SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.128 número6La inmunología clínica actual: una perspectiva genética y molecularDesempeño académico de los estudiantes de medicina: ¿Un resultado predecible? índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.6 Santiago jun. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000600014 

Disfunción endotelial como
alteración primaria en las patologías
vasculares

Endothelial dysfunction as a primary
alteration in vascular diseases

Verónica Irribarra P, Alfredo Germain A, Ada Cuevas M,
Lorena Faúndez G, Gloria Valdés S.


Endothelium controls vascular smooth muscle tone by secreting relaxing and contracting factors. There is a constant release of endothelium derived relaxing factors, mainly nitric oxide, a potent vasodilator, inhibitor of platelet aggregation, monocyte adhesion and smooth muscle proliferation. In addition, the endothelium may increase the release of NO in response to humoral stimulation by vasoactive substances such as acetylcholine, bradikinin or substance P. Although the endothelium releases a number of products, no single blood test has yet proved useful to determine normal endothelial function or as early abnormalities. The most useful test of endothelial function relies on the meassurement of endothelium-dependent dilatation in response to pharmacological or physiologic stimuli. The alteration of this response is known as endothelial dysfunction and has been observed in a variety of circumstances related to cardiovascular risk. This review summarizes the evidence that sustains this association and emphasizes the clinical utility of assessing endothelial function presenting two clinical cases of hypercholesterolemia in which a high-resolution vascular ultrasound in the braquial artery was used. (Rev Méd Chile 2000; 128: 659-70).
(Key words: Endothelins; Endothelium-derived relaxing factor; Endothelium, vascular)

Recibido el 2 de noviembre, 1999. Aceptada versión corregida el 7 de marzo, 2000.
Departamentos de Nutrición, Diabetes y Metabolismo. Departamento de Obstetricia y
Ginecología. Departamento de Nefrología y Centro de Investigaciones Médicas, Facultad de
Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile. Trabajo financiado
por proyecto FONDECYT 198/0964, Laboratorio Gynopharm, Empresas Claro.

Hasta hace poco tiempo, el endotelio que recubre internamente los vasos sanguíneos era visto como una capa de células que sólo cumplía labores de revestimiento. En los últimos veinte años, la investigación ha revelado que posee una extraordinaria variedad de funciones, sobre el control del tono arterial, la coagulación, la fibrinolisis, y el crecimiento vascular1. Recientemente, la alteración de dichas funciones o "disfunción endotelial" ha sido implicada como un evento clave en la patogenia de la ateroesclerosis, la vasoconstricción coronaria y la isquemia miocárdica. La demostración que esta condición puede ser reversible abre la posibilidad de retardar la progresión de la aterosclerosis, reduciendo el riesgo de eventos cardiovasculares2. Esto es importante dado la alta prevalencia de ateroesclerosis, que la convierte en principal causa de muerte en los países desarrollados.

A continuación presentamos 2 casos clínicos que ilustran sobre la etiología, el diagnóstico, el tratamiento y la presentación familiar de la disfunción endotelial.

Caso 1: Mujer 31 años, con antecedentes de pancreatectomía en 1985 por necrosis de un insulinoma no funcional. En 1992, a los 26 años, consulta por dolor precordial; su prueba de esfuerzo fue negativa. En 1993 cursa un embarazo con hipertensión arterial desde las 30 semanas, con un parto de término.

En 1996 consulta nuevamente por dolor precordial irradiado a brazo izquierdo y mandíbula. La coronariografía demuestra lecho coronario normal, con espasmo inducido por catéter en coronaria derecha. El estudio de lípidos mostró CT 295 mg/dl, C-HDL 34 mg/dl, TG 120 mg/dl, C-LDL 237 mg/dl. Se inicia tratamiento con lovastatina 20 mg/día, diltiazem 60 mg/día y aspirina 100 mg/día. En 1998, presentó una trombosis de la vena esplénica que motiva una esplenectomía. Se modifica tratamiento a diltiazem 90 mg/día, simvastatina 10 mg/día y aspirina 100 mg/día, con lo que remite la angina. El perfil lipídico muestra una mejoría significativa: CT 199 mg/dl, C-HDL 41 mg/dl, TG 64 mg/dl, C-LDL 145 mg/dl.

En enero 1999, se diagnostica un embarazo de 7 semanas y se suspende la simvastatina y diltiazem. En evaluación una semana más tarde, el Doppler de arterias uterinas mostró una resistencia vascular aumentada [sobre el percentil 95 para la edad gestacional]3. La prueba de función endotelial mostró una dilatación reducida [3,0% al min; se considera normal > de 6%] (Figura 1, panel A). Se inicia tratamiento con L-arginina oral 6 g/día; una semana después presentó Doppler de arterias uterinas y umbilical normal, PFE con dilatación normal [16% al min] (Figura 1, panel B). En controles posteriores la paciente mantuvo Doppler de arterias uterinas dentro de rangos normales, y en las evaluaciones mensuales de PFE presentó dilataciones mayores a 8% al min. El embarazo evolucionó satisfactoriamente, resolviendo su parto a las 39 sem. a través de cesárea por una causa obstétrica, con un recién nacido sano de sexo femenino de 3450 g.

Figura 1. A. Imagen de la arteria braquial de paciente caso 1, muestra diámetro basal de arteria y su dilatación frente al estímulo de isquemia transitoria [3,0%], previo a intervención. B. Imagen de la arteria braquial paciente caso 1, muestra diámetro basal de arteria y su dilatación frente al estímulo de isquemia transitoria [16,0%] bajo suplementación con L-aginina.

