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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.7 Santiago jul. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000700007 

Estudio prospectivo, randomizado,
comparativo de la eficacia, seguridad y
costos de cefuroxima vs cefradina en la
pielonefritis aguda del embarazo

Efficacy, safety and cost of cefuroxime
compared with cephradine in the treatment
of acute pyelonephritis during pregnancy

Alfredo Ovalle S1, M Angélica Martínez T, Marcelo Wolff R,
Erna Cona T, Oscar Valderrama C, Ernesto Villablanca O,
Luisa Lobos I.

 

Background: Second generation cephalosporins (CFPs) are more active in the treatment of acute pyelonephritis during pregnancy but their cost is considerably higher than their predecessors. Cefuroxime, a second generation CFP with oral and parenteral presentations, might offer significant advantages and become a first choice antimicrobial in this setting. Aim: To compare the efficacy, safety and cost of cefuroxime and cephradine in the treatment of acute pyelonephritis in pregnancy. Patients and methods: Hospitalized women with 12 to 34 weeks of pregnancy, with clinical and bacteriological diagnosis of acute pyelonephritis, were randomly assigned to receive cefuroxime (Curocef (r), GlaxoWellcome) 750 mg t.i.d, i.v or cephradine 1 g q.i.d., i.v. If the isolated organism was resistant to the assigned drug the patient was excluded. Once patients were afebrile, they were switched to an oral form of the same antimicrobial. They were discharged according to the clinical status and treated for a total of 14 days. Laboratory tests, including urine culture were requested during controls and at the end of follow-up at 28 days. Results: One hundred and one patients were randomized: 49 to receive cephradine and 52 to receive cefuroxime. Patients in the cefuroxime group had fewer febrile days (mean 1.7 vs 2.2, p<0.05), faster clinical recovery (mean 2.7 vs 3.1 days, p<0.05), a higher rate of bacteriological cure at 28 days (78.8% and 59.2%, p<0.05) and lower rate of failure (21.2% vs 40.8 % p<0.05). The rate of resistance of isolated uropathogens was l4% to cephradine and 1% to cefuroxime. Conclusions: Cefuroxime can be considered as a first choice option in the treatment of acute pyelonephritis during pregnancy due to its tolerance, microbiological activity and efficacy. (Rev Méd Chile 2000; 128: 749-57).
(Key-wrds: Cefuroxime; Cephalosporins; Cephradine; Pregnancy complications, infections; Pyelonephritis)

Recibido el 26 de enero, 2000. Aceptado en versión corregida el 16 de mayo, 2000. Servicio de
Obstetricia, Ginecología y Neonatología, Hospital Clínico San Borja Arriarán. Programa de
Microbiología, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Unidades de Microbiología,
Infectología, Hospital San Borja Arriarán. Santiago de Chile.
Financiado por: Laboratorio GlaxoWellcome.
1 Tecnólogo Médico

La pielonefritis aguda es una infección grave, que se presenta en el 2 a 3% de los embarazos y representa el 5% de las hospitalizaciones en la Unidad de Alto Riesgo de la Maternidad del Hospital Clínico San Borja Arriarán (Informe estadístico anual 1996. Servicio Obstetricia y Ginecología).

El tratamiento adecuado permite disminuir los fracasos en la erradicación del agente etiológico, evitando las complicaciones médicas, como asimismo los elevados costos y la prolongación de la hospitalización.

Entre los antimicrobianos que se usan en el embarazo, destacan los antibióticos betalactámicos y especialmente las cefalosporinas (CFP), debido a que con la ampicilina se observa alta resistencia2-6. No obstante, con la utilización de CFP de primera generación (cefazolina y/o cefalotina), ha aparecido resistencia antimicrobiana y fracaso terapético2-6. Las CFP de tercera generación han conservado la sensibilidad2-6 pero su costo es muy elevado para los hospitales estatales.

La cefuroxima es un a CFP de segunda generación, de menor costo que las de tercera, resistente a la mayoría de las, b-lactamasas, cuyo espectro de acción incluye a enterobacteriaceas como E. coli y Klebsiella sp7,8, y cuya presentación inyectable y oral permite acortar el tiempo de estadía hospitalaria. Podría constituir el antimicrobiano de elección en el tratamiento de esta patología si se demuestra un incremento en la curación microbiológica de los episodios, con costos similares.

