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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.4 Santiago abr. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000400012 

Nutrición molecular, papel
del sistema PPAR en el metabolismo
lipídico y su importancia en obesidad
y diabetes mellitus

Molecular nutrition: regulation of lipid
metabolism by peroxisome proliferator
activated receptors (PPAR). Their
relatioship to obesity and diabetes mellitus

Ricardo Uauy D1, Jessica I. Martínez A2, Cecilia V. Rojas B2


PPARs are transcription factors belonging to the super family of hormonal receptors. Their activity is regulated by fibrates, thiazolidinediones, certain anti inflammatory drugs and fatty acid derivatives, present in food. PPAR isoforms play a central role in lipid homeostasis, regulating anabolic (PPARg) and catabolic (PPARa) pathways of lipid metabolism. Additionally, these receptors participate in glucose homeostasis, influence cellular proliferation and differentiation and participate in inflammatory processes. The effects of PPARs on oxidative substrate partitioning suggests that they have a relevant role in the development of obesity and insulin resistance. (Rev Méd Chile 2000; 128: 437-46).
(Key-words: Diabetes mellitus; Lipid peroxidation; Obesity; Obesity in diabetes; Peroxisome proliferators)

Recibido el 25 de enero, 2000. Aceptada versión corregida el 7 de marzo, 2000. Laboratorio
de Biología Molecular. Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos INTA, Universidad
de Chile.
1Médico Cirujano, PhD
2 PhD

La mantención del balance energético, el equilibrio entre ingesta y gasto, es un "desafío fisiológico" para todo ser vivo, que implica ajustar el metabolismo oxidativo y la reserva de energía a los cambios en los requerimientos energéticos y a la disponibilidad de fuentes calóricas. La condición ideal sería que frente a un incremento en la ingesta aumentara la oxidación de sustratos y que frente a un déficit, disminuyera la oxidación de éstos. La termogénesis metabólica, resultante del desacoplamiento del transporte de electrones asociado a la síntesis de ATP, tiene escasa influencia en el gasto de energía en función de la ingesta. Así, un balance energético positivo conduce a la acumulación de grasas en forma de tejido adiposo.

Las señales que modulan la adaptación frente a un cambio en la cantidad y tipo de sustrato energético provienen tanto del medio externo, como del ambiente interno. Dichas señales ejercen su efecto a través de distintos mecanismos celulares. El más conocido involucra sistemas de transducción mediados por receptores y mensajeros intracelulares que inducen cambios en la actividad de enzimas de las rutas metabólicas responsables de la homeostasis energética. Sin embargo, en la última década se ha registrado un gran avance en la comprensón de los mecanismos basados en la regulación de la expresión de genes cuyos productos participan en el metabolismo energético. Los nutrientes, incluyendo los lípidos, juegan un papel importante como reguladores de la expresón génica. En esta revisón analizaremos el papel de un sistema de regulación de la expresón génica que es mediado por un grupo de proteínas nucleares denominadas PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor; o, receptor activado por proliferadores peroxisomales). Dicha proteína tiene un papel clave en la regulación de las vías metabólicas involucradas en la mantención del balance energético y en la utilización de sustratos, en especial de la oxidación de las grasas. También se discutirán investigaciones recientes que vinculan a PPAR con obesidad y resistencia a insulina y otros procesos patológicos.

Proliferación peroxisomal. Los peroxisomas son organelos de las células de eucariotes que albergan enzimas que catalizan importantes reacciones metabólicas, en su mayoría vinculadas al metabolismo de lípidos1. La proliferación de los peroxisomas puede ser estimulada por un grupo de compuestos llamados proliferadores peroxisomales, que incluye las tiazolidenedionas hipoglicémicas, plastificadores de uso industrial como el ácido ftálico y herbicidas1. En 1990, se determinó que en los roedores los proliferadores peroxisomales activan una proteína, denominada PPAR, que estimula la proliferación de los peroxisomas2 y al mismo tiempo, incrementa la actividad de varias enzimas responsables de la b y -co-oxidación de ácidos grasos. Pese a que estos compuestos no inducen la proliferación de los peroxisomas en los hepatocitos humanos3, se ha determinado que el sistema PPAR cumple un papel importante en la regulación de vías metabólicas relacionadas con el balance energético (metabolismo lipídico. gluconeogénesis y termogénesis) Asimismo, participa en la producción de citoquinas involucradas en el proceso inflamatorio, en el control del crecimiento-diferenciación celular normal (adipogénesis, desarrollo de macrófagos) y también, en la proliferación celular neoplásica2,4.

