 days p < 0.01) and lower gestational age at delivery (median 33 weeks p < 0.01). Clinical chorioamnionitis and endometritis (20% p < 0.01) was observed only in patients with amniotic cavity infections. Severe asphyxia (26.7% p < 0.05) and neonatal admission to Intensive Care Units (46.7% p < 0.05) were more frequent and neonatal weight was less in the offspring of women with microbial invasion of amniotic cavity (2020 g median p < 0.01). Conclusions: In preterm labor with intact membranes, intraamniotic infection is the most frequent cause of prematurity and is associated with a higher prevalence of maternal and neonatal problems (Rev Méd Chile 2000; 128: 985-95).
(Key-words: Amniotic fluid; Infections, bacterial; Labor, premature).

Recibido el 27 de abril, 2000. Aceptado en versión corregida el 24 de julio, 2000.
Trabajo financiado por Laboratorios GlaxoWellcome y Pharmacia&Upjohn.
Servicio de Obstetricia, Ginecología y Neonatología, Hospital San Borja Arriarán.
Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Centro de
Diagnóstico e Investigaciones Perinatales, Maternidad, Hospital Sótero del Río.

El parto de pretérmino ocurre entre el 5 al 10% de los nacimientos y es la principal causa de morbilidad y de mortalidad perinatal en todo el mundo1,2. El parto prematuro espontáneo sin causa clínica evidente o "idiopático " es responsable de por lo menos un tercio de los nacimientos de pretérmino1,3. El riesgo de enfermar o morir de un neonato prematuro es varias veces mayor que el de los recién nacidos de término. Además, estos niños, ingresan habitualmente a la Unidad de Cuidados Intensivos y frecuentemente presentan secuelas de la prematurez tales como displasia broncopulmonar y déficits en su desarrollo neurológico. Ésta es la razón por la cual la obstetricia moderna ha considerado a la prevención de la prematurez como uno de sus más importantes objetivos1,2. Sin embargo, la utilización de agentes tocolíticos no se ha traducido en una reducción significativa del parto prematuro ni de la morbimortalidad neonatal4-6. Esto sugiere que el parto prematuro es un síndrome, consecuencia de varias condiciones fetales y maternas, y que requiere un abordaje terapéutico también variado3.

Evidencias crecientes sugieren que la infección juega un rol en la patogénesis del parto prematuro2,7. La vaginosis bacteriana8-11, bacteriuria asintomática7, infección intrauterina y corioamnionitis clínica se relacionan con parto prematuro2,3,7,12-18. La prevalencia promedio de infección intraamniótica en el parto prematuro con membranas intactas, reportada en la literatura es de 5-15%1-3,712-16, pero varios de estos estudios utilizaron una pesquisa microbiológica incompleta (varios de ellos excluyendo el estudio de Mycoplasmas urogenitales12) y privilegiaron el enrolamiento de casos con más de 32 semanas de gestación3,12. Además, en la mayoría de estas investigaciones no se examinó la prevalencia de infecciones del tracto genital inferior3,11-16.

Los objetivos de este estudio fueron determinar la microbiología existente en el líquido amniótico y en el tracto genital inferior en la mujer con trabajo de parto prematuro idiopático con membranas intactas y su relación con los resultados maternos y neonatales.

MATERIAL Y MÉTODO

Selección de pacientes. Entre noviembre de 1991 y diciembre de 1998, a las embarazadas entre 24 y 34 semanas de gestación con el diagnóstico de trabajo de parto prematuro sin causa clínica evidente, fueron invitadas a participar en esta investigación. El Comité de Ética del establecimiento aprobó la realización de este proyecto y las pacientes consintieron informadamente su participación.

La amniocentesis fue requisito indispensable de enrolamiento. Como el estudio microbiológico fue realizado inmediatamente después de efectuada la extracción del líquido amniótico, sólo se incorporaron pacientes admitidas durante la mañana de los días de semana.