Los objetivos de este estudio fueron conocer la eficacia, seguridad y costos de dos esquemas de antimicrobianos: cefuroxima (CFP de segunda generación) y cefradina (CFP de primera generación) en el tratamiento de la pielonefritis aguda del embarazo.

MATERIAL Y MÉTODO

Criterios de selección. Entre abril de 1996 y febrero de l999, 375 embarazadas entre 12 y 34 semanas de gestación con el diagnóstico de pielonefritis aguda ingresaron al Servicio de Obstetricia, Ginecología y Neonatología del Hospital Clínico San Borja Arriarán. La Figura 1 describe el proceso de enrolamiento. Las pacientes ingresaron sólo durante la mañana de los días de semana por razones del estudio microbiológico. El Comité de ética del establecimiento aprobó la realización de este proyecto y las pacientes consintieron informadamente su participación.


Se definió como pielonefritis aguda al cuadro clínico con fiebre (temperatura axilar > de 38°C), calofríos, dolor lumbar a la puñopercusión y sedimento de orina con bacterias y leucocitos polimorfonucleares. La comprobación diagnóstica se efectuó con el urocultivo.

La edad gestacional fue determinada por la historia menstrual y biometría fetal ultrasonográfica antes de las 24 semanas.

Criterios de exclusión. Uso de antibióticos durante 30 días previos, existencia de otra enfermedad infecciosa concomitante, hipersensibilidad y resistencia de los uropatógenos aislados a los antimicrobianos usados, deterioro de la función renal (creatinina > de 1,4 mg), parto prematuro durante el tratamiento de la pielonefritis, signos clínicos de sepsis y/o insuficiencia respiratoria y malformación fetal.

Microbiología. En el ingreso se tomaron las siguientes muestras: una de orina de segundo chorro para examen de sedimento urinario, urocultivo, recuento de colonias y antibiograma; dos de sangre para hemocultivo obtenidas con temperatura axilar de 38,5°C o más y muestras para cultivo del tracto genital inferior. El urocultivo se tomó de una muestra de orina de segundo chorro, con previo aseo riguroso del meato urinario y colocación de tapón vaginal. La siembra de la orina se efectuó con asa calibrada de 1 microlitro en placa de agar sangre y McConkey. La identificación bacteriana se realizó de acuerdo a criterios internacionalmente establecidos9. Se realizó estudio de sensibilidad in vitro mediante la técnica de Kirby-Bauer, de difusión de discos10.

Para el estudio de la flora genital, se tomaron muestras cérvicovaginales y endocervicales. Las muestras fueron procesadas de acuerdo a técnicas descritas9-15. Con la muestra endocervical, se realizó el recuento de leucocitos polimorfonucleares al examen microscópico al fresco.

El diagnóstico microbiológico de vaginosis bacteriana fue realizado evaluando la tinción de Gram de una muestra vaginal mediante el procedimiento de Nugent y cols16.

Se consideró infección cérvicovaginal según los siguientes criterios de aislamiento a nivel del cérvix: a) vaginosis bacteriana ó b) cultivo positivo para bacterias patógenas o bacterias facultativas, exceptuando Lactobacillus, asociado con aumento de leucocitos polimorfonucleares sobre 10 por campo al examen microscópico al fresco17,18.

Randomización y manejo de las pacientes: En la evaluación inicial se consignaron signos vitales basales y se solicitaron hemograma, VHS, glicemia y creatininemia. Las pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión y aceptaron participar en este trabajo fueron randomizadas alternadamente a recibir cefradina o cefuroxima (Curocefâ GlaxoWellcome) según estricto orden de ingreso. Cefuroxima, se administró en dosis de 750 mg cada 8 h intravenosa por 72 h (dilución 100 cc S. Glucosado 5%) perfundida en 20 min. Se continuó con cefuroxima axetil 250 mg cada 12 h oral por once días hasta completar 14 días de tratamiento. La cefradina se administró en dosis de 1 g cada 6 h intravenosa por 72 h. Se continuó con 500 mg cada 8 h oral por once días hasta completar 14 días de tratamiento. Se prolongó la terapia antimicrobiana intravenosa a 5 días, con persistencia de fiebre, bacteremia al ingreso y/o vómitos. Frente a resistencia microbiana o hipersensibilidad a las drogas se cambió el esquema antibiótico según el antibiograma y estas pacientes se excluyeron. Luego de la randomización se indicó reposo absoluto en cama en sala de tratamiento, hidratación parenteral, control de signos vitales cada 6 h y vigilancia de la contracción uterina.