Características de PPAR: es una proteína de aproximadamente 56 kD que pertenece a la superfamilia de los receptores nucleares. Esta familia de receptores nucleares media los efectos, a nivel del control de la expresón génica, de las hormonas esteroidales, de los glucocorticoides, de la tiroxina, del ácido retinoico y de la vitamina D. Se conocen 3 isoformas de PPAR, denominadas a, b (o d) y g, que son codificadas por genes individuales con alto grado de similitud. Además, existen tres variantes transcripcionales derivadas del gen PPARg. denominadas g1, g2 y g3.

Los PPARs participan en la regulación de la expresón de genes específicos, a través de un mecanismo que es común a los miembros de la superfamilia de receptores nucleares. La Figura 1 ilustra, en términos generales, el control de la transcripción de genes mediada por PPAR. La unón del ligando a PPAR resulta en la activación de éste como factor transcripcional. El receptor dimeriza, formando un heterodímero con el receptor del ácido 9-cis retinoico (RXR). El receptor activado se une a secuencias de DNA específicas (PPRE, PPAR response element, o elemento de respuesta a proliferadores peroxisomales), presentes en los genes bajo control. En los últimos años, se ha identificado una veintena de proteínas que se asocian al extremo carboxílico de los receptores nucleares y que actúan como co-activadores o co-represores de la transcripción5. La unón del ligando induce un cambio conformacional en el receptor nuclear, que permite el reclutamiento de los coactivadores o co-represores de la transcripción.

FIGURA 1. Mecanismo básico de acción de PPAR
La activación de PPAR involucra la conversón del receptor a una forma transcripcionalmente activa. Esto implica la unión tanto del ligando como de presuntos coactivadores al receptor y la formación de un heterodímero con el receptor del ácido retinoico. El receptor activado por el ligando se une al elemento específico de respuesta en el DNA (PPRE), controlando la transcripción de genes blanco.

La identificación de los ligandos endógenos de PPAR ha sido compleja. La activación de PPAR, evaluada a través de ensayos de activación transcripcional de un gen reportero, no constituye una prueba irrefutable de una interacción ligando-receptor, ya que no permite descartar que el verdadero ligando sea un metabolito del presunto activador. Recientemente, mediante ensayos de unón, se ha demostrado la unón de ácidos grasos marcados radioactivamente a PPAR.

Por otra parte, los ligandos exógenos han permitido discriminar los efectos funcionales vinculados a la activación de las isoformas de PPAR. Así, PPARa es activado preferentemente por proliferadores peroxisomales como clofibrato, WY-14.643 y LY-171883. Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs), los eicosanoides derivados de PUFAs esenciales, los fibratos y las drogas hipoglicemiantes del tipo de tiazolidinedionas son activadores de PPAR6. Entre los ácidos grasos, el ácido linoleico (18:2 n-6) y el ácido docosahexaenoico (DHA, 22:6 n-3) son los mejores activadores de PPARa (Figura 2): el ácido araquidónico (22:4 n-6) y eicosanoides como el leukotrieno B4 y el ácido 8-hidroxieicosatetraenoico (8-HETE) también son activadores. PPARb es activado por ácido linoleico y por DHA, mientras que PPARg es activado por DHA y no por el ácido linoleico. Algunos compuestos derivados de la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), como el ácido 13-hidroxioctadecanoico (13-HODE) y el ácido 15-hidroxieicosatetraenoico (15-HETE), también son activadores de PPARg. Las prostaglandinas pertenecientes a las series A, D y J activan PPARg. La prostaglandina J2 y, particularmente los metabolitos de ésta, la "D12-PGJ2 y la 15-deoxy-"D12,14PGJ2, presentan la mayor potencia en la activación de PPARg. Hasta ahora no se ha identificado un ligando exógeno específico de PPARb.

FIGURA 2. Activación de PPARa por ácidos grasos.
La activación mediada por distintos ácidos grasos es referida al efecto del proliferador peroxisomal Wy 14.643 (Wy) (Adaptado de Gottlicher M. et al6).