La edad gestacional fue determinada por la fecha de la última menstruación confiable, examen pélvico efectuado precozmente o biometría fetal ultrasonográfica antes de las 24 semanas. Se consideró como trabajo de parto prematuro: la presencia de 4 contracciones o más cada 30 min objetivadas con monitor por un periodo de 1 h3 y, además, con dilatación cervical de 1 (permeable a 1 dedo) hasta 3 cm y/o cuello < de 0,5 cm de longitud.

Criterios de exclusión. Infección ovular clínica, rotura de las membranas en el momento de admisión, metrorragia significativa, placenta previa, desprendimiento placentario, dilatación cervical mayor de 3 cm, cerclaje, malformación uterina, malformación fetal, gestación múltiple, sufri-miento fetal, retardo del crecimiento fetal (peso estimado < del percentil 10)17, preeclampsia, eclampsia, hipertensión arterial crónica, colestasia intrahepática, alergia a la clindamicina y/o gentamicina, diabetes incluida la gestacional, hipertiroidismo, cardiopatía con insuficiencias cardiaca capacidad funcional II a IV, arritmias, leucemia, virus de la inmunodeficiencia humana, alcoholismo y abuso de drogas y enfermedad febril intercurrente incluyendo pielonefritis aguda.

Estudio microbiológico. Se obtuvieron muestras cérvico-vaginales, endocervicales y de líquido amniótico para estudio microbiológico. Después de efectuar la tinción de Gram y un frotis para el diagnóstico de C trachomatis por inmunofluorecencia directa (IFD) las muestras cérvico-vaginales fueron colocadas en medio de Stuart y 2 SP (buffer sacarosa fosfato). Permitieron identificar Mycoplasmas urogenitales, S. agalactiae, levaduras y otras bacterias aeróbicas y anaeróbicas facultativas de acuerdo a técnicas descritas18-22. Con la muestra endocervical, se realizó el recuento de leucocitos polimorfonucleares en el examen microscópico al fresco23.

La muestra de líquido amniótico, fue inoculada en caldo tioglicolato prereducido y en 2 SP. La muestra restante se envió al laboratorio en una jeringa con cubierta estéril inmediatamente después de su recolección. Los cultivos para bacterias aeróbicas y anaeróbicas facultativas y estrictas así como para Mycoplasmas urogenitales fueron realizados de acuerdo a métodos previamente descritos22,24,25. La invasión microbiana de la cavidad amniótica fue definida por el cultivo positivo del líquido amniótico o tinción de Gram definitivamente positiva26.

Se consideró que la paciente era portadora de infección cérvicovaginal según los siguientes criterios microbiológicos de aislamiento a nivel del cérvix o vagina: a) vaginosis bacteriana ó b) cultivo positivo para bacterias patógenas o bacterias facultativas, exceptuando Lactobacillus, asociado con aumento de leucocitos polimorfonucleares sobre 10 por campo al examen microscópico al fresco18,23.

El diagnóstico microbiológico de vaginosis bacteriana fue realizado evaluando la tinción de Gram de una muestra vaginal mediante el procedimiento de Nugent y cols27.

Manejo de la madre. Las pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión fueron randomizadas alternadamente por los autores del trabajo, a recibir antibiótico-placebo inmediatamente después de la obtención de las muestras microbiológicas. Los resultados según tratamiento (droga-placebo) son objeto de otra comunicación. El grupo tratado recibió la asociación antibiótica clindamicina-gentamicina.

