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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.6 Santiago jun. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000600011 

Hialohifomicosis invasiva
hepatoesplénica. Comunicación
de un caso

Hepatosplenic hialohifomycosis.
Report of one case

Lilian Pilleux C, Melina Ponticas C, Cristián Carrasco L,
Alvaro León R, Pilar Salas T, Consuelo Rodríguez B,
Italo Caorsi Ch.


Invasive fungal infections are an increasingly common problem in patients with cancer and other vulnerable groups. We report a case of hepatosplenic hialohifomycosis probably by Aspergillus sp. In a patient with acute leukemia, and prolonged neutropenia, treated with corticosteroids and broad spectrum antibiotics. A review concerning diagnosis, clinical course and treatment of this condition is presented. (Rev Méd Chile 2000; 128: 641-6).
(Key-words: Aspergillosis; Leukemia, lymphocytic, chronic; Mycoses)

Recibido el 10 de enero 2000. Aceptado el 31 de marzo, 2000.
Instituto de Hematología, Instituto de Medicina e Instituto de Histología y Patología,
Facultad de Medicina, Universidad Austral de Chile. Servicio de Medicina y Servicio de
Anatomía Patológica, Hospital Clínico Regional Valdivia, Chile.

El aumento de los pacientes que reciben quimioterapia antineoplásicas intensivas, terapias inmunosupresoras por trasplantes y el uso de antibióticos de amplio espectro ha hecho de las micosis invasivas una realidad en nuestro medio1,2. En los pacientes con leucemias y linfomas éstas suelen ser resultado de una granulocitopenia prolongada y grave, ya que los leucocitos polimorfonucleares desempeñan un papel importante en el control de la infección debida a especies de Candida y Aspergillus, los patógenos micóticos más frecuentes3,4. En esta comunicación documentamos una infección micótica invasiva por hongos filamentosos o hialohifomicosis hepatoesplénica en un paciente con una recaída de leucemia aguda, neutropenia persistente, exposición a agentes antimicrobianos y corticosteroides.

CASO CLÍNICO

Varón de 22 años con una leucemia linfática aguda tipo L2 diagnosticada hace 6 años quien cursa actualmente una segunda recaída medular y de sistema nervioso central. A su ingreso al hospital el hemograma reveló pancitopenia con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de 198/µL. Comenzó quimioterapia de inducción con vincristina, doxorrubicina, citarabina y prednisona asociada a quimioterapia intratecal con metotrexato-betametasona y profilaxis con ciprofloxacino oral y nistatina en colutorios. A los 12 días de inducción presentó síndrome febril asociado a herpes simple labial por lo cual se inició tratamiento con amikacina, cloxacilina y aciclovir. En el 3er día de antibióticos se cambió cloxacilina por vancomicina debido a erupción cutánea y presencia de catéter venoso central. Cursó con neutropenia persistente por 4 semanas a pesar de apoyo con G-CSF 300 µg/día por 7 días. Completó 20 días de tratamiento antibiótico con 7 días afebril. El día 30 de inducción se demostró remisión medular de su enfermedad.

Al momento de corresponder la consolidación de la inducción, reapareció fiebre junto a rinorrea. El hemograma reveló anemia severa, series blanca y plaquetaria normales, la radiografía de tórax fue normal, la radiografía de senos paranasales demostró edema leve de la mucosa del seno maxilar derecho, y el cultivo de secreción nasal fue negativo. Se trató inicialmente con ciprofloxacino y clindamicina. Por persistencia del síndrome febril tras 10 días de tratamiento antibiótico se realizó ecografía abdominal que reveló hígado de dimensiones límites con múltiples nódulos hipodensos y esplenomegalia de 13 cm, también con nódulos hipodensos en su interior, hallazgos que fueron confirmados por tomografía axial computarizada (Figura 1). Al día siguiente se realizó esplenectomía diagnóstica y biopsia hepática.

FIGURA 1. Tomografía axial computada de abdomen que demuestra múltiples nódulos hipodensos a nivel hepático y esplénico con mayor número en este último.

El análisis macroscópico anatomopatológico demostró un bazo de 290 g con nódulos blanco amarillentos de 0,2 a 1,5 cm de diámetro en toda la extensión del parénquima (Figura 2) y una cuña hepática de coloración café anaranjada con una zona blanquecina de aspecto nodular de 1 x 0,8 x 0,5 cm. El examen histológico esplénico reveló abundantes granulomas gigantes de centro purulento, empalizada histiocitaria periférica y gran cantidad de células de Langhans. Con la tinción de Grocott se observó presencia de hongos filamentosos con hifas de tamaño variable, septadas sin yemas (Figura 3 a y b). La histología hepática reveló fibrosis portal y periportal, infiltrado inflamatorio linfocitario y PMN en los espacios porta y un pequeño fragmento de un granuloma en un extremo de la muestra. Se concluyó que había un proceso inflamatorio crónico granulomatoso hepatoesplénico secundario a hialohifomicosis, con alta probabilidad de corresponder a infección por Aspergillus sp.