Los PPARs muestran una distribución tisular amplia: sin embargo, el patrón de expresón cuantitativo es característico de cada isoforma. Así, los niveles de PPARa son altos en grasa parda, en hígado, en músculo esquelético, en riñón y en glándula adrenal. Los humanos tienen niveles de PPARa más bajos que los observados en roedores, lo que se correlaciona con el menor efecto hepático de los proliferadores peroxisomales7,8. PPARb muestra un patrón de expresón ubicua, con niveles comparativamente mayores en músculo esquelético, cardíaco y en tejido nervioso (particularmente en cerebelo). PPARg se expresa predominantemente en tejido adiposo blanco y en niveles más bajos, en bazo, en intestino, en los ganglios linfáticos.

Los efectos metabólicos de PPARa y de PPARg se conocen en forma más precisa que la función de PPARb. La activación de PPARa estimula la oxidación de los ácidos grasos en tejidos que se caracterizan por su alta utilización de ácidos grasos como sustratos energéticos (hígado, corazón, riñones, y tejido adiposo pardo). Por otro lado, PPARg regula la diferenciación de las células precursoras de los adipocitos y favorece la acumulación de triglicéridos en los ellas.

PPARa y su efecto sobre el metabolismo de los lípidos. Una prueba concreta de la función de PPARa en las vías metabólicas responsables del balance energético se obtuvo de la inactivación, mediante una mutación generada en el gen PPARa, en ratones. Esto demostró que PPARa modula la expresón constitutiva de genes que codifican enzimas mitocondriales del catabolismo de ácidos grasos y además, media la inducción de las enzimas de b-oxidación mitocondrial y peroxisomal de ácidos grasos9. Pese a que PPARa también se expresa en el tejido hepático humano, su relevancia fisiológica es menos clara debido la falta de respuesta a los compuestos que sí estimulan la proliferación de peroxisomas en los ratones. PPARa también regula la expresón de genes de la síntesis y transporte de colesterol10, aparte de aquellos involucrados en la b- y v-oxidación de lípidos. Entre las proteínas cuyo nivel es regulado por PPARa cabe mencionar: la acil-CoA sintetasa de ácidos grasos de cadena larga, la acil-CoA oxidasa, la hidroxiacil-CoA hidrata/deshidrogenasa, la cetoacil-CoA-tiolasa, la acil-CoA hidrogenasa, la hidroximetilglutaril-CoA sintetasa (enzima limitante para la síntesis de colesterol a partir de mevalonato), la apolipoproteina A-ll (necesaria para formar las lipoproteínas de alta densidad o HDL) y los citocromos P450 (que hidroxilan ácidos grasos en posición v)11. Genes involucrados en el transporte hepático, en la hidrólisis de triglicéridos y en la activación metabólica de ácidos grasos (derivados de acyl-CoA) portan PPRE para PPARa. Este PPAR también tiene un rol en la homeostasis lipídica en el corazón, controlando la expresón de la carnitina palmitoiltransferasa I12, que participa en la oxidación de ácidos grasos. Así, la acción regulatoria de PPARa sobre el metabolismo de lípidos se ejerce sobre la captación, activación y b-oxidación mitocondrial/peroxisomal de ácidos grasos.

Otro blanco de PPARa son los genes que codifican la apopoproteína A-I y apoproteína A-II, constituyentes de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Un nivel elevado de HDL se relaciona con un menor riesgo de enfermedades coronarias13. El efecto protector de HDL estaría relacionado con la regulación trascripcional de las apoproteínas constitutivas de las lipoproteínas y VLDL, apoA-I y apoA-II. El control en la expresón de estas proteínas por la dieta y las drogas hipolipidémicas del tipo fibrato, explicarían la elevación de las HDL circulantes en respuesta a dietas ricas en grasas saturadas o a la administración de clofibrato14.

PPARg: diferenciación de adipocitos y obesidad. La función más estudiada de PPARg es aquella vinculada al proceso de adipogénesis. PPARg es uno de una serie de factores de transcripción que participa en este proceso15. La expresón ectópica de PPARg en líneas celulares de origen mesodérmico resulta en la diferenciación de éstas en adipocitos. PPARg también regula la expresón de varias proteínas responsables de la acumulación de lípidos (triglicéridos) en los adipocitos, por ejemplo, la proteína ligante de ácidos grasos aP2, la proteína transportadora de ácidos grasos (FATP), la acil-CoA sintetasa (ACS), la lipoproteína lipasa (LPL) y la enzima málica (ME). Por otra parte, la diferenciación de los adipocitos tendría repercusón en la respuesta inmune, dada la secreción de citoquinas, como adipsina y TNF-a, por estas células. Las isoformas PPARa y b, también se expresan en los adipocitos, aunque en menor nivel que PPARg2.