Luego de haber confirmado la elegibilidad de la paciente, se realizaron los procedimientos que se describen a continuación. Tocolisis: todas las pacientes recibieron el mismo régimen de tocolítico: fenoterol por vía intravenosa al ingreso, seguido de oral. Dos ampollas de fenoterol de 0,5 mg preparadas en 500 cc de suero glucosado al 5% administrado a una velocidad de 5 a 50 gotas por min (0,5 a 5 µg por min). Cuando las contracciones se redujeron a menos de 1 cada 10 min, se mantuvo esta velocidad de infusión por 1 h. Luego cada 20 min, se disminuyeron 5 gotas por min, hasta completar tocolisis por 12 h. La tocolisis se reinició si las contracciones uterinas reaparecían en forma regular y se suspendió con 5 o más cm de dilatación o al constatarse la rotura de las membranas ovulares. Se administró fenoterol oral, 5 mg c/6 h, comenzando 50 min antes del término de la infusión intravenosa y por 7 días. Corticoides: todas las pacientes al ser admitidas recibieron betametasona 12 mg c/24 h intramuscular por 48 h.

Luego de cumplido el tratamiento y en ausencia de contracciones durante 24 h, la paciente fue dada de alta con control en la policlínica de Alto Riesgo obstétrico, seguimiento realizado hasta las 37 semanas.

La mujer que rompió las membranas ovulares después de la randomización se suspendió la tocolisis. No se excluyó del trabajo y se mantuvo la terapia antibiótica.

Todas las pacientes con Streptococcus agalactiae (grupo B) en cultivo cervical y parto inminente (dilatación >5 cm) recibieron terapia antibiótica intraparto.

Aquellos casos portadores de Chlamydia trachomatis no se trataron pero el hallazgo fue comunicado al neonatólogo.

Durante el período de tratamiento la aparición de infección ovular clínica fue motivo de interrupción de la gestación con administración de clindamicina-gentamicina. La infección ovular clínica o corioamnionitis clínica fue definida según los criterios de Gibbs, esto es, elevación de la temperatura axilar a 37,8º C o más, acompañado de dos o más de las siguientes manifestaciones: hipersensibilidad uterina, secreción vaginal fétida, taquicardia materna y fetal y leucocitosis (> 15.000 células/mm3)28. La aparición de endometritis en el puerperio fue manejada con antibióticos. La endometritis se definió como la elevación de la temperatura axilar a 38º C o más en dos tomas (separadas por más de 4 h), con sensibilidad uterina y loquios turbios de mal olor y sin otra causa aparente de infección28.

Manejo del recién nacido. Los neonatos prematuros fueron manejados por los especialistas de la Unidad de Neonatología los cuales fueron advertidos de la condición microbiológica de la madre y del tratamiento recibido. A todos los niños bajo 2000 g se les tomaron los siguientes exámenes de laboratorio: hemocultivos, proteína C reactiva, hemograma y cultivos microbiológicos del conducto auditivo externo y contenido gástrico. La infección grave del neonato se investigó en la primera semana de vida. Se usó la asociación ampicilina-amikacina. Se diagnosticó septicemia neonatal cuando el niño presentó cuadro multisistémico clínicamente compatible con infección y/o con hemocultivos positivos. Se diagnosticó bronconeumonía con cuadro clínico y radiológico compatibles. Enterocolitis necrotizante se diagnosticó frente a cuadro clínico y radiológico de abdomen compatibles con comprobación por cirugía y/ o necropsia. Síndrome de dificultad respiratoria (SDR) se definió como el cuadro con manifestaciones radiológicas y requerimientos de oxígeno compatibles (FiO2 >0,4), documentado con radiografía, gases en sangre y examen clínico. Hemorragia intraventricular se definió como el cuadro clínico neurológico, documentado por hallazgos ultrasonográficos. Asfixia severa se consideró cuando el neonato presentó prueba de Apgar de 3 puntos o menos a los 5 min.

Expresión de resultados. Para establecer su relación con la presencia de infección del tracto genital inferior y de la cavidad amniótica, se determinó la duración del intervalo admisión-parto (días), así como la frecuencia de la prematurez global y <34 semanas, la rotura prematura de membranas, la morbilidad infecciosa materna (infección ovular clínica y endometritis puerperal) y la edad gestacional al parto (semanas). En el niño se determinó el peso al nacer, la frecuencia de la muerte neonatal, infección (sepsis y bronconeumonía) asfixia severa, síndrome de dificultad respiratoria, hemorragia intraventricular y admisión a la Unidad Neonatal de Cuidados Intensivos.