Caso 2: Niño de 5 años, asintomático, hijo de la paciente anterior, sin antecedentes mórbidos de importancia, producto de un embarazo de término que evolucionó con hipertensión arterial materna desde las 30 semanas; peso de nacimiento 4120 g. En agosto 1998, por el antecedente materno de hipercolesterolemia, se realiza estudio de lípidos que revela CT 353 mg/dl, C-HDL 55 mg/dl, C-LDL 252 mg/dl, TG 61 mg/dl. Se inicia tratamiento con dieta restringida en grasas totales, la cual es mal tolerada y provoca incremento ponderal insuficiente.

En enero 1999, se observa CT 306 mg/dl, C-HDL 40 mg/dl, C-LDL 246 mg/dl, TG 100 mg/dl. La PFE muestra dilatación de 4% al min (Figura 2, panel A). Se inicia tratamiento con colestiramina 4 g/día y restricción del consumo de grasas saturadas y colesterol, que es bien tolerado. La curva de crecimiento ha sido adecuada. En Mayo 1999: CT 239 mg/dl, C-HDL 48 mg/dl, C-LDL 179 mg/dl, TG 142 mg/dl. La PFE al mes de tratamiento muestra una dilatación de 12% al min. (Figura 2, panel B).

Figura 2. A. Imagen de la arteria braquial de paciente caso 2, muestra diámetro basal de arteria y su dilatación frente al estímulo de isquemia transitoria [4,0%], previo a intervención. B. Imagen de la arteria braquial de paciente caso 2, muestra diámetro basal de arteria y su dilatación frente al estímulo de isquemia transitoria [12,0%], bajo tratamiento hipolipemiante.

Estos dos casos clínicos de hipercolesterolemia severa ilustran la presentación de la disfunción endotelial con manifestaciones trombóticas, espasmo coronario y preeclampsia en la madre y como hallazgo en su hijo.

Historia: Desde las primeras evaluaciones del rol del endotelio sobre la enfermedad cardiovascular, existían antecedentes del efecto vasodilatador producido por acetilcolina en anillos aórticos de conejo con endotelio indemne, mientras que en ausencia de endotelio se observaba un efecto constrictor. Además se había evidenciado que un gran número de vasodilatadores arteriales, incluyendo los agonistas colinérgicos muscarínicos como acetilcolina, ejercían su acción a través de la liberación de EDRF, posteriormente identificado como óxido nítrico (NO)1,2.

Ludmer y cols. en 1986, en arterias coronarias de sujetos portadores de ateroesclerosis demostraron la existencia de "vasoconstricción paradojal" secundaria a acetilcolina. Esta alteración sugiere por primera vez que "existe una disfunción endotelial, capaz de sobrepasar cualquier equilibrio entre sistemas constrictores y dilatadores que normalmente influyen sobre las arterias coronarias"4.

Actualmente se define la disfunción endotelial como la imposibilidad del vaso sanguíneo de aumentar su diámetro en respuesta a un estímulo conocido, ocasionado por una insuficiente generación de agentes vasodilatadores en el endotelio5. En arterias sanas se observa dilatación dependiente del endotelio en respuesta a estímulos vasoactivos (isquemia, acetilcolina) mientras que en diferentes estados patológicos se ha demostrado ausencia de este efecto vasodilatador, o incluso un efecto constrictor, producto del predominio del efecto directo de acetilcolina sobre receptores muscarínicos del músculo liso subyacente (Tabla 1).

Fisiopatología: El endotelio es un tejido funcionalmente complejo, productor de múltiples agentes que actúan en forma endocrina, paracrina y autocrina que afectan la vasoregulación, proliferación de células del músculo liso vascular, agregación plaquetaria y adhesión de monocitos. La vasoregulación ocurre como resultado de un equilibrio entre la liberación de factores relajadores y constrictores. El factor relajador predominante es NO, sintetizado desde L-arginina a través del sistema de enzimas conocido como óxido nítrico sintasas (NOS) que convierte L-arginina y oxígeno en NO y L-citrulina (Figura 3). Se distinguen tres isoformas de NOS, dos de ellas constitutivas, que se expresan en diferentes tejidos en condiciones fisiológicas o patológicas y son dependientes de calcio, la endotelial (eNOS) y la neural (nNOS); la isoforma inducible (iNOS) está presente en macrófagos y células inflamatorias. Fisiológicamente, la isoforma inducible se expresa en muy bajas concentraciones y su transcripción puede ser inducida por citokinas como interleukina-1, factor de necrosis tumoral y factores de crecimiento1.

Figura 3. Esquema de la interrelación del endotelio con factores circulantes, hemodinámicos y el músculo liso subyacente.

Abreviaturas:

AA: ácido araquidónico; ADP: adenosín difosfato; AMPc: adenosín monofosfato cíclico; GMPc: guanilato monofosfato cíclico; CT: colesterol total; C-HDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad.; C-LDL: colesterol unido a proteínas de baja densidad; COX: ciclo-oxigenasa; EDRF: factor relajador del endotelio; EDHF: factor hiperpolarizante derivado del endotelio; IL: interleukina; NO: oxido nítrico; PGI2: prostaciclina; P450: citocromo P450; PFE: prueba de función endotelial; TG: triglicéridos; TNF: factor de necrosis tumoral