Dado el papel de PPARg en la diferenciación y función de los adipocitos, se postula su participación en el desarrollo de obesidad. Esta hipótesis es avalada por numerosas observaciones: a) Las tiazolidinedionas (TZDs), drogas antidiabéticas activadoras de PPAR, reducen la expresón del gen ob, que codifica la leptina16. Consecuentemente, la activación de PPARg por TZDs estimula la ingesta de alimentos y aumenta la cantidad de tejido adiposo en las ratas. b) Los niveles de PPAR son elevados tanto en humanos obesos como en los modelos animales de obesidad. Los seres humanos obesos muestran niveles altos del mRNA PPARg2 en el tejido adiposo. Asimismo, se ha determinado que el índice de masa corporal (IMC) resulta directamente proporcional a la razón PPARg2/PPARg117. Esta razón disminuye con la baja en la ingesta calórica. c) Individuos portadores de la mutación Pro115Gln en PPARg2 tienen un IMC alto (37,9 a 47,3), en relación a los obesos sin esta mutación. Además, la expresón de esta mutante en fibroblastos induce su diferenciación hacia adipocitos y la acumulación de triglicéridos18. (Figura 3). La mutación Pro115Gln contrarresta el efecto antiadipogénico de la fosforilación de PPARg2, impidiendo la fosforilación de la Ser11419.

FIGURA 3. Efecto de mutaciones que interfieren con la fosforilación de PPARg2 sobre la acumulación de triglicéridos en fibroblastos de rata.
El efecto de las mutaciones se evaluó en células NIH 3T3 que expresan en forma constitutiva la proteína silvestre o las mutantes P115Q y S114A de PPARg. La mutación P115Q ha sido encontrada en individuos obesos. La mutación S114A es artificial (Adaptado de Ristow M. et al18).

 

Tanto PPARa como PPARg participan en la regulación del proceso de termogénesis a través de la expresón de las proteínas desacoplantes UCP-1, UCP-2 y UCP-3 (UCP, uncoupling protein), que son responsables del aumento del gasto energético en respuesta al frío20. PPARa media la expresón de UCP-2 en el hígado de rata20. Además, la activación transitoria de PPARg in vivo induce la expresón de las tres isoformas de UCP en grasa parda: mientras que su activación crónica, confiere a la grasa parda características de tejido adiposo blanco. La inducción de la expresón de las UCPs requiere del coactivador de receptores nucleares PGC-1, que estimula la actividad transcripcional de PPARg y del receptor de hormonas tiroideas.

PPARg y sensibilidad a insulina. El desbalance energético persistente provocado por una ingesta calórica que excede el gasto conduce a la obesidad y frecuentemente, a trastornos metabólicos asociados. La manifestación más típica es la resistencia de los tejidos periféricos a la acción de insulina, especialmente del músculo esquelético y del tejido adiposo, que en etapas avanzadas conduce a la diabetes de tipo 2. El riesgo de desarrollar la diabetes de tipo 2 se relaciona con la cantidad en tejido adiposo visceral (obesidad abdominal) y es proporcional al IMC21. Dada la asociación observada entre obesidad, resistencia a insulina y diabetes tipo 2, la búsqueda de un nexo molecular entre estas condiciones suscita gran interés. Una estrategia ha consistido en identificar las anomalías genéticas que subyacen a la respuesta a insulina y al proceso de adipogénesis. Así, se ha encontrado resistencia a insulina asociada a mutaciones en el receptor de insulina en los sustratos del receptor de insulina (IRS-1 e IRS-2), en la fosfatidilinositol 3-quinasa22,23 y en PPARg24.

La hipótesis de la función de PPARg en la respuesta a insulina es avalada por el efecto de las drogas derivadas de TZD y otros agonistas de PPARg en mejorar la sensibilidad a insulina. Se ha determinado que PPARg estimula la transcripción del gen que codifica el transportador de glucosa GLUT4 y aparentemente, también la del gen para CAP, la proteína asociada al protoncogen c-Cbl25 que se expresa sólo en tejidos que son sensibles a insulina (adiposo, hepático y muscular). El incremento en la transcripción de CAP se relaciona directamente con la mayor sensibilidad a insulina de los adipocitos 3T3-L1 y con el aumento de la fosforilación en tirosina de c-Cbl, gatillada por insulina. Se postula que CAP facilitaría la fosforilación de c-Cbl por el receptor de insulina, lo que permite la unón de c-Cbl a las tirosina quinasas dependientes de insulina, Fyn y Lck, que fosforilarían al receptor de insulina26,27. La confirmación del papel de PPARg en la expresón de CAP proporcionaría la primera demostración de un vínculo molecular directo entre PPARg y la sensibilidad a insulina25. Sin embargo, no es descartable un efecto indirecto de las TZDs sobre la respuesta a insulina: por ejemplo, modulando señales producidas por el adipocito (TNF-a) que están asociadas a la sensibilidad a insulina28.

