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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.4 Santiago abr. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000400004 

Efecto de dosis bajas de calcitonina
sobre la remodelación ósea
en mujeres postmenopáusicas
con alto recambio

Effects of low calcitonin doses on
bone remodeling in postmenopausal
women with high bone turnover rate

Claudia Campusano M, José M. López M, Carmen Campino J1,
Isabel Cárdenas G, Auristela Rojas O2.

 

Background: Calcitonin is specially indicated for the treatment of osteoporosis in women that cannot receive estrogen replacement therapy or that have a high bone turnover rate. Aim: To study the effects of low intranasal calcitonin doses on bone remodeling in postmenopausal women with a high bone turnover. Patients and methods: Forty one healthy women aged 56 ± 6 years old, with a mean lapse after menopause of 7.6 ± 6.5 years and with a high bone turnover rate, evidenced by an urinary hydroxyproline (mg/dl)/creatinine (g/dl) ratio of 52.4 ± 7.2, were studied. They were randomly assigned to receive 100 or 50 U/calcitonin thrice a week during 3 months or to a control group that received placebo. All received 500 mg/day calcium carbonate. Urinary hydroxyproline/creatinine ratio was measured a 0, 15, 30, 60 and 90 days. Plasma bone fraction of alkanine phosphatases was measured at 0, 30 and 90 days. Results: Initial urinary hydroxyproline/creatinine ratio and plasma bone fraction of alkanine phosphatases were similar in all study groups and there was no change in these parameters during the study period. Conclusions: Intranasal calcitonin in doses of 100 U thrice a week or less, does not modify accelerated bone turnover in postmenopausal women. (Rev Méd Chile 2000; 128: 387-91)
(Key-words: Bone diseases, endocrine; Calcitonin; Hydroxyproline; Osteoporosis age-related)

Recibido el 5 de octubre, 1999. Aceptado en versión corregida el 4 de enero, 2000. Departamento de Endocrinología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
Este trabajo fue presentado a: XI Congreso Chileno de Endocrinología y Metabolismo, Termas de Chillán, 1998; 7º Congreso Chileno de Osteología y Metabolismo Mineral. Santiago, 1999; 7th World Congress of Gynecological Endocrinology. Buenos Aires-Argentina, 1999.
Trabajo financiado por Grant otorgado por Novartis.
1 Bioquímico
2 Tecnólogo Médico

La calcitonina es una de las alternativas terapéuticas para el tratamiento de la osteoporosis. Es un potente inhibidor del osteoclasto y de su función resortiva, acción que ejerce a través de receptores específicos en esta célula. Está especialmente indicada en pacientes que no pueden recibir estrógenos o tienen un recambio óseo acelerado.

La mayor parte de la experiencia comunicada se sustenta en el uso de dosis de 200 U/día. Comprobado este buen efecto se han intentado obtener en la práctica clínica resultados semejantes con dosis menores (100 U) o frecuencias no diarias, intentando disminuir el costo del tratamiento.

Los objetivos de este estudio fueron:

a) Estudiar el efecto de calcitonina (Miacalcic¨), en dosis de 50 y 100 U por 3 veces a la semana, sobre la remodelación ósea en mujeres sanas postmenopáusicas con recambio óseo acelerado.

b) Acotar el tiempo de latencia mínimo necesario para que el efecto sobre la remodelación se haga evidente y determinar si él varía de acuerdo a la dosis usada.

MATERIAL Y MÉTODO

Población. Se estudió prospectivamente con carácter de doble ciego, controlado con placebo, y en forma aleatoria, a 45 mujeres sanas, postmenopáusicas (FSH > 75 mUI/ml y E2 < 30 pg/ml), sin patologías que influyeran en el metabolismo óseo ni medicamentos que pudieran modificarlo. El tratamiento de reemplazo hormonal con estrógenos fue aceptado cuando no había durado más de 6 meses y no había sido utilizado en los 12 meses anteriores al estudio.

Todas las mujeres debían tener recambio óseo acelerado, definido como una razón hidroxiprolina/creatinina urinaria (OHP/creat) > 45.