Los estímulos que activan la eNOS incluyen trombina, ADP, bradicinina, sustancia P, agonistas muscarónicos, roce tangencial y corriente circular. El aumento de actividad de eNOS producto del roce tangencial de la sangre contra la capa endotelial (shear stress), contribuye a la vasodilatación mediada por flujo, un importante mecanismo de autorregulación por el cual aumenta el flujo sanguíneo en respuesta al ejercicio. Una vez producido, el NO difunde desde la célula endotelial al músculo liso subyacente, en el que activa el sistema enzimático de guanilato ciclasa soluble, que al unirse a NO aumenta la concentración de GMPc, responsable final de los efectos celulares inducidos por NO. El GMPc genera disminución en la concentración de calcio intracelular, a través de activación de proteínas kinasas sensibles a GMPc que fosforilan proteínas claves como canales iónicos, bombas y enzimas que llevan a la relajación del músculo liso subyacente (Figura 3). De este modo la vía NO-GMPc es la mediadora de los efectos relajadores de muchas hormonas, incluyendo histamina, nitro-vasodilatadores, acetilcolina, estrógenos, isoproterenol e insulina. Existen otros factores de relajación que incluyen a prostaciclina y al factor hiperpolarizante (cuya estructura es desconocida), que son antagonizados por factores constrictores también liberados por el endotelio tales como endotelina-1, tromboxano, y prostaglandina H21,5.

Además de su rol vasodilatador, el NO (entre otras funciones) es un inhibidor de crecimiento y migración celular, de la expresión de moléculas proinflamatorias y de adhesión. Por este motivo, el endotelio normal tiene funciones anti-trombóticas y anti-ateroescleróticas, inhibe la agregación plaquetaria, la adhesión de monocitos y la proliferación del músculo liso vascular, todos factores de importancia en el desarrollo de ateroesclerosis y disrupción de la placa aterosclerótica. Por el contrario, en el endotelio disfuncional se induce la síntesis de moléculas quimotácticas y de adhesin para monocitos y linfocitos T y de factores que inducen diferenciación de monocitos a macrófagos2. El endotelio disfuncional promueve la agregación plaquetaria a través de una menor disponibilidad de óxido nítrico y favorece la trombosis a través de una alteración de la relación entre activador del plasminógeno versus su inhibidor endógeno. Estudios in vitro han evidenciado que las células endoteliales provenientes de un endotelio disfuncional, presentan un estado protrombótico caracterizado por un aumento de la actividad de factor tisular y disminución de la actividad de proteína C6.

Modelos experimentales de ateroesclerosis han demostrado una relación inversa entre disponibilidad de óxido nítrico y aparición de la enfermedad. La disminución experimental de la disponibilidad de óxido nítrico a través de un inhibidor de NOS aumenta el desarrollo de ateroesclerosis, mientras que el aumento de la disponibilidad de L-arginina, disminuye su desarrollo. Esto sugiere un importante rol del endotelio en la patogenia de la ateroesclerosis7,8.

El descubrimiento que el endotelio vascular libera óxido nítrico a partir de L-arginina, determinó una nueva era en el estudio de este aminoácido tradicionalmente considerado como precursor de síntesis proteica, urea y creatina. Actualmente se sabe que muchos tipos celulares utilizan L-arginina para liberar óxido nítrico. A pesar que las vías de síntesis y transporte de arginina son elementos clave en su metabolismo, las vías catabólicas han concitado el mayor interés ya que tres de sus productos finales son utilizados como moléculas señales: NO, glutamato y agmatina. Además, arginina por sí misma cumple roles como cofactor en el metabolismo de otros aminoácidos, siendo también capaz de regular la secreción de hormonas como insulina, glucagón, hormona de crecimiento y prolactina9.

La mayoría de las células obtienen la arginina necesaria desde el medio extracelular a través de proteínas transportadoras. El mecanismo de captación preferente para arginina es el sistema y+, un transportador Na-independiente, de alta afinidad para arginina, lisina y ornitina10. Recientemente se ha aislado el cDNA para dos proteínas transmembranas, CAT-1 y CAT-2, que exhiben propiedades de transporte de aminoácidos consistentes con el sistema y+. De ellas CAT-1 es constitutiva y exhibe una Km para arginina de 70 a 100 µM; es la más ampliamente distribuida, está presente en casi todos los sistemas excepto en hepatocitos. Sin embargo, el sistema CAT-2 (con peculiares características de Km y Vmax elevadas) puede ser inducido por citokinas inflamatorias en hepatocitos y otros tipos celulares; al mismo tiempo se induce una isoforma de sintetasa de óxido nítrico (iNOS), indicando que se incrementa el transporte de arginina para sustentar la producción aumentada de NO9,10.

Estudios recientes han mostrado que la localización celular de los transportadores de arginina es responsable de lo que se ha denominado la "paradoja de la arginina". Hace mucho tiempo se observó que la síntesis endotelial de NO puede ser regulada por concentraciones variables de arginina extracelular, a pesar que la concentración intracelular (0,1-1mM), excede en varios órdenes de magnitud la Km de la NOS endotelial para L-arginina (2,9 µM). La Km aparente de síntesis de NO por células intactas está entre 73-150 µM de L-arginina extracelular, lo que está dentro del rango de valores de Km para los transportadores de arginina (100-150 µM) y coincide con las concentraciones plasmáticas de arginina9. Caveolina-1, proteína estructural de membrana plasmática y parte fundamental de invaginaciones o caveolas de membrana, tendría un rol en la regulación producida por cambios mecánicos (shear stress) sobre la actividad de eNOS y canales iónicos9. Estudios inmunohistoquímicos han demostrado que CAT-1, eNOS y caveolina están co-localizados en cavidades de la membrana plasmática, sugiriendo una canalización preferente de arginina extracelular hacia eNOS9. Esta peculiar dependencia de los niveles plasmáticos de arginina para la síntesis endotelial de NO, ha permitido que se utilice la suplementación de L-arginina como un método para favorecer la disponibilidad de NO.

