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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.3 Santiago mar. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000300014 

Asma bronquial y enfermedades
atópicas como problema emergente
de Salud Pública: nuevas hipótesis
etiológicas. La experiencia de
sociedades desarrolladas

New etiological clues in asthma and
atopic diseases as an emergent
challenge in public health. Lessons
from the developed world

Gonzalo Valdivia C.

 

Developed countries report increasing trends in the prevalence of asthma and atopic diseases over the last 40 years. This change cannot be attributed to artefactual effects. Emerging from these information, new approaches have been generated to explore these novel findings. Among the most important new factors to be explored, scientific research is pointing out to variables related with physical environment, socio-economic and genetic background, anthrophometry at birth, nutritional status, diet, exercise and hormonal profile. Changes in the epidemiology of asthma and atopic conditions in developed countries were also preceded by increases in the prevalence of chronic diseases and their risk factors. Chile does not have information about time trends on these diseases, but several studies are reporting a high prevalence of asthma among adults. Conversely, results from the collaborative ISAAC study carried out in children, have shown a relative low prevalence of asthma in Chilean children. An increasing trend in chronic diseases and their risk factors has been reported in Chile, suggesting an epidemiological pattern similar to that experienced by industrialised countries, when the prevalence of asthma and atopic began to increase. This article review current information about etiological research emphasising the need to develop local research on asthma and atopic diseases taking into account our epidemiological situation.
(Key-words: Asthma, Epidemiologic factors; Geography, medical; Hypersensitivity, immediate)

Recibido el 19 de noviembre, 1999. Aceptada en versión corregida el 11 de enero, 2000.
Departamento de Salud Pública, Pontificia Universidad Católica de Chile.

En países industrializados se ha observado un incremento progresivo en la prevalencia de asma bronquial y enfermedades atópicas. Este cambio se habría iniciado en la década de los años 401 y corresponde a un fenómeno global, de magnitud variable, matizado con fluctuaciones geográficas. Algunos de estos países adoptaron efectivas medidas de control de la contaminación atmosférica, aun cuando esporádicamente se documentan episodios aislados de mayor exposición. El fenómeno aludido ha afectado tanto a población infantil como adulta, concordándose en que el rol de la contaminación atmosférica se vincula más bien con la forma de presentación de la enfermedad que con su incidencia. Niveles elevados de material particulado, ozono, anhídrido sulfuroso y oxido nitroso (O3, SO2 y NO2) pueden precipitar la aparición de síntomas, incrementando el número de consultas de urgencia y hospitalizaciones por descompensación de la enfermedad, situación ya documentada en nuestro país2-4. Se cree además que la influencia de estos factores ambientales es específica para cada uno de ellos. En población adulta la mortalidad por bronconeumonía y neumonía ha mostrado relacionarse tanto con episodios aislados de elevada contaminación como con exposición crónica a dichos ambientes. El análisis de información chilena demuestra que elevados niveles de material particulado, O3, NO2 y SO2, se asocian con aumento en la frecuencia de episodios de enfermedad respiratoria aguda, esencialmente los de etiología viral, afectando principalmente a población infantil y adulta mayor5,6.