Grupos. Las 45 pacientes fueron divididas al azar en 3 grupos iguales los que recibieron calcitonina a través de pulverizador nasal en dosis de 100 U, 50 U o placebo, 3 veces por semana. Todas recibieron 500 mg/día de calcio elemental como carbonato de calcio.

Evaluación. Las participantes fueron evaluadas al inicio con una historia clínica detallada, examen físico, perfil bioquímico, isoenzimas óseas de fosfatasas alcalinas, FSH y estradiol plasmáticos e hidroxiprolina/creatinina en orina matinal. Para este œltimo examen, se requirió, durante las 24 h previas a la muestra, mantener un régimen alimenticio libre de dicho aminoácido. La determinación de hidroxiprolina se efectuó por el método descrito por Firschein1 y se expresa en mg/dl. En la misma muestra de orina se determinó creatinina por el método de Jaffe y se calculó la razón hidroxiprolina/creatinina.

El perfil bioquímico se realizó en un equipo automatizado Hitachi 917, Roche. Las isoenzimas óseas de fosfatasas alcalinas se midieron mediante electroforesis utilizando kit comercial Helena Laboratories, Beaumont, Texas, USA. La FSH se cuantificó con un ensayo inmunométrico quimioluminiscente realizado en equipo ACS: 180, CHIRON-Diagnostics y se expresa en mUI/ml. El estradiol se midió con RIA quimioluminiscente realizado en equipo Inmulite, DPC, y se expresa en pg/ml.

La medición de isoenzimas óseas de fosfatasas alcalinas se repitió además los días 30 y 90 del protocolo y la de OHP/creat los días 15, 30, 60 y 90.

Estudio estadístico. Se utilizó el análisis de varianza (ANOVA), y la prueba "t" de Student para muestras no pareadas. El límite de significación fue p< 0,05.

RESULTADOS

El protocolo fue completado por 41 mujeres, cuyas características promedio eran las siguientes: edad: 56±6 años; edad de la menopausia: 48 ± 3,7 años; OHP/creat: 52.4 ± 7,2; FSH 127,5 ± 50,3 mUI/ml; estradiol: 22,6 ± 9,3 pg/ml. índice de masa corporal: 26,8 ± 4,5.

Al inicio del estudio, las características del grupo control y la de los grupos con intervención se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1. Características de las mujeres controles y tratadas con 50 y 100 U de calcitonina nasal

Grupo
Placebo
50 U
100 U
p

N   14     14     13    
Edad (años) 54,2 ± 5,2 56,9 ± 6,5 55,9 ± 6,4 ns
Años post menopausia 6,7 ± 7,1 8,4 ± 6,2 7,8 ± 6,8 ns
OHPro/creat. 52,0 ± 8,7 48,8 ± 3,3 53,5 ± 7,3 ns

La evolución de la excreción urinaria de OHP/creat se presenta en la Tabla 2 y la de la fracción ósea de las fosfatasas alcalinas en la Tabla 3. En ninguna de las variables medidas se constató variación a lo largo del tiempo ni diferencias del mismo parámetro entre los 3 grupos.

Tabla 2. Evolución de la razón OHP/creat urinaria durante el tratamiento
con calcitonina nasal, 50 ó 100 U, o placebo

Día
0
15
30
60
90
p

Placebo 52,0 ± 8,7 45,1 ± 9,1 45,4 ± 8,9 45,9 ± 8,0 47,9 ± 15,3 ns
Calcitonina 50 U 51,6 ± 5,7 49,6 ± 13,8 48,1 ± 13,4 46,7 ± 10,2 45,6 ± 11,4 ns
Calcitonina 100 U 53,5 ± 7,3 45,3 ± 11,2 46,0 ± 10,1 48,4 ± 17,9 47,7 ± 10,3 ns

Tabla 3. Evolución de la fracción ósea de las fosfatasas alcalinas (U/L)
durante el uso de calcitonina (50 ó 100 U) o placebo


Días
0
30
90
p

Placebo 43,4 ± 19,9 40,6 ± 11,9 37,6 ± 14,6 ns
Calcitonina 50 U 36,4 ± 16,6 38,0 ± 13,4 39,4 ± 17,4 ns
Calcitonina 100 U 46,9 ± 19,1 45,2 ± 14,7 40,5 ± 12,1 ns

DISCUSIÓN

Después de la menopausia se evidencia una importante disminución de la masa ósea, especialmente a nivel de hueso trabecular; esta pérdida puede derivar en osteopenia y eventualmente en osteoporosis, manifestada clínicamente por mayor incidencia de fracturas.