PPARg y homeostasis de glucosa. El ayuno es una de las situaciones fisiológicas en las cuales PPARa, activado por ácidos grasos, podría aumentar la lipólisis y el nivel plasmático de ácidos grasos libres. Además, el ayuno se asocia a un aumento en la gluconeogénesis mediada por fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK). El gen que codifica esta enzima porta un PPRE para PPARa. En ratas, se ha determinado que la activación de PPARa por el agonista WY-14,636 induce otra de las enzimas involucradas en la homeostasis de glucosa, la piruvato deshidrogenasa quinasa 4 (PDK4), observación que avala el papel de esta isoforma de PPAR en la modulación del metabolismo de glucosa. La activación de esta isoenzima estimula la fosforilación del complejo piruvato deshidrogenasa, regulando la disponibilidad de glucosa en los tejidos29.

La participación de PPARg en la homeostasis de glucosa involucra tanto la modulación de la producción de citoquinas del tipo de TNF-a y leptina por los adipocitos (que afectan el metabolismo de glucosa en el músculo), como el metabolismo de lípidos, mediante el control de la expresón de genes vinculados a la lipogénesis, lo que redunda en mayor sensibilidad a insulina. Además, PPARg puede afectar la respuesta a insulina más directamente, a través de regular la expresón de genes involucrados en la homeostasis de glucosa, como aquel que codifica el transportador de glucosa GLUT-4.

Modulación de PPARg por la dieta. Estudios efectuados en ratas señalan que el tipo de ácidos grasos de la dieta modula la diferenciación de los preadipocitos. Las dietas ricas en grasas saturadas inducen la hiperplasia (proliferación las células precursoras) y la hipertrofia del tejido adiposo (acumulación de triglicéridos en los preadipocitos)30. Mientras que las dietas con alto contenido en PUFAs, en especial las dietas ricas con ácidos grasos n-3, impiden la adipogénesis31. La Figura 4 esquematiza las vías mediante las cuales la dieta influiría en el desarrollo de obesidad y diabetes de tipo 2. Los efectos de los ácidos grasos sobre el control de la diferenciación del preadipocito son atribuibles a la regulación de la expresón génica mediada por PPARg. Se postula que los ácidos grasos son ligandos endógenos de los PPARs, ya que la mayoría de ellos activa en algún grado todas las isoformas de PPAR. La excepción, son los ácidos grasos de cadena corta (< C10) y los monoinsaturados de cadena larga32.

FIGURA 4. Participación de los ácidos grasos de la dieta en el desarrollo de obesidad, diabetes y dislipidemia.
Se ilustra las principales vías que darían cuenta del efecto de la composición de los ácidos grasos de la dieta en el desarrollo de obesidad, diabetes de tipo 2 y dislipidemia.

Por otra parte, la resistencia a insulina también es modulada por los ácidos grasos en la dieta33. Un predominio de PUFAs evita la resistencia a insulina en ratones34. Estudios in vivo en humanos revelan una estrecha relación entre la composición de los ácidos grasos de los lípidos de la membrana de células musculares y la resistencia a insulina35. Se ha demostrado que niveles bajos de ácidos grasos de cadena larga n-3 en los fosfolípidos están asociados con resistencia a insulina y obesidad36. Por otra parte el exceso de ácidos grasos libres circulantes favorece la resistencia a insulina en individuos predispuestos genéticamente a la obesidad. Se postula que la oxidación hepática del exceso de ácidos grasos no esterificados favorece la producción de glucosa inhibiendo su oxidación en el hígado y en el músculo esquelético elevando la glicemia. El aumento en la secreción de insulina desencadenaría una hiperinsulinemia bien tolerada hasta que se produce el compromiso funcional de las células beta pancreáticas. En estas condiciones disminuye la secreción de insulina y aumenta el nivel de glucosa con la sangre desencadenando la diabetes.