CONCENTRACIONES VINCULADAS A DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

1. Aterosclerosis y factores de riesgo cardiovascular. La enfermedad aterosclerótica es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los países desarrollados y en nuestro país. En los últimos años, el conocimiento de su patogenia ha aumentado, en especial en lo que se refiere al rol del endotelio en la homeostasis vascular. Dada su localización, el endotelio es blanco primario de las fuerzas mecánicas y de las alteraciones humorales relacionadas con los factores de riesgo cardiovascular, como el tabaquismo activo y pasivo11, diabetes mellitus, hipertensión arterial, dislipidemia e hiperhomocist(e)inemia5,12. Estos factores de riesgo condicionan una alteración de las funciones normales del endotelio, favoreciendo la vasoconstricción, agregación plaquetaria y trombosis, aumento de la permeabilidad, adhesión y proliferación celular, condiciones que llevarán finalmente a la formación de la placa aterosclerótica y a su trombosis y/o ruptura.

Se ha demostrado que la disfunción endotelial, tanto en la arteria braquial como en las coronarias se asocia a la presencia de los factores de riesgo cardiovascular reconocidos, aun cuando no exista evidencia demostrable de ateroesclerosis13,14. Esto sugiere que esta condición ocurre precozmente en el proceso de la enfermedad cardiovascular y que representa una anormalidad sistémica del endotelio. Más aún, en pacientes con enfermedad ateroesclerótica demostrada y/o disfunción endotelial, existe reducción de eventos clínicos adversos y reversión del proceso de disfunción del endotelio con intervenciones terapéuticas sobre diferentes factores de riesgo cardiovascular (Tabla 1). Los estudios clínicos han mostrado alteraciones en la respuesta del endotelio en arterias con enfermedad ateroesclerótica demostrada y en vasos sanos de pacientes que tenían ateroesclerosis en otra localización, lo que lleva a postular que la disfunción endotelial es una alteración sistémica que ocurre precozmente en el proceso de la enfermedad y es, por lo tanto, una vía común por la cual los factores de riesgo llevan al desarrollo de la enfermedad ateroesclerótica15. En una segunda etapa, las placas ateroscleróticas condicionan una mayor disfunción del endotelio, propagando así el daño vascular.

Tabla 1. Condiciones asociadas a disfunción endotelial e intervenciones que han demostrado
mejorar la función endotelial (modificado por referencia 9)

Condiciones asociadas a disfunción endotelial Intervenciones que mejoran la función endotelial

Edad avanzada Antioxidantes
Historia familiar de enfermedad cardiovascular Antagonistas del calcio
Sexo masculino Disminución del colesterol
Alimentación de alto contenido graso Disminución de la homocisteína
Colesterol elevado Embarazo fisiológico
Diabetes mellitus Ejercicio físico
Hipertensión arterial Estrógenos
Homocisteína elevada Inhibidores de enzima convertidora de angiotensina
Obesidad L-arginina
Tabaquismo Suspensión del hábito de fumar
Deficiencia de estrógenos.  

1.a Dieta: estudios realizados por Vogel y cols. evidenciaron que en sujetos sanos una comida hipergrasa, induce una alteración transitoria de la función vasodilatadora del endotelio, que se correlaciona con el incremento postprandial de lípidos plasmáticos, principalmente triglicéridos16. En un estudio posterior, los autores demostraron que la suplementación previa de vitamina C y E previene esta alteración, sugiriendo un mecanismo oxidativo de daño endotelial17. Un estudio realizado por Cuevas y cols., en 12 voluntarios sanos que recibieron durante 2 meses dietas mediterránea o una dieta rica en grasas saturadas y colesterol, observó que esta última se acompañaba de disfunción endotelial, que se corrigió con ingesta diaria de 200 ml de vino tinto por un mes. Ninguna de las dietas produjo modificaciones del peso corporal, presión arterial, o niveles séricos de glucosa y lípidos. El efecto favorable del vino, significativo sólo en condiciones de dieta hipergrasa, se atribuye al efecto antioxidante de flavonoides presentes en éste18.

1.b Hipertensión arterial: En arterias aisladas de modelos experimentales de hipertensión se observa una reducción de la vasodilatación inducida por endotelio. El mecanismo que subyace a esta disfunción endotelial varía de un tipo de hipertensión a otro, y aunque se observa un deterioro de la vasodilatación inducida por endotelio en la mayoría de las formas de hipertensión, ésta no parece ser la causa de la elevación de la presión arterial. De hecho, la disfunción endotelial se observa en individuos normotensos provenientes de familias con alta incidencia de hipertensión esencial, por lo que podría ser un factor predisponente de hipertensión19,20.

1.c Hiperhomocist(e)inemia: Homocisteína es un aminoácido sulfurado que se forma durante el metabolismo de metionina. El aumento de homocisteína plasmática se observa frecuentemente en ancianos, individuos con déficit de ácido fólico, cianocobalamina (vitamina B12) o piridoxal fosfato (vitamina B6), y en varias anormalidades enzimáticas incluyendo déficit de cistationin ß-sintetasa o metil tetrahidrofolato reductasa. En los últimos años se ha establecido que elevaciones de homocisteína plasmática producen un importante aumento del riesgo cardiovascular21,22. En animales de experimentación la homocisteína reduce la biodisponibilidad de NO, lo que se ha visto corroborado con la demostración de falla en la vasodilatación mediada por flujo en la arteria braquial de sujetos hiperhomocisteinémicos y en sujetos sanos a los que se somete a una carga oral de metionina. En estos últimos el efecto se revierte con la administración de ácido fólico23.