Asma bronquial en Chile. Medina y colaboradores informan frecuencias significativas de episodios de enfermedad respiratoria en población adulta, destacando la importancia del asma bronquial dentro del grupo de afecciones crónicas7,8, con prevalencias de 1,4% y 1,3% (1994 y 1997 respectivamente). Utilizando el indicador de años de vida ajustado por discapacidad (DALY’S en versión anglosajona), el asma bronquial ocupa lugares de avanzada en ambos sexos, particularmente en varones, situación que avala las apreciaciones de especialistas referentes a un cambio en la frecuencia y presentación clínica de esta patología en la población9. La investigación nacional en asma se ha centrado en aspectos diagnósticos, terapéuticos y, en el área epidemiológica, se han efectuado algunos estudios para estimar su prevalencia poblacional, principalmente en niños. Sin embargo la investigación en cuanto a la exploración de hipótesis etiológicas es escasa. Recientemente se desarrolló un estudio multinacional destinado a estimar la frecuencia de asma bronquial y síntomas relacionados, síntomas y signos de rinitis y conjuntivitis alérgica y eczema atópico en población infantil, permitiendo efectuar comparaciones internacionales. El estudio ISAAC10, incluyó niños de 6 a 7 y 13 a 14 años de edad en 155 centros de 56 países, incluido Chile (Santiago, con dos centros, Valdivia y Punta Arenas). En él se comunica una importante variación en la prevalencia de síntomas de asma percibidos en los últimos 12 meses en los distintos centros. En el análisis global del estudio, la prevalencia de sibilancias fluctuó entre 4,1% y 32,1% en los más jóvenes y entre 2,1% y 32,2% en niños de 13 a 14 años. En cuanto a síntomas de rinoconjuntivitis, esta diferencia fue del orden de 28 veces (1,4%-39,7%). En la submuestra chilena para el síntoma "sibilancias en el último año, en ausencia de resfrío", se obtuvo prevalencias de 16,7% y 11,8% en la región metropolitana en el grupo menor y mayor respectivamente. En ambos grupos las máximas prevalencias de síntomas (sibilancias) y antecedente de asma (prevalencia de vida) se encontraron en Valdivia. Estas cifras sitúan a nuestro país en una posición intermedia, detrás de países de Europa Occidental, los Estados Unidos y precediendo a países de Europa Oriental. En relación con otros países latinoamericanos (Argentina, Brasil, Costa Rica, México, Panamá y Uruguay), las tasas fueron de inferior magnitud, siendo mayor la diferencia en el grupo de niños mayores. Existen otros estudios que también estiman la prevalencia de asma en población general e infantil11-13. Valenzuela y colaboradores (1981) en una muestra de escolares informan de frecuencia de 11,6% considerando sibilancias y 3,4% para asma. En un estudio comparativo de escolares (Australia, Suiza y Chile (La Serena)), se informa mayor frecuencia de síntomas en varones en niños de 7 años, una diferencia algo menor a los 12 años y prevalencia comparable en ambos sexos a los 15 años. En la ciudad de La Serena (11.183 niños) las prevalencias fueron de 26,5% (7 años), 21,1% (12 años) y 17,7% (15 años). No es posible evaluar la tendencia temporal de esta enfermedad en nuestro país por la ausencia de información referida a su morbilidad.

Los orígenes del cambio en la epidemiología del asma bronquial. Se han propuesto variadas hipótesis a fin de establecer las causas y eventuales factores etiológicos que pudieran explicar las modificaciones en la epidemiología del asma. Inicialmente, el aumento en la mortalidad específica se atribuyó a un efecto de cohorte. Este efecto fue estudiado en sucesivos estudios poblacionales Ingleses concluyéndose que el quiebre de la tendencia era atribuible a una modificación en la incidencia de la enfermedad y no un artefacto derivado cambios en prácticas de diagnóstico y atención médica. El rol de la contaminación ambiental, ya señalado, da cuenta de modificaciones en el curso clínico de la enfermedad, sin que haya podido establecerse un vínculo etiopatogénico con el asma ni enfermedades atópicas,el que, sin embargo, no ha sido descartado21. Sin embargo, las limitaciones metodológicas relativas a mediciones de contaminantes, su registro y análisis temporal y las propias de los diseños de investigación utilizados, hacen prudente adoptar una postura conservadora. El caso del tabaquismo es diferente puesto que éste es un factor de riesgo para el desarrollo de asma y para un curso clínico más agresivo de la enfermedad. El mecanismo mediante el cual se produce este efecto no es claro, postulándose que podría tratarse de un fenómeno inmunológico, mediado por incremento en los niveles de Inmunoglobulina E (IgE). El mecanismo involucrado parece ser diferente para el caso del tabaquismo involuntario y particularmente en la exposición in utero al humo del cigarrillo. A este respecto, la investigación clínica se ha volcado intensamente en la búsqueda y mejor comprensión de los mecanismos inmunopatogénicos involucrados y el periodo de la vida en el cual ellos actuarían. Las evidencias sugieren que algunos de estos factores actuarían tempranamente en la vida, sumándose a otras variables ambientales como contaminación intradomiciliaria. Entre los factores en estudio figuran la malnutrición intrauterina, el tabaquismo materno, antropometría al nacer, lactancia materna y la experiencia inmunológica secundaria a infecciones o exposiciones a agentes virales o bacterianos.

Enfermedades alérgicas, fenómenos atópicos. Los cambios en la incidencia de atopía y enfermedades atópicas pudieran explicar a su vez el incremento en la prevalencia de asma, ya que se ha reportado paralelamente una mayor prevalencia de enfermedades alérgicas (eczema, rinitis, conjuntivitis)2,14. Se ha involucrado al tabaquismo mediando en este fenómeno, dada la conocida asociación entre tabaquismo y niveles de IgE total. Tanto hombres como mujeres fumadores tienen mayores niveles de IgE que no fumadores, controlado el efecto de la edad, siendo este efecto reversible con la cesación del tabaquismo15,16. La información es poco concluyente en cuanto a la relación contaminación ambiental-atopía, sospechándose que emisiones de motores de combustión interna (y no otras fuentes de emisión), podrían asociarse con mayor riesgo de atopía17. En población adulta los valores de media geométrica de IgE disminuyen con la edad, siendo siempre mayores en varones, lo que sugiere la participación de determinantes no alergénicos en la secreción de IgE. Es posible que exista interacción entre los factores involucrados, como tabaquismo, sustancias contaminantes (atmosféricas o laborales) y características de la respuesta inmune. Esta suposición deriva de observaciones que revelan frecuencia de síntomas de asma mayor a la esperada en fumadores expuesto a riesgo ambiental laboral. Estas hipótesis, tanto en el terreno de enfermedades atópicas o específicamente para asma involucran a factores que pueden afectar masivamente a poblaciones y fundamenta la utilización de estudios ecológicos como un primer paso para el estudio de hipótesis etiológicas. La complejidad en el análisis de la información y el puzle epidemiológico planteado por el incremento en la prevalencia del asma ha determinado la búsqueda de nuevas hipótesis etiológicas para esta enfermedad.