En la génesis de la fractura osteoporótica, además de la energía propia del traumatismo, el factor más importante es la masa ósea, que da cuenta del 80% de la resistencia del hueso. La masa ósea depende a su vez de diversos factores y alcanza su máximo poco antes de los 30 años de edad. De allí en adelante se inicia una curva descendente cuya pendiente se acentúa luego de la menopausia.

La sola evaluación clínica no permite detectar con certeza las pacientes con mayor riesgo de fracturas, excepto en los casos avanzados; por ello es necesario usar métodos complementarios enfocados a medir la densidad esquelética y las características de la remodelación ósea concomitante. Los estudios histológicos e histomorfométricos aportan esta información, pero su carácter invasivo los limita a casos de excepción. Como alternativa se usan marcadores bioquímicos de remodelación ósea, definidos como aquellas sustancias contenidas en la sangre u orina que reflejan, pero no influencian, los procesos de formación y reabsorción del hueso.

Estos estudios han permitido diagnosticar con mejor precisión a un grupo de pacientes que dentro del proceso fisiológico del período postmenopáusico presentan mayor riesgo de osteoporosis y por lo tanto de fracturas2. Así, se ha detectado un grupo de pacientes que evidencian una rápida y marcada pérdida de hueso (expresada en elevación de la excreción urinaria de hidroxiprolina, fosfatasas alcalinas plasmáticas y otros marcadores de remodelación óseo, con un balance claramente negativo). Este grupo ha sido denominado "perdedoras rápidas de hueso" y representan uno de los grupos con mayor riesgo de complicaciones. Aunque es aceptado que la pérdida de masa ósea se acelera durante la primera década después de la menopausia, en un estudio realizado por nosotros y también en los publicados por otros autores, se establece que la pérdida activa de hueso puede persistir más allá de estos plazos o aun, aparecer tardíamente3. Es interesante constatar que en el subgrupo de pacientes con recambio acelerado, existe un mayor porcentaje de pacientes con osteopenia en comparación al grupo con recambio normal, a pesar de tener similares edades y tiempos transcurridos desde la menopausia3. Estos hechos deben ser considerados al definir terapéuticas en casos individuales, ya que de acuerdo a estos antecedentes puede inferirse que un largo tiempo transcurrido desde la menopausia no implica necesariamente que la pérdida acelerada de hueso haya cesado o no vaya a presentarse.

La calcitonina es un potente inhibidor de la resorción ósea y actœa como regulador del metabolismo cálcico en muchas especies. La calcitonina extraída de salmón, que es la presentación farmacológica más habitual, ha demostrado un excelente efecto en la enfermedad de Paget al inhibir la resorción ósea; más recientemente se ha utilizado en la prevención y tratamiento de la osteoporosis y también parece ser efectiva en pacientes postmenopáusicas recientes con alto recambio óseo4-6.

La calcitonina mantiene y mejora la masa ósea y disminuye significativamente la aparición de fracturas vertebrales. Este efecto se explica por la inhibición que produce sobre el osteoclasto y su función; al inhibirlo, cesa la resorción ósea y se abre la posibilidad de un balance más adecuado entre formación y resorción. En dosis de 100 y 200 U diarias es efectiva en mujeres de edad avanzada, pero pudieran requerirse dosis mayores para frenar, sólo con este medicamento, la pérdida acelerada perimenopáusica7,8. Por el contrario, también se ha comunicado que la administración de 50 U/d puede mantener la masa ósea en mujeres postmenopáusicas recientes6-9.

Nuestro estudio es consistente en mostrar que el uso de calcitonina nasal en dosis igual o menor a 100 U por 3 veces/semana no modifica el recambio óseo, durante un período de 3 meses de observación. Esta falta de modificación sucede tanto para los distintos tiempos de los grupos comparados consigo mismo, como para cuando se comparan las respuestas de las dos dosis de calcitonina y el grupo control que recibió placebo. Todas las pacientes recibieron 500 mg de calcio elemental al día, lo que tampoco modificó las variables evaluadas.