1.d Obesidad y resistencia a insulina: La insulina tiene una acción vasodilatadora específica en el músculo esquelético, la que parece tener importancia en la mantención del tono vascular y en la modulación de la absorción de sustratos. Se ha demostrado que el efecto vasodilatador está mediado por NO. En sujetos obesos que presentan resistencia a la insulina y en diabetes mellitus, la vasodilatación dependiente de endotelio se encuentra disminuida en 40-50% en relación con controles no-obesos. La respuesta vasodilatadora a la insulina también está deteriorada en estos pacientes24.

2. Preeclampsia: en el embarazo fisiológico se observa una activación permanente de la función endotelial. Estudios iniciales muestran un aumento de la capacidad de dilatación en embarazadas respecto a controles no embarazadas25. Por otro lado, la hipertensión arterial inducida por el embarazo o preeclampsia es la complicación médica más frecuente en el embarazo, afectando entre 5 y 10% de las mujeres. La patogenia de este desorden se relaciona con una anormalidad en la placentación, proceso a través del cual se forma una placenta funcional que permite el crecimiento y desarrollo del embarazo. Las primeras 20 semanas de gestación son claves en este proceso26.

Para comprender cómo la disfunción endotelial puede ser causa de preeclampsia, y cómo la preeeclampsia puede causar o exacerbar una disfunción endotelial se hace necesario comprender la complejidad del proceso de placentación. Luego de la fecundación, el embrión ingresa a la cavidad uterina; en ese lugar el tejido trofoblástico que lo rodea se adhiere al epitelio endometrial. Posteriormente el trofoblasto procede a la penetración de la decidua basalis y del primer tercio de la pared muscular. En este proceso se genera una fijación mecánica al miometrio y se asegura un aporte de oxígeno y nutrientes al feto. El primer objetivo se logra con la penetración de células trofoblásticas al tejido conectivo uterino formándose las vellosidades de anclaje. Para cumplir el segundo objetivo, el tejido trofoblástico invasor guiado por un quimiotropismo positivo por el oxígeno se acerca a los vasos sanguíneos arteriales uterinos y penetra su pared en sentido lateral y frontal, llegando a la superficie interna del vaso donde reemplaza total o parcialmente la capa endotelial. La pérdida de la túnica muscular y elástica genera una reducción en la resistencia vascular. La consecuencia de este proceso es la generación de un espacio entre las vellosidades flotantes, denominado espacio intervelloso; en éste, la sangre de origen materno ingresa a una baja velocidad permitiendo que oxígeno y nutrientes difundan a la circulación fetal y retiren desde la circulación fetal al anhídrido carbónico y residuos del catabolismo fetal26,27. Tanto el trofoblasto que invade las arterias maternas como el que tapiza las vellosidades flotantes se ha transformado en un equivalente del endotelio.

Este proceso, que requiere de una perfecta sincronización entre los distintos tipos celulares maternos y fetales, está alterado en la preeclampsia. Debido a causas aún desconocidas, en las que intervienen factores maternos, paternos y propios del embrión existe una menor capacidad invasora del trofoblasto la cual condiciona una reducida penetración y transformación vascular28. Esto genera isquemia placentaria, proceso a partir del cual se producen diferentes condiciones que generan entre otros fenómenos, disfunción endotelial. La patogenia de la disfunción endotelial observada en la preeclampsia es múltiple y consecuencia de factores maternos o primarios y de origen placentarios o secundarios. Entre los factores maternos que se consideran "predisponentes" a la preeclampsia existen una serie de condiciones como trombofilia, hiperhomocisteinemia, diabetes mellitus, hipertensión arterial crónica, síndrome antifosfolípidos y Síndrome X28. Estas condiciones maternas preexistentes, generan disfunción endotelial a través de los distintos mecanismos antes mencionados e interfieren en la interacción del endotelio materno con el trofoblasto fetal. Así, la disfunción endotelial basal se acentúa por factores placentarios como la liberación a la circulación de fragmentos de tejido trofoblástico necrótico que se adhieren al endotelio y de citokinas e intermediarios reactivos del oxígeno generados por la placenta isquémica.

Este análisis permite comprender la expresión clínica de la preeclampsia como reflejo de un defecto en las etapas iniciales del embarazo. Además, en el animal de experimentación, la reducción de la perfusión placentaria es capaz de provocar una elevación aguda de la presión arterial por mecanismos aún desconocidos, entre los que se postulan los factores placentarios que exacerban la disfunción endotelial29. Este proceso es seguido de un aumento de la permeabilidad vascular sistémica y focal, en particular en el riñón, cerebro y la retina contribuyendo a las complicaciones de esta enfermedad. Por otra parte la menor perfusión placentaria es responsable de una restricción en el crecimiento fetal, y en casos más severos de una deficiente oxigenación al feto.

Hoy es posible evaluar en forma no invasiva la resistencia vascular uterina utilizando velocimetría Doppler en las arterias uterinas y la existencia de disfunción endotelial mediante ultrasonido vascular de alta resolución. En nuestra opinión, la importancia de esta aproximación reside en que la prevención y tratamiento de la preeclampsia debe considerar la intervención sobre la disfunción endotelial primaria o materna. El estudio previo a un embarazo planificado o en las etapas tempranas del embarazo debe realizarse en mujeres que han presentado preeclampsia severa, de inicio precoz, con importante restricción de crecimiento fetal o muerte fetal in utero.