Criterios de eficacia en la evaluación del tratamiento antibiótico: Se consideraron variables microbiológicas y clínicas19. Curación o erradicación microbiológica definida como la desaparición del patógeno inicial en el urocultivo a las 48 h de finalizado el tratamiento y urocultivo negativo a los 28 días. Fracaso microbiológico fue definido como la persistencia del patógeno inicial en el urocultivo a las 48 h de finalizado el tratamiento. Reinfección correspondió a la desaparición del patógeno inicial en el urocultivo a las 48 h de finalizado el tratamiento y urocultivo positivo a los 28 días a la misma bacteria u otra de especie diferente.

Curación clínica fue definida como la desaparición de los síntomas y signos iniciales finalizado el tratamiento y ausencia de molestias a los 28 días. Mejoría clínica correspondió a la desaparición de los síntomas y signos clínicos de pielonefritis y su reaparición dentro de los 28 días de terminado el tratamiento. Fracaso clínico se estableció a la persistencia de la fiebre y compromiso del estado general cumplidas 96 h de tratamiento intravenoso y/o aparición de signos clínicos de sepsis y/o insuficiencia respiratoria.

Recurrencia se definió como la aparición de nuevo episodio de infección del tracto urinario luego de tener cultivo de orina negativo a los 28 días de terminado el tratamiento.

El fracaso bacteriológico y la reinfección fueron tratados con antibióticos según el antibiograma. De preferencia se usó cefradina o cefuroxima si la bacteria permaneció sensible a estas drogas. Con nuevos episodios de pielonefritis estos antimicrobianos se usaron durante 14 días en las mismas dosis anteriormente señaladas o CF de tercera generación (cefotaxima 4 g x día más cefixima 400 mg x día) por 14 días cuando existió resistencia bacteriana. Con infección urinaria baja o bacteriuria se usó cefradina oral 2 g x día x 12 días o cefuroxima oral 500 mg x día x 12 días. La gentamicina se usó intramuscular 160 mg x día entre 8 a 10 días. La ampicilina 2 g x día durante 12 días. La nitrofurantoína 100 mg x día por 12 días.

Costos (Proporcionados por las Unidades de Valorización y Farmacia del Hospital Clínico San Borja Arriarán, en febrero de 1999). Valor de la UF el 28 de febrero de 1999: $14.733.03

a) Costos fijos de hospitalización: Día/Cama: $22.200 (UF 1.51); b) Costos fijos de exámenes por hospitalización: Hemograma + VHS ($1.430); Sedimento de orina ($510); Urocultivo ($1.850); Tinción de Gram ($330); Hemocultivo ($2.010); Tinción de Gram del hemocultivo ($330); Glicemia ($530); Creatinina ($670); Uremia ($530); PCR cuantitativa ($2250); Ecografía renal ($12.150); Ecografía obstétrica ($3.330). Subtotal= $25.920 (UF 1.76) c) Costos fijos insumos por hospitalización: S. Glucosalino 1000 cc x día($614 x 2= $1.228, x 3 días= $3.684); Bajada ($346 x 1 x 3 días= 1.038); Llave de tres pasos ($372 x 1 x 3 días= $1.116); Jeringa 20 cc ($ 164 x 4= $656x3 días= $1.968). Subtotal= $7.806 (UF 0.53); d) Costos cefradina: Cefradina 1 gr IV ($593.54) ($593.54 x 4 dosis= $2.374 x 3 días=$7.122). Cefradina oral 500 mg ($214.47) ($214.47 x 3 dosis= $643 x 11 días=$8.363). Subtotal=$15.485 (UF 1,05). e) Costos Cefuroxima: Cefuroxima 750 mg IV ($1.443.19) ($1.443.19 x 3 dosis= $4.330 x 3 días= $12.989. Cefuroxima oral 250 mg ($994.01) ($994.01 x 2 dosis= $1.988 x 11 días=$21.869 Subtotal=$34.858 (UF 7,37). f) Costos otros antibióticos Cefotaxima 1 gr IV ($2.577.12) ($2.577.12 x 4 dosis= $10.308 x 3 días=$30.925) Cefixima oral 400 mg ($3.650) ($3.650 1 dosis x día x 11 días= $40.150 Subtotal=$71.075 (UF 4,82). Gentamicina 80 mg ($49.56) ($49.56 x 2 dosis=$99 x 10 días= $990 Jeringa 5cc $50 x 10= $500 Subtotal= $1.490 (UF 0,10) Nitrofurantoina 100 mg ($4.63) ($4.63 x 3 dosis= $14 x 10 días= $140 (UF 0,01) Ampicilina oral 500 mg ($48.8) ($48.8 x 4 dosis= $195 x 12 días=$2.340 (UF 0,16)