FIGURA 2. Corte transversal del bazo en el cual se pueden apreciar macroscópicamente granulomas de 0,5 a 1,5 cm de diámetro.


FIGURA 3a. Aspecto histológico del bazo con tinción hematoxilina eosina a 40X en el cual se observan células histocitarias dispuestas en empalizada, células gigantes multinucleadas y centro purulento.


FIGURA 3b. Tinción de Grocott a 100X que demuestra hongos filamentosos abundantes septados sin yemas.

Luego de la esplenectomía evolucionó con un descenso espontáneo de la curva febril que luego reapareció. Comenzó tratamiento con itraconazol, 200 mg cada 12 h, cayendo la fiebre luego de 7 días. Se realizó TAC de tórax que resultó normal y TAC de senos paranasales que demostró aumento de volumen de partes blandas de 1 cm de diámetro a nivel del seno maxilar derecho, sin alteración del hueso subyacente. La biopsia de esta lesión mostró un proceso inflamatorio inespecífico. A los 60 días de tratamiento antimicótico se encontraba asintomático. No fue posible continuar con quimioterapia de consolidación por estar excluido del Programa Nacional de Drogas Antineoplásicas. A los 120 días presentó una recaída de su leucemia y a los 150 falleció.

DISCUSIÓN

El progreso en la medicina en las últimas décadas ha permitido que una proporción creciente de pacientes con patologías graves experimenten condiciones inmunosupresoras que los predisponen a infección. La neutropenia secundaria a quimioterapia mielosupresora utilizada en leucemia, linfoma y trasplante de médula ósea ha sido claramente identificada como uno de los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de infecciones, las que muchas veces son severas y de riesgo vital. La susceptibilidad a infección aumenta dramáticamente cuando el RAN cae bajo 500/µl y en especial si cae bajo 100/µl5. Otras condiciones que deterioran los mecanismos defensivos normales incluyen patologías oncohematológicas, tumores sólidos, trasplantes y terapia inmunosupresora por otras causas. En muchos de estos pacientes la principal causa de muerte dependerá más de la infección adquirida que de la enfermedad primaria.

Los microorganismos más frecuentemente involucrados son bacterias y hongos. Las infecciones por hongos han emergido en las últimas dos décadas como causa de morbimortalidad importante en pacientes oncológicos, reportándose infecciones fatales por esta causa en pacientes con leucemia aguda, linfoma y tumores sólidos en 20-30%, 10-15% y 5% de los casos respectivamente6. En el Centro de Cáncer M.D. Anderson las infecciones fúngicas mayores en pacientes con leucemia han aumentado desde 5% de todas las infecciones en el período 1966-1972 a 23% en el período 1978-19827.

La candidiasis y la aspergillosis son las infecciones fúngicas más comunes en los pacientes neutropénicos, constituyendo el 90% de las infecciones por hongos de esta población6,8. Otros hongos que pueden causar infecciones con menor frecuencia son Mucoraceae, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces hominis, Torulopsis glabrata, Fusarium, Trichosporon y Pseudoallescheria boydii9,10. En general estas especies, que recientemente se han identificado como patógenos, tienden a presentar resistencia relativa o absoluta a agentes antimicóticos estándar como la anfotericina B.

Las especies de Aspergillus son patógenos primariamente respiratorios siendo el aire su principal ruta de transmisión en pacientes hospitalizados10. Los brotes de Aspergillosis intrahospitalaria estudiados se han asociado a contaminación del aire hospitalario secundario a polvo levantado durante renovaciones hospitalarias y construcciones dentro o alrededor del hospital. En los brotes asociados a aire extrahospitalario se pudo demostrar que los sistemas de ventilación eran las fuentes de propagación de esporas de Aspergillus11. Estas infecciones tienden a comprometer principalmente senos paranasales y pulmón, pero cerca del 25% de los pacientes pueden desarrollar infección diseminada con compromiso de otros órganos6,12. El Aspergillus flavus tiende a predominar en la vía respiratoria alta por tener esporas más grandes que el Aspergillus fumigatus. Además este último no puede penetrar la mucosa nasal u oral al carecer de toxinas destructivas13.