El endotelio funcionante o disfuncionante ya sea de la vasculatura materna, de la placenta o de ambos territorios, se constituye en un elemento central que determina el curso fisiológico del embarazo o su desarrollo en condiciones isquémicas, con la expresión de preeclampsia, retardo de crecimiento intrauterino y parto prematuro.

3. Enfermedad cardiovascular en la vida adulta y enfermedad intrauterina: evidencias recientes demuestran correlación entre el peso de nacimiento y la dilatación endotelio dependiente en respuesta a la isquemia en arteria braquial. Al comparar en la vida adulta a pacientes que tuvieron un peso de nacimiento inferior a 2500 g. versus pacientes con peso de nacimiento normal (3000-3800 g), se observa que aquellos con bajo peso de nacimiento muestran una menor respuesta vasodilatadora, controlando otros factores como niveles de colesterol y hábito de fumar30. Estudios de cohortes han demostrado asociación entre marcadores de bajo peso de nacimiento y una mayor mortalidad cardiovascular en el adulto. Además, el bajo peso de nacimiento y otras mediciones de crecimiento intrauterino se han relacionado con efectos desfavorables sobre la presión arterial, tolerancia a la glucosa, lípidos sanguíneos y factores de coagulación tanto en niños como en adultos31. Estas observaciones han llevado a plantear que el riesgo cardiovascular del adulto tiene su origen en las primeras etapas de la vida, posiblemente en el período intrauterino.

Hallazgos recientes han sugerido que la adaptación fetal a una disponibilidad limitada de nutrientes determina cambios permanentes en su fisiología y metabolismo. Estos cambios "programados" podrían ser el origen de alteraciones permanentes en el desarrollo de los órganos, incluyendo estructura y función del aparato cardiovascular32. Hasta ahora no está claro en qué consisten tales cambios y cuál es su curso temporal. El mecanismo fisiopatológico básico involucrado en la explicación de estas asociaciones es posiblemente múltiple y aún su comprensión está en fases iniciales. Una posibilidad es que la isquemia placentaria causante de un porcentaje importante de las desnutriciones uterinas induzca una vasoconstricción fetal compensatoria, la que puede programar los sistemas vasopresores fetales o incluso generar modificaciones vasculares estructurales. Otra causa de esta asociación podría ser la participación de un genotipo fetal predominantemente vasoconstrictivo, que va a generar una placentación deficiente y se expresará en la hipertensión de la vida adulta.

DIAGNÓSTICO DE DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

La disfunción endotelial puede ser evaluada clínicamente a través de mediciones de vasodilatación dependiente de endotelio, y también por marcadores plasmáticos como endotelina 1, factor von Willebrand, trombomodulina y moléculas de adhesión de monocitos. Sin embargo ninguno de ellos por sí sólo logra reflejar la indemnidad de la función endotelial5,33. Hasta ahora la evaluación más eficaz de la función endotelial se logra a través de la respuesta vasodilatadora a un estímulo farmacológico o mecánico. Entre los factores identificados como estimuladores de la función del endotelio se encuentran acetilcolina, sustancia P, serotonina, bradicinina y trombina, que actúan en relación a receptores de membrana adosados a sistemas de transducción de proteínas G. También el roce provocado por un aumento del flujo sanguíneo constituye un estímulo mecánico de la vasodilatación a través de liberación de óxido nítrico1,5,33.

Caracterización de la disfunción endotelial. En las primeras evaluaciones de la función endotelial se estudió la dilatación de las arterias coronarias inducida por dipiridamol en sujetos portadores de angina microvascular, en los que se determinó la existencia de alteración en la respuesta vasodilatadora. La evaluación de la respuesta a la isquemia en la arteria braquial de estos sujetos también mostró una respuesta alterada, observándose correlación en el deterioro de la respuesta en ambos territorios34. Los métodos para evaluar la función endotelial coronaria son invasivos y por lo tanto difíciles de repetir en forma seriada.

Actualmente se dispone de un método no invasivo utilizando ultrasonido de alta resolución para medir la dilatación mediada por flujo en arteria braquial33,35. Anderson y cols. estudiaron 50 pacientes sometidos a cateterización en los que se comparó la respuesta vasodilatadora coronaria a acetilcolina con el cambio en el diámetro de arteria braquial en respuesta a hiperemia (a través de stress tangencial), estableciendo una correlación entre la prueba invasiva y no invasiva36. Los mejores predictores de una reducción de la respuesta vasodilatadora en arteria braquial fueron la disfunción endotelial en coronarias y la presencia de cardiopatía coronaria, lo que demostró la validez del método no invasivo en pacientes en riesgo coronario36-38.

La vasodilatación dependiente de endotelio ha sido estudiada tanto en el territorio coronario como en la circulación periférica. El cambio en el diámetro del vaso se usa como un índice de función en vasos de conductancia, mientras que cambios en el flujo se utilizan como índice en vasos de resistencia33,39. Las mediciones clínicas más comúnmente utilizadas incluyen:

1. Coronariografía: para medir cambios cuantitativos en el diámetro de las arterias coronarias en respuesta a dosis variables de acetilcolina.

2. Pletismografía venosa del brazo: para evaluar aumento del flujo sanguíneo después de varias concentraciones de acetilcolina.