Análisis estadístico. Se usaron la prueba de chi cuadrado y la prueba exacta de Fisher en la comparación de proporciones y t de Student o prueba de Mann-Whitney en la comparación de variables continuas, según correspondiese. Un valor de p <0,05 fue considerado significativo.

RESULTADOS

Características de la población. 63 pacientes fueron enroladas en este estudio. En la Tabla 1 se describen las características generales de la población en estudio. No hubo diferencias entre las pacientes en edad materna, paridad, edad gestacional al ingreso y tipo de parto en relación con la condición microbiológica de la cavidad amniótica y del tracto genital inferior. Tampoco hubo diferencias en el número de mujeres que recibieron antibiótico (n=32) o placebo (n=31) ni en la distribución de estas pacientes con respecto a la microbiología encontrada en el líquido amniótico y en el tracto genital inferior.


Microbiología. La microbiología aislada en la cavidad amniótica y en el tracto genital inferior se presenta en las Tablas 2 y 3. El 23,8% (15/63) de las pacientes tuvo invasión microbiana de la cavidad amniótica. Cuarenta pacientes presentaron infección cérvicovaginal. En 15 de ellas la infección fue positiva conjuntamente a nivel de cérvix y de cavidad amniótica y en 39,7% (25/63) la infección sólo existió a nivel de cérvix. No hubo invasión microbiana de la cavidad amniótica ni infección cérvicovaginal en el 36,5% (23/63) de los casos.



Los microorganismos más frecuentemente aislados de líquido amniótico fueron Ureaplasma urealyticum, Gardnerella vaginalis y Fusobacterium nucleatum. El cultivo fue polimicrobiano en el 26,7% (4/15). Las bacterias que se cultivaron más frecuentemente en cérvix fueron Ureaplasma urealyticum, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, Escherichia coli y Staphylococcus coagulasa (-). No se intentó aislar bacterias anaerobias estrictas en este nivel. No se encontró Neisseria gonorrhoeae. El cultivo polimicrobiano apareció en el 82,5% (33/40) y vaginosis bacteriana en 67,5% (27/ 40).

Resultado materno y neonatal. La prevalencia de prematurez en esta población fue 49,2% (31/63). Fue más frecuente en mujeres con invasión microbiana de la cavidad amniótica que en ausencia de infección en la cavidad amniótica y cérvix (73,3% [11/15] vs 39,1% [9/23], respectivamente, p < 0,05). La prematurez < de 34 semanas fue significativamente mayor con invasión microbiana de la cavidad amniótica 60% (9/15) que con infección cérvicovaginal exclusiva 24% (6/25) y ausencia de infección 13% (3/23) p < 0,01. En las mujeres con infección intraamniótica, la rotura prematura de membranas fue más frecuente (40% [6/15] y la edad gestacional al parto fue menor (media 33 semanas), en comparación con las que tuvieron infección cérvicovaginal exclusiva (0% [0/25], media 36 semanas p < 0,001) y ausencia de infección en ambos sitios (8,7% [2/23], media 37,3 semanas < 0,01), respectivamente (Tabla 4).


El intervalo admisión-parto fue significativamente más breve con colonización microbiana del saco amniótico (mediana de 3,0 días), en comparación con infección cérvicovaginal exclusiva (mediana de 39 días), y ausencia de infección en ambos compartimientos (mediana de 44 días) p < 0,01 (Tabla 5).


La infección materna se presentó con una frecuencia de 4,8% (3/63) y sólo apareció en las pacientes con infección en la cavidad amniótica (2 casos con infección ovular clínica o corioamnionitis clínica y 1 con endometritis puerperal) (Tabla 6).