Estos resultados concuerdan con los propios del reciente estudio PROOF (aœn no publicado) a 5 años, aleatorio, doble ciego controlado con placebo, multicéntrico, en que 1255 mujeres postmenopáusicas recibieron calcitonina en dosis de 100, 200 o 400 U diarias, mostrando una menor tasa de nuevas fracturas vertebrales al usar 200 U/día, situación no objetivada con 100 U/día, creando así un corte diferencial de dosis respecto al parámetro medido. Queda sin dilucidar el porqué la dosis mayor (400 U/día), también usada en ese estudio, no muestra las bondades señaladas para la dosis de 200 U/d.

Obviamente, la diferencia que limita la comparación es que en nuestro caso medimos remodelación en un tiempo corto y el estudio PROOF evaluó impacto óseo en un período prolongado; sin embargo, a pesar de que existen otros factores, además de la masa ósea, que explican la fractura ósea, ellos son minoritarios; así, la persistencia del recambio óseo elevado hace poco probable que haya modificación futura en la tasa espontánea de nuevas fracturas óseas.

Mirado en un contexto comparativo general, 200 U/d de calcitonina versus la dosis máxima usada por nosotros (100 U por 3 veces/semana) implica una diferencia de 5 veces al considerar conjuntamente dosis y tiempo. Así, nuestros resultados no avalan el uso de calcitonina en dosis de 100 U 3 veces/semana o menos, como sucede frecuentemente en la práctica clínica, más aœn si se trata de pacientes con recambio óseo elevado. Sin embargo, la calcitonina sigue siendo un activo compuesto con excelente efecto inhibidor del osteoclasto, pero que lamentablemente dado su costo, requiere de dosis claramente superiores a la que la práctica clínica estila en nuestro país.

Correspondencia a: Dra. Claudia Campusano Montaño, Departamento de Endocrinología, Facultad de Medicina, P. Universidad Católica de Chile. Casilla 1114-D. Santiago-Chile

REFERENCIAS

1. FIRSCHEIN HE, SHILL JP. The determination of total hydroxyproline urine and bone extracts. Ann Biochem 1966; 14: 296-304.        [ Links ]

2. GARNERO P, SORNAY-RENDU E, CHAPUY MC, DELMAS PD. Increased bone turnover in late postmenopausal women is a major determinant of osteoporosis. J Bone Min Res 1996; 11: 337-49.        [ Links ]

3. CAMPUSANO C, LÓPEZ JM, GONZÁLEZ G, ROJAS A, ARTEAGA E, RODRÍGUEZ JA. Marcadores bioquímicos de remodelación ósea y densidad ósea en mujeres sanas postmenopáusicas. Rev Méd Chile 1993; 121: 1000-5.        [ Links ]

4. REGINTER JY. Calcitonin for prevention and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993 95 (Suppl 5A); 5A-5A-S5A-47S.        [ Links ]

5. OVERGAARD K, RIIS BJ, CHRISTENSEN C, HANSEN MA. Effect of salcatonin given intranasally on early postmenopausal bone mass. BMJ 1989; 299: 477-79.        [ Links ]

6. REGINTER JY, ALBERT A, LECART MP, LAMBELIN P, DENIS D, DEROISY R, FONTAINE MA, FRANCHIMONT P. 1-year controlled randomized trial of prevention of early postmenopausal bone loss by intranasal calcitonin. The Lancet 1987; 2: 1481-3.        [ Links ]

7. GENNARI C, AGNUSDEI D, CAMPREALE A. Effect of salmon calcitonin nasal spray on bone mass in patients with high turnover osteoporosis. Osteoporosis Int. 1993. Suppl. 1: S208-210.        [ Links ]

8. TSAKALAKOS N, MAGIASIS B, TSEKOURA M, LYRITIS G. The effect of short-term calcitonin administration of biochemical bone markers in patients with acute immobilization following hip fractura. Osteoporosis Int 1993, Suppl. 3: S337-349.        [ Links ]

9. REGINTER JY. Effect of calcitonin on bone mass and fracture rates. Am J Med 1991; 91 (Suppl): 5B-19S-5B-22S.        [ Links ]