3. Ultrasonografía de arteria braquial: Se utiliza un método no invasivo de evaluación por medio de ultrasonografía de alta resolucion según método descrito40. El examen se realiza en ayunas, evitando ingesta de comidas grasas en la noche anterior y fumar en las horas previas al examen. Las mediciones se realizan en una habitación con temperatura controlada a 22°C, con el sujeto en reposo, entre las 8:00 y las 10:00 AM. El brazo no dominante del sujeto permanece extendido e inmovilizado para permitir acceso a la arteria braquial con el transductor. La imagen de la arteria braquial se registra utilizando un transductor de lineal con una frecuencia de 7,5 MHz. (GAIA 8800-MT, Medison, Seul, Korea). La imagen de la arteria braquial se obtiene 3 a 7 cm por encima del pliegue antecubital, captando una vista longitudinal de la arteria en un segmento de aproximadamente 5 cm (Figura 1). La ganancia del equipo se ajusta para obtener óptima delineación de la pared arterial (interfaz). Las mediciones se coordinan al final de diástole. Se evalúa el porcentaje de cambio en el diámetro arterial con respecto al diámetro basal (promedio de dos mediciones). Luego de la determinación del diámetro basal de la arteria, se coloca un manguito de presión por debajo del nivel donde se coloca el transductor y se aplica una presión de 200 mm Hg por 5 min para luego soltar rápidamente la oclusión. Al minuto de liberada la oclusión se realizan varias mediciones del diámetro arterial observando la dilatación en respuesta a hiperemia. Luego de 15 min. de espera, se realiza una evaluación de la vasodilatación no dependiente de endotelio, inducida por nitroglicerina (0,3 µg sublingual, 3 min. post administración), para evaluar la capacidad de respuesta del músculo liso vascular a un estímulo exógeno. Las mediciones del diámetro arterial se obtienen a partir del análisis del registro digital de la imagen. Durante cada etapa del procedimiento se registra el pulso y presión arterial del sujeto.

En las Figuras 1 y 2 se muestran las imágenes basales y post estímulo de dos pacientes con disfunción endotelial en condiciones basales y bajo tratamiento.

CONCLUSIÓN

El propósito de esta revisión ha sido analizar la información actual sobre la disfunción del endotelio y mostrar la utilidad práctica de la evaluación de función endotelial por métodos no invasivos. Si bien es cierto que esta prueba de dilatación en respuesta a hiperemia está centrada en la respuesta vasodilatadora y no permite determinar otras de las funciones del endotelio que pueden encontrarse alteradas, menos aún el mecanismo subyacente, constituye una valiosa herramienta para el manejo clínico de pacientes, en los que se puede pesquizar una situación que compromete su pronóstico cardiovascular.

Correspondencia a: Dra. Gloria Valdés. Departamento de Nefrología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. gvaldes@med.puc.cl. Fono: 562-6863714, Fax: 562-6397377. Diagonal Paraguay 361, Santiago, Chile.

REFERENCIAS

1. CINES DB, POLLAK ES, BUCK CK, LOSCALZO JL, ZIMMERMAN GA, MCEVER RP, ET AL. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders. Blood 1998; 91: 3527-61.        [ Links ]

2. GIBBONS GH, DZAU VJ. Molecular therapies for vascular diseases. Science 1996; 272: 689-93.        [ Links ]

3. DICKEY RP, HOWER F. Ultrasonographic features of uterine blood flow during the first 16 weeks of pregnancy. Hum Reprod 1995; 10: 2448-52.        [ Links ]

4. LUDMER PL, SELWYN AP, SHOOK TL, WAYNE RR, MUDGE GH, WAYNE ALEXANDER R ET AL. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N Engl J Med 1986; 315: 1046-51.        [ Links ]

5. MOMBOULI JV, VANHOUTTE P. Endothelial dysfunction: from physiology to therapy. J Moll Cell Cardiol 1999; 31: 61-74.         [ Links ]

6. LACOSTE L, LAM JY, HUNG J, LETCHACOVSKI G, SOLYMOSS CB, WATERS D. Hyperlipidemia and coronary disease. Correction of the increased thrombogenic potential with cholesterol reduction. Circulation 1995; 92: 3172-77.        [ Links ]

7. CREAGER MA, GALLAGHER SJ, GIRERD XJ, COLEMAN SM, DZAU VJ, COOKE JP. L-arginine improves endothelium dependent vasodilation in hypercholesterolemic humans. J Clin Invest 1992; 90: 1248-53.        [ Links ]

8. LERMAN A, BURNETT JC, HIGANO ST, MCKINLEY LJ, HOLMES DR. Long term L-arginine supplementation improves small-vessel coronary endothelial function in humans. Circulation 1998; 97: 2123-28.        [ Links ]

9. GUOYAO W, MORRIS SM. Arginine metabolism: nitric oxide and beyond. Biochem J 1998; 336: 1-17.        [ Links ]

10. DEVÉS R, BOYD CAR. Transporters for cationic aminoacids in animal cells: Discovery, structure and function. Physiological Reviews 1999; 78: 487-545.        [ Links ]

11. CELERMAJER DS, ADAMS MR, CLARKSON P, ROBINSON J, MCCREDIE R, DONALD A Y DEANFIELD JE. Passive smoking and impaired endothelium-dependent arterial dilatation in healthy young adults. N Engl J Med 1996; 334: 150-54.        [ Links ]

12. VOGEL RA, CORRETTI MC. Estrogens, progestins and heart disease. Can endothelium divine the benefit? Circulation 1998; 97: 1223-26.        [ Links ]

13. CELERMAJER DS, SORENSEN KE, BULL C, ROBINSON J, DEANFIELD JE. Endothelium dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects relates to coronary risk factors and their interaction. J Am Coll Cardiol 1994; 24: 1468-74.         [ Links ]

14. CLARKSON P, CELERMAJER DS, POWE AJ, DONALD AE, HENRY RM, DEANFIELD JE. Endothelium dependent dilatation is impaired in young healthy subjects with a family history of premature coronary disease. Circulation 1997; 96: 3378-83.        [ Links ]