En la Tabla 7 se presentan los resultados neonatales. La asfixia severa y la admisión en la Unidad de Cuidados Intensivos del neonato fueron significativamente más frecuentes con infección en la cavidad amniótica (26,7% [4/15] y 46,7% [7/15] respectivamente), que con infección cérvicovaginal exclusiva (8,0% [2/25] y 20% [5/25] respectivamente), y que sin infección en ambos sitios (0/23 y 8,7% [2/23] respectivamente), p < 0,05 para ambas diferencias. El peso neonatal fue significativamente menor en las mujeres con invasión microbiana de la cavidad amniótica (media de 2149 g), que en las mujeres con infección cérvicovaginal exclusiva (media de 2570 g), y que en aquéllas sin infección (media de 3086 g), p < 0,01.


DISCUSIÓN

Este estudio revela que en el parto prematuro idiopático, aquél en que no se ha logrado establecer causa clínica evidente de su ocurrencia, la infección intraamniótica está presente en el 24% de los casos. Esta cifra es una de las más altas publicadas2,3,7. Los resultados adversos que encontramos en el embarazo, madre y neonato en esta serie, de la misma manera como lo reportan otros autores, ocurrieron especialmente cuando la cavidad uterina estaba invadida por microorganismos2,3,7.

Las mujeres con colonización microbiana del saco amniótico tuvieron mayor prematurez (73,3%), mayor prematurez < de 34 semanas (60%), mayor frecuencia de rotura prematura de membranas (40%), menor intervalo admisión-parto y menor edad gestacional al parto que las embarazadas con infección cérvicovaginal exclusiva o ausencia de infección en ambos compartimientos. La infección materna (infección ovular clínica o corioamnionitis clínica y endometritis puerperal) se presentó sólo en las pacientes con infección en la cavidad amniótica. En el neonato, la asfixia severa y la admisión en la Unidad de Cuidados Intensivos fueron más frecuentes y el peso neonatal fue menor cuando el embarazo estuvo asociado con infección intrauterina.

La alta incidencia de infección intraamniótica encontrada en esta serie probablemente se pueda explicar por el análisis de las siguientes variables.

Primero: edad gestacional al momento del enrolamiento. Es conocido que las mujeres con mayor edad gestacional tienen una menor frecuencia de infección intraamniótica y sus neonatos tienen menos complicaciones que aquéllas con menos edad gestacional3. En esta serie seleccionamos embarazadas entre 24 y 34 semanas de gestación y sólo el 35% de las pacientes tuvieron 32 o más semanas. Romero, en una serie de parto prematuro con membranas intactas y tratamiento antibiótico enroló a 50% de pacientes con embarazos mayores de 32 semanas y encontró 5,8% de invasión microbiana de la cavidad amniótica3. En nuestro medio, Oyarzún estudió una serie de pacientes con parto prematuro idiopático entre las 22 y 36 semanas y enroló 60% de las embarazadas con más de 32 semanas, con una prevalencia de 5,2% de infección intrauterina12.

Segundo: técnica microbiológica ocupada en el aislamiento bacteriano especialmente de Ureaplasma urealyticum. Esta bacteria, la más frecuentemente encontrada en la cavidad amniótica del parto prematuro18 se aisló del líquido amniótico empleando cultivo tradicional en el 53,3% de los casos de invasión microbiana. Romero en tanto la detectó en el 14,3% y Oyarzún no menciona la frecuencia de los microorganismos aislados. Llama la atención que el cultivo del líquido amniótico en el parto prematuro con membranas íntegras tenga mayor fracaso en aislar bacterias, en comparación con lo que ocurre en la rotura prematura de membranas de pretérmino. Probablemente además de la menor prevalencia y de la técnica microbiológica, está participando la capacidad antibacteriana del líquido amniótico29, que dificulta el crecimiento bacteriano cuando se encuentra en cantidad normal, como ocurre en las pacientes con membranas integras. Es posible que la reacción de polimerasa en cadena se constituya en una contribución clínica en la detección de microorganismos en la cavidad amniótica, por su rapidez, sensibilidad y capacidad de detectar microorganismos no bacterianos30.