La incidencia de aspergillosis invasiva varía de acuerdo a la población estudiada y el grado de exposición a las esporas fluctuando entre 14% en pacientes oncohematológicos y con trasplante cardíaco, 3-7% en pacientes con trasplante de médula ósea y 1,5-4% en pacientes con trasplante hepático14. La mortalidad fluctúa entre 45 y 94% de acuerdo a las distintas series, siendo la enfermedad invariablemente fatal cuando existe compromiso de sistema nervioso central o cuando la neoplasia subyacente no se encuentra en remisión15-19.

El diagnóstico de aspergillosis invasiva no es demostrado frecuentemente mediante microbiología o histología20,21. La sensibilidad de los cultivos de expectoración cuando está presente, alcanza sólo a 12-33% y las anormalidades radiológicas no son sensibles ni específicas17,22. La tomografía axial computada sirve para identificar más precozmente los pacientes con aspergillosis pulmonar23. Estos resultados explican por qué muchos pacientes son tratados empíricamente con anfotericina B a pesar de su alta toxicidad, aun sin confirmación diagnóstica. La detección de antígeno y de la reacción de polimerasa en cadena en muestras de expectoración o sangre ayudan al diagnóstico más precoz de aspergillosis invasiva17,24-27.

El tratamiento de la aspergillosis invasiva se basa en tres pilares fundamentales: revertir la condición predisponente subyacente, tratamiento médico y tratamiento quirúrgico. La combinación de estas modalidades de acuerdo a cada paciente en particular determinará la posibilidad de éxito terapéutico.

En pacientes neutropénicos la recuperación medular es crítica para el control de la aspergillosis, por ejemplo en transplantados de médula ósea el fracaso de prendimiento resultará en muerte por esta infección. En estos casos la terapia antifúngica es sólo una medida temporal mientras regresa la causa inmunosupresora. El uso de factores estimulantes de colonias para aumentar el recuento de neutrófilos no ha sido uniformemente exitoso en estos pacientes, quizás reflejando la complejidad de la regulación de la maduración de los granulocitos.

El tratamiento médico se basa principalmente en el uso de anfotericina B, existiendo mayor experiencia con su forma convencional27. A pesar de terapia agresiva la mortalidad por aspergilosis invasiva permanece alta, alcanzando el 80% en pacientes neutropénicos18. Actualmente existen 3 formulaciones lipídicas solubles (Abelcet, Amphotec y AmBisome) cuya ventaja principal es la posibilidad de administrar dosis mayores con menor toxicidad28. Estas formulaciones presentan menor nefrotoxicidad y efectos colaterales relacionados a la infusión. Se ha planteado que en aquellos pacientes en quienes se puede tolerar una respuesta lenta la anfotericina B convencional sería la droga de elección. En otros, en quienes el fracaso del tratamiento puede ser desastroso, el uso de las formulaciones lipídicas sería recomendable. Desafortunadamente existe poca información para documentar esta aproximación terapéutica por lo cual se recomienda consultar a expertos en el tema en un caso particular. Además el itraconazol ha demostrado ser útil en casos de aspergilosis invasiva sin riesgo vital o una vez que se ha estabilizada con anfotericina B29. Sin embargo, las recaídas posteriores a la terapia con itraconazol así como con otras terapias de aspergilosis son un problema importante, por lo cual puede requerirse de terapias crónicas en especial si la condición subyacente no puede ser revertida. Además existen nuevos derivados azólicos y de equinocandinas en fase de investigación clínica30,31.

El uso de agentes antimicóticos en forma profiláctica o empírica no ha demostrado ningún beneficio en la sobrevida de los pacientes con cáncer complicado con neutropenia en los estudios randomizados existentes32. Se encuentra pendiente un estudio controlado doble ciego con anfotericina B profiláctica.

La cirugía es necesaria para el debridamiento de tejido infectado o necrótico y para la biopsia diagnóstica del tejido involucrado en aspergilosis invasiva. El debridamiento es requerido frecuentemente en sinusitis y en lesiones cutáneas con necrosis.

En síntesis, la aspergilosis invasiva constituye una infección grave que debe ser buscada en forma sistemática en pacientes inmunosuprimidos, en especial en aquellos neutropénicos o con trasplante de médula ósea. El diagnóstico precoz con instauración de terapia específica puede contribuir a reducir la mortalidad de estos pacientes.

Correspondencia a: Dra. Lilian Pilleux Cepeda. Casilla 555. Valdivia. Fonos: (63)210322 - (09)8845994, Fonofax: (63)214157, Casilla electrónica: barrpill@entelchile.net

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