15. LIEBERMAN EH, GERHARD MD, UEHATA A, SELWYN AP, GANZ P, YEUNG AC, CREAGER MA. Flow-induced vasodilation in the human brachial artery is impaired in patients <40 years of age with coronary artery disease. Am J Cardiol 1996; 78: 1210-14.         [ Links ]

16. VOGEL RA, CORRETTI MC, PLOTNICK GD. Effect of a single high fat meal on endothelial function in healthy subjects. Am J Cardiol 1997; 79: 350-54.         [ Links ]

17. PLOTNICK GD, CORRETTI MC, VOGEL RA. Effect of antioxidant vitamins on the transient impairment of endothelium-dependent brachial artery vasoactivity following single high fat meal. JAMA 1997; 278: 1682-86.         [ Links ]

18. CUEVAS A, GERMAIN A, IRRIBARRA V, MIZON C, CASTILLO O, MAIZ A, LEIGHTON F. Moderate red wine consumption improves endothelial function in healthy men. Atherosclerosis 1999; 144: 129(a).        [ Links ]

19. RIZZONI D, PORTERI E, CASTELLANO M, BETTONI G, MUIESAN ML, TIBERIO G, ET AL. Endothelial dysfunction in hypertension is independent from the etiology and from vascular structure. Hypertension 1998; 31: 335-41.         [ Links ]

20. HORNING B, DREXLER H. Endothelial function and bradykinin in humans. Drugs 1997; 54(Suppl 5): 42-47.         [ Links ]

21. NYGARD O, NORDREHAUG JE, REFSUM H, UELAND PM, SHAPER AG. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease N Engl J Med 1997; 337: 230-36.        [ Links ]

22. HANKEY GJ, EIKELBOM JW. Homocysteine and vascular disease. Lancet 1999; 354: 407-13.         [ Links ]

23. USUI M, MATSUOKA H, MIYAZAKI H, UEDA S, OKUDA S, IMAIZUMI T. Endothelial dysfunction by acute hyperhomocyst(e)nemia: restoration by folic acid. Clin Sci 1999; 96: 235-39.         [ Links ]

24. PINKEY JH, STEHOUWER CDA, COPPACK SW, YUSKIN JS. Endothelial dysfunction: cause of the insulin resistance syndrome. Diabetes 1997; 46(Suppl 2): S9-S13.         [ Links ]

25. DORUP I, SKAJAA K, SORENSEN KE. Normal pregnancy is associated with enhanced endothelium dependent flow-mediated vasodilation. Am J Physiol 1999; 276: H 821-H 825.        [ Links ]

26. KINGDOM JCP, KAUFMANN P. Oxygen and placental villous development: origins of fetal hipoxia. Placenta 1997; 18: 613-21.        [ Links ]

27. CROSS JC, WERB Z, FISHER SJ. Implantation and the placenta. Key pieces of the development puzzle. Science 1994; 266: 1508-18.        [ Links ]

28. LYALL F, GREER IA. The vascular endothelium in normal pregnancy and pre-eclampsia. Rev Reproduction 1996; 1: 107-16.        [ Links ]

29. WOODS LL, BROOKS VL. Role of the renin-angiotensin system in hypertension during reduced uteroplacental perfusion. Am J Physiol 1989; 257: R204-7.        [ Links ]

30. GOODFELLOW J, BELLAMY MF, GORMAN ST, BROWNLEE M, RAMSEY MW, LEWIS MJ, ET AL. Endothelial dysfunction is impaired in fit young adults of low birth weight. Cardiovasc Res 1998; 40: 600-6.         [ Links ]

31. LEON DA. Fetal growth and adult disease. Eur J Clin Nutr 1998; 52(S1): S72-S82.         [ Links ]

32. BARKER DJP. In utero programming of chronic disease. Clin Science 1998; 95:115-128.         [ Links ]

33. CELERMAJER DS. Testing endothelial function using ultrasound. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32 (Suppl 3): S29-S32.        [ Links ]

34. SAX FL, CANNON RO 3D, HANSON C, EPSTEIN SE. Impaired forearm vasodilator reserve in patients with microvascular angina. Evidence of a generalized disorder of vascular function? N Engl J Med 1987; 317: 1366-70.        [ Links ]

35. CELERMAJER DS, SORENSEN KE, GOOCH VM, SPIEGELHALTER DJ, MILLLER OI, SULLIVAN ID, ET AL. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111-15.        [ Links ]

36. ANDERSON TJ, UEHATA A, GERHARD MD, MEREDITH IT, KNAB S, DELAGRANGE D, ET AL. Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulations. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 1235-41.         [ Links ]

37. SORENSEN KE, CELERMAJER DS, SPIEGELHALTER DJ. Non-invasive measurement of human endothelium-dependent arterial responses: accuracy and reproducibility. Br Heart J 1995; 74: 247-53.         [ Links ]

38. NEUNTEUFL T, KATZENSCHLAGER R, HASSAN A, KLAAR U, SCHWARZACHER S, GLOGAR D ET AL. Systemic endothelial dysfunction is related to the extent and severity of coronary artery disease. Atherosclerosis 1997; 129: 111-18.        [ Links ]

39. PLAYFORD DA, WATTS GF. Special article: Non-invasive measurement of endothelial function. Clin Exp Pharmacol Physiol 1998; 28: 640-43.        [ Links ]

40. CORRETTI MC, PLOTNICK GD, VOGEL RA. Technical aspects of evaluating brachial artery vasodilatation using high-frequency ultrasound. Am J Physiol 1995; 371: H 1397-H 404.         [ Links ]