Criterios de alta y seguimiento de las pacientes: El alta del hospital se dio luego de cumplida la administración de la terapia antibiótica intravenosa, con paciente en buen estado general y afebril por 48 hrs. En seguida las embarazadas fueron citadas a control regular en la policlínica de infecciones de la Unidad de Alto Riesgo obstétrico. Se realizó urocultivo y sedimento de orina 2° chorro a las 48 hrs y a los 28 días de finalizado el tratamiento antibiótico. Para seguir luego mensualmente los dos primeros meses pos tratamiento y cada dos meses hasta el parto.

Medición de los resultados. La eficacia y seguridad de ambos esquemas antimicrobianos se midieron analizando la evolución intrahospitalaria: días de estadía, días de fiebre, días de terapia intravenosa; la curación clínica (señalando el día de ocurrencia), fracaso y mejoría clínica; la curación bacteriológica, el fracaso y reinfección bacteriológica y la recurrencia de nuevos episodios de infección urinaria. Se calculó el costo de los antibióticos usados, el costo de la hospitalización que incluye costos de tratamientos y hospitalizaciones por fracaso bacteriológico y reinfección y costo total.

Análisis estadístico de los datos: Se usó la prueba de chi cuadrado y la prueba exacta de Fisher en la comparación de proporciones; prueba t o prueba de Wilcoxon en la comparación de variables continuas y análisis de varianza según correspondiese. Un valor de p<0,05 fue considerado significativo.

RESULTADOS

a) Características de la población y exclusiones: ciento once pacientes fueron enroladas en este estudio. Diez mujeres fueron excluidas (seis del grupo cefradina y cuatro del grupo cefuroxima): un caso letal de malformación fetal, una paciente que no cumplió el tratamiento antibiótico, un caso de infección urinaria baja, tres mujeres con pérdida de seguimiento, tres pacientes con resistencia bacteriana a la cefradina y asignadas a recibir esta droga, y un caso de erupción cutánea secundaria al uso de cefuroxima. Efectos colaterales observados con las drogas: la paciente con erupción cutánea a cefuroxima y otra que presentó vómitos con la cefradina oral y obligó a prolongar la terapia intravenosa. Un total de 101 pacientes cumplieron con los criterios de inclusión, 49 recibieron cefradina y 52 cefuroxima.

En la Tabla 1 se describen las características generales de la población en estudio.



No hubo diferencias en la distribución de las distintas variables obstétricas de los grupos. Cuatro pacientes del grupo cefradina (8,7%) y tres (5,8%) del grupo cefuroxima tuvieron parto prematuro. Dos pacientes de este último grupo tuvieron aborto espontáneo.

No hubo diferencias en la distribución de las diferentes variables microbiológicas estudiadas en las muestras de orina, sangre y tracto genital inferior, en ambos grupos. En el grupo tratado con cefradina se aisló E. coli en 48/49 urocultivos (98,0%) y P. mirabilis en un caso. En el grupo tratado con cefuroxima se aisló E. coli en 48/52 urocultivos (92,3%), K. pneumoniae en un caso, S. agalactiae en un caso, Enterococcus sp en un caso y S. coagulasa (-) en un caso Tabla 2.