El mecanismo que subyace al efecto de los ácidos grasos sobre la sensibilidad a insulina es aún especulativo, postulándose una acción vía PPARg. Esta hipótesis se sustenta en la acción hipoglicemiante de las TZDs, que al igual que los PUFAs activan PPAR. Sin embargo, el hallazgo de una TZD (MCC-555) que posee la mayor potencia antidiabética y que se une con baja afinidad a PPARg, abre la posibilidad que otros mecanismos expliquen los efectos de TZDs y de los ácidos grasos sobre la sensibilidad/ resistencia a insulina37. Por otra parte, un elemento a favor del papel de PPARg en la respuesta a insulina es el efecto de la mutación Pro115Gln en PPARg que portan individuos obesos con sensibilidad normal a la insulina. La mutante que presenta actividad transcripcional independiente de ligando disminuida, ofrece un modelo lo que disocia la obesidad de la resistencia a la insulina tal como se ilustra en la Figura 5.

FIGURA 5. Activación de PPARg2 dependiente e independiente de ligando en el control de la adipogénesis y de la sensibilidad a insulina.
Se ilustra datos que avalan la hipótesis que dominios diferentes de PPARg serían responsables del control de la adipogénesis y de la sensibilidad a insulina. El dominio de activación dependiente de ligando, que se localiza hacia el extremo carboxílico de PPARg, se asocia al control transcripcional de los genes determinantes de adipogénesis. En el extremo amino de PPARg se distingue un dominio de activación independiente de ligando que es controlado por fosforilación. La mutación S114A que impide la fosforilación se vincula con la reducción en la sensibilidad a insulina. La mutación P115Q, presente en individuos obesos que no desarrollan diabetes, impide la fosforilación de PPARg2 en la Ser 114.

Participación de PPAR en otros procesos celulares. Recientemente se ha establecido que PPARg aumenta la transcripción de CD36, que funciona como receptor "scavenger" para el LDL oxidado en los macrófagos. El mayor contenido de LDL oxidado resulta en la activación de PPARg que subsecuentemente incrementa la expresón de CD36. El círculo vicioso que se genera, ilustrado con la Figura 6, lleva a la formación en las células espumosas (foam cells) involucradas con el proceso de ateroesclerosis38.


FIGURA 6. Papel de PPAR en la generación de células espumosas
La activación de PPARg aumenta la transcripción, de la proteína CD36 en los macrófagos. El incremento de CD36 aumenta la captación de LDL oxidado. La acumulación de LDL oxidado en las células redunda en una mayor activación de PPARg, generándose un círculo vicioso que conduce a la formación de las células espumosas involucradas en el proceso de ateroesclerosis.

 

PPAR también participa en la función de macrófagos y de monocitos. Algunas citoquinas, como IL4, inducen a PPARg1 y a la lipoxigenasa 12/15 que cataliza la síntesis de los prostanoides 13-HODE y 15-HETE39. Adicionalmente PPARg activado por la 15d-prostaglandina J2 inhibe la expresón de los genes para la NO sintetasa la gelatinasa B y los receptores "scavenger" A40. En consecuencia PPARg sería un modulador en el proceso inflamatorio38,41.

CONCLUSIONES

Los PPAR son receptores nucleares activados por compuestos que inducen proliferación peroxisomal. El gran interés por investigar el papel fisiológico de los PPARs se sustenta en parte en el hallazgo que compuestos de uso médico (tiazolidinedionas y ciertas drogas antiinflamatorias) participan directamente en su activación. La función específica de las isoformas de PPAR se fundamenta en su expresón tisular diferencial y en la selectividad por los ligandos. PPARa y PPARg proporcionan un nexo molecular entre nutrición y la expresón génica. Ambos receptores juegan un papel clave en la homeostasis lipídica regulando tanto el catabolismo (PPARa) como el anabolismo (PPARg) de lípidos. También cumplen una función en el control de la proliferación y diferenciación celular así como en el control del proceso inflamatorio. El estudio de los PPAR ha permitido avanzar en el conocimiento de las bases moleculares de desórdenes metabólicos tan comunes como obesidad y diabetes de tipo 2. Fruto de estos estudios surge la necesidad de considerar a los lípidos no sólo como sustrato o producto de la maquinaria metabólica, sino como reguladores de la expresón génica. Esto proporciona sustento a las especulaciones que asignan al tipo de grasa dietaria un rol condicionante de la actual epidemia de obesidad y diabetes de tipo 2. El papel de PPAR en el fraccionamiento de sustratos hacia oxidación o almacenamiento de energía, en forma de tejido adiposo es central al problema de la obesidad y de la resistencia a la insulina.

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