Tercero: diagnóstico de parto prematuro. Los estudios poseen diferencias en los criterios diagnósticos de parto prematuro. En el presente trabajo se exigió una dilatación cervical de al menos 1 cm (permeable a 1 dedo) y/o cuello < de 0,5 cm de longitud, además de la presencia de contracciones por un periodo mínimo (1 h). Esto posiblemente influyó positivamente sobre la posibilidad de encontrar microorganismos en la cavidad amniótica31. Existen varios estudios con una baja incidencia de infección intrauterina en los que sólo fue exigido la presencia de contracciones uterinas regulares, sin cambios en la dilatación o el borramiento cervicales3,12.

En esta serie es evidente la asociación entre infección intrauterina y parto prematuro idiopático con resultados maternos y neonatales adversos. Por este motivo la administración de antibióticos de amplio espectro a la embarazada con parto prematuro que tiene infección en la cavidad amniótica, podría ser de utilidad. Además, a diferencia de lo que nuestro grupo demostró en pacientes con rotura prematura de membranas de pretérmino18, esta investigación muestra que la infección cérvicovaginal asociada a parto prematuro idiopático no tuvo impacto sobre la evolución del embarazo cuando ocurrió sin infección de la cavidad uterina.

Una limitación de nuestro estudio es que no se trata de una serie consecutiva de pacientes, lo que impide asegurar que la población enrolada sea una muestra perfectamente representativa del universo de pacientes con trabajo de parto prematuro. Esto puede haber introducido variables que no pudimos controlar en el análisis de nuestros datos. Sin embargo, no hay razones para pensar que las pacientes con trabajo de parto prematuro y modificaciones cervicales se comporten de una manera diferente según el momento en que acuden al hospital (mañanas versus tardes o noches). Más importante aún, este sesgo puede intervenir sobre la prevalencia de ciertos fenómenos, pero no sobre la clara asociación entre la presencia de infección intrauterina y los resultados adversos a los que conduce.

Un segundo sesgo potencial es que las pacientes descritas en este estudio formaron parte de un estudio clínico randomizado para probar la utilidad de la terapia antibiótica en pacientes con trabajo de parto prematuro. Esto puede haber interferido sobre los resultados en la medida que los antibióticos hubiesen sido capaces de modificar el curso de la enfermedad. De ser así, esta intervención hubiera suavizado las diferencias entre los resultados de pacientes con y sin infección intrauterina. A pesar de ello, las diferencias son significativas y dramáticas, por lo que consideramos que la asociación entre infección intrauterina y sus consecuencias es fuerte y probablemente persiste a pesar del uso de antibióticos.

Actualmente parto prematuro es considerado un síndrome, definido por la presencia de contractilidad uterina aumentada y dilatación cervical causado por múltiples procesos patológicos2. La infección ascendente es sólo una de las condiciones asociadas con su ocurrencia. Sin embargo, cuando está presente modifica dramáticamente el curso del embarazo, aumentando la morbilidad infecciosa de la madre y haciendo que el pronóstico del recién nacido sea reservado. Ésta es la razón por la que nuestro grupo favorece la práctica rutinaria de amniocentesis en pacientes con síntomas o trabajo de parto prematuro con modificaciones cervicales o con contractilidad uterina que no cede al reposo e hidratación. Esta conducta impide que el feto sea expuesto a un ambiente inflamatorio capaz de aumentar significativamente el riesgo de que se desarrollen complicaciones sépticas, pulmonares y neurológicas en el niño32,33.

Correspondencia a: Alfredo Ovalle Salas. Servicio de Obstetricia, Ginecología y Neonatología, Hospital Clínico San Borja Arriarán. Santiago, Chile. Fax 2327565. E-mail: aovallei@hotmail.com

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