Los valores de resistencia de E. coli a los antimicrobianos se presentan en la Tabla 3 y correspondieron a: ampicilina 38,6% (39/96), trimetoprim sulfametoxazol 30,7% (31/96), cefradina 13,9% (14/96) y cefuroxima 1,0% (1/96).


b) Evolución hospitalaria: las pacientes que recibieron cefuroxima tuvieron menos días de fiebre y lograron la curación clínica en menor número de días que las tratadas con cefradina. Fiebre (media 1,7 variación 1-4 vs media 2,2 días variación 1-7); p <0,05. Curación clínica (media 2,7 variación 1-5 vs media 3,1 días variación 1-8) p<0,05. No hubo diferencias significativas en los días de estadía y en los días de administración del antibiótico por vía intravenosa que tuvieron las mujeres de ambos grupos de tratamiento. En esta serie no hubo shock séptico ni síndrome de dificultad respiratoria del adulto Tabla 4.


c) Evaluación de la eficacia clínica y microbiológica. La curación bacteriológica fue significativamente mayor en las pacientes que usaron cefuroxima que en pacientes que recibieron cefradina (78,8% (41/52) vs 59,2% (29/49), p <0,05). El fracaso bacteriológico y la reinfección fueron significativamente menores en el grupo cefuroxima que en el grupo cefradina (21,2% (11/52) vs 40,8% (20/49), p<0,05). No hubo diferencias significativas en la curación clínica, en el fracaso y mejoría clínica, así como en la recurrencia que presentaron las mujeres de ambos grupos Tabla 5. En los casos de fracaso microbiológico o reinfección el 64,5% de las pacientes (20/31) pudo usar nuevamente el mismo antimicrobiano (cefradina o cefuroxima) y se logró eliminar el microorganismo causal en el 65,0% (13/20).


d) Costos: El costo de la terapia antimicrobiana, que incluye costos de las terapias por fracaso bacteriológico y reinfección (para el grupo cefradina: 12 tratamientos con cefradina, 5 con gentamicina, 2 con cefotaxima más cefixima y 1 con nitrofurantoína; para el grupo cefuroxima: 2 tratamientos con cefuroxima, 7 con gentamicina, 1 con ampicilina y 1 con nitrofurantoína), fue significativamente menor con cefradina que con cefuroxima [media $23.877 (UF 1,621) variación $15.485- $91.071 (UF 1,051-6,181) vs media $38.816 (UF 2,635) variación $34.858-$78.947 (UF 2,366-5,359)] p<0,0001.

El costo de la hospitalización, que incluye costos de nuevas hospitalizaciones por fracaso bacteriológico y reinfección (6 nuevas hospitalizaciones para pacientes que usaron cefradina y 3 para pacientes que usaron cefuroxima), fue significativamente menor con cefuroxima que con cefradina [media $165.145 (UF 11,209) variación $100.326-$356.052 (UF 6,809-24,166) vs media $199.086 (UF 13,512) variación $122.526-$386.058 (UF 8,316-26,203)] p<0,01. No hubo diferencias significativas en el costo total de ambas terapias cefradina [media $226.422 (UF 15,133) variación $138.011-$477.129 (UF 9,367-32,384) vs cefuroxima [media $206.305 (UF 13,844) variación $135.184-$425.768 (UF 9,175-29,525)] Tabla 5.


DISCUSIÓN

Los resultados de este estudio sugieren que en la pielonefritis aguda del embarazo, la administración de cefuroxima constituye una terapia más eficiente y de costo total similar al obtenido con el uso de cefradina.

La cefuroxima es una CFP de segunda generación, resistente a la mayoría de las b-lactamasas y activa contra una amplia gama de microorganismos grampositivos y gramnegativos. Tiene eficacia parecida a las de tercera generación8,9 pero con menor costo y la ventaja de tener presentación inyectable y oral. Además en esta serie, el 14% de las cepas de E. coli presentó resistencia a cefradina y el 1% a cefuroxima.

La cefuroxima usado por 14 días, 3,4 días de promedio por vía intravenosa logró ser una terapia más eficiente al erradicar el patógeno causal de la vía urinaria en el 78,8% de los casos. En comparación, la cefradina administrada por los mismos días, 3,8 días de promedio por vía intravenosa, logró la curación bacteriológica en el 59,2%. Por consiguiente el fracaso bacteriológico y la reinfección en el grupo con cefuroxima fueron menores que en el grupo con cefradina.

Sin embargo la curación bacteriológica con cefuroxima es inferior a la informada en otras publicaciones6. Es probable que este resultado se deba a que las pielonefritis incluidas en nuestra serie son de mayor gravedad que las enroladas en otros estudios. Esto se puede sostener porque nuestras pacientes presentaron fiebre por más días y existió bacteremia en el 19% de los casos. No obstante es posible que en aquella embarazada con falla de tratamiento, el uso de terapia antimicrobiana por más de catorce días, mejore estos resultados. La prolongación del tratamiento se fundamenta en que el 64,5% de las pacientes de esta serie con fracaso microbiológico o reinfección (independiente si usó cefradina o cefuroxima), pudo nuevamente utilizar el mismo antimicrobiano y se logró eliminar el microorganismo causal en el 65,0% de estos casos.

En una comunicación reciente encontramos que el fracaso del tratamiento antimicrobiano en la erradicación del patógeno causal de la pielonefritis, se asoció con la coexistencia de infección cérvicovaginal (76,9% vs 52,9%; p<0,05) y con el aumento de la respuesta leucocitaria en la muestra vaginal (76,9% vs 47,1% p<0,01)20. Esto sugiere que en los casos de falla habría un deterioro mayor de la respuesta inmune y que las pacientes requerirían de más días de terapia.

Las mujeres tratadas con cefuroxima, luego de la estadía hospitalaria, pudieron retornar más prontamente a sus hogares porque tuvieron menos días de fiebre y alcanzaron la curación clínica más rápidamente que las tratadas con cefradina. Este reintegro más pronto de la embarazada a su hogar tiene particular importancia en nuestro medio donde la mujer juega un rol preponderante en el quehacer familiar.

En este estudio no hubo shock séptico ni síndrome de dificultad respiratoria del adulto, las complicaciones médicas más frecuentes y graves de la pielonefritis. El tratamiento antimicrobiano adecuado puede evitar estas complicaciones2,2l,22.

La prematurez y el aborto, presentes en esta serie en frecuencia similar a la descrita en la literatura, también debieran reducirse con la administración de antibióticos eficientes. La mayoría de las mujeres con parto prematuro y con aborto de este estudio tuvieron reinfección o recurrencia, o bien fracaso del tratamiento antimicrobiano de la infección urinaria. Como se mencionó el fracaso del tratamiento, se relaciona con la coexistencia de infección cérvicovaginal20. Varios autores han demostrado en mujeres sin infección urinaria, que el tratamiento de la infección cérvicovaginal y particularmente de vaginosis bacteriana en grupos de riesgo, reduce el aborto y parto prematuro23,24. Por lo tanto es muy probable que la erradicación de la infección del tracto genital inferior en la pielonefritis también disminuya las complicaciones obstétricas mencionadas.

El costo total del tratamiento, que incluye drogas, exámenes y hospitalización, con ambas terapias antimicrobianas fue similar. El mayor costo del antimicrobiano cefuroxima sobre cefradina no influyó en el costo final, porque la estadía hospitalaria de las pacientes tratadas con la CFP de primera generación fue más cara.

De acuerdo a los resultados de este estudio en la pielonefritis aguda del embarazo es recomendable el uso de cefuroxima, porque a igual costo total de tratamiento que con cefradina es más eficiente y la resistencia bacteriana es menor. Asimismo, aumenta la curación bacteriológica, disminuye el fracaso y reinfeccción bacteriológica y permite una mejoría clínica más rápida de modo que la paciente pueda reintegrarse prontamente a su familia.

Correspondencia a: Dr. Alfredo Ovalle S, Servicio de Obstetricia, Ginecología y Neonatología, Hospital Clínico San Borja Arriarán, Santiago, Chile. Fax 2327565. E-mail: aovalle@hotmail.com

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