Dieta y asma. Cambios en la dieta y particularmente en el consumo de sustancias antioxidantes han sido también propuestos como posibles variables explicatorias18,19. Se encuentra próxima a su divulgación una investigación destinada a esclarecer el papel de la dieta y el de sustancias que alteran la actividad antioxidante. Las evidencias sin embargo son muy preliminares y descansan en estudios transversales. A la fecha, hay indicios de la participación de la vitamina C y del selenio como sustancias protectoras, existiendo, sin embargo, discordancia entre la investigación clínica y la poblacional18. Han sido investigados el sodio y el magnesio con indicios de mayor riesgo de asma asociado a diferentes patrones regionales de consumo. También se ha documentado una relación positiva entre niveles de sodio urinario e hiperreactividad bronquial. Han surgido evidencias en países nórdicos respecto al consumo de grasas de origen marino y mayor riesgo de desarrollo de síntomas atópicos. La lactancia materna, como factor protector, también ha sido estudiado en relación al asma20, siendo la información disponible no del todo concluyente respecto al nivel de protección conferido18.

Estilos de vida, nivel socio económico. Los patrones de vida occidentales están asociados con un mayor riesgo de desarrollo de la enfermedad, lo que ha sido evidenciado elegantemente en el análisis de grupos de niños alemanes posterior al proceso de reunificación experimentado por este país21. Mayor prevalencia de asma y atopía se encontraron en niños pertenecientes al sector occidental, removido el efecto de variables confundentes. Sin embargo, los mecanismos mediante los cuales se expresa este exceso de riesgo no son del todo entendidos aún. Hay evidencia consistente en cuanto a que un mayor número de hermanos y tamaño del grupo familiar se asocian con menor riesgo de enfermedades atópicas. Similares hallazgos se han encontrado para variables como asistencia precoz de niños a salas cunas y jardines infantiles22. Coincidentemente, las tasas de fecundidad han disminuido notoriamente en países desarrollados con directo impacto en el número de integrantes de la familia. Strachan (1989) propone como explicación al aumento observado en enfermedades atópicas la disminución en la exposición a patología infecciosa en la niñez temprana a consecuencia de una mejor higiene y reducción en el tamaño familiar y hacinamiento. La patología infecciosa en la niñez podría también estar jugando un rol fundamental en la respuesta inmune a través de un desbalance en la respuesta Th1-Th2, favorable a la producción de citoquinas del tipo Th1. Se ha sugerido que sucesivas cohortes de niños en sociedades desarrolladas han sido expuestos a una menor experiencia inmunológica de enfermedades infecciosas en su niñez temprana, y por ende, a un mayor riesgo epidemiológico de desarrollo ulterior de atopía23. La influencia de la patología infecciosa en el balance Th1-Th2 ha sido estudiada principalmente para sarampión y hepatitis A, ésta última, un buen marcador poblacional de higiene ambiental.

Cambios en los niveles de exposición a alergenos intradomiciliarios, el más importante el ácaro (dermatofagoides) podrían proveer una posible explicación acerca de la influencia en este ambiente físico. No se dispone de información respecto al riego ulterior de desarrollo de asma secundario a modificación de espacios físicos intradomiciliarios. La influencia del nivel socioeconómico y el riesgo de asma resulta algo confusa. En la literatura se documenta mayor prevalencia en sujetos de mejor situación socioeconómica. Sin embargo, si se analiza la severidad de la enfermedad, la asociación es inversa. Parte de esta confusión deriva de la sobreposición de variables vinculadas con la frecuencia de la enfermedad con las relacionadas con los cuidados médicos (episodios, en cantidad y severidad, medicación, tratamiento, calidad de vida). Existe también una fuerte distorsión en los parámetros de atención según nivel socioeconómico24-26. La investigación de indicadores de deprivación social en niños ingleses y escoceses revela asociación entre ésta y la severidad y persistencia de síntomas que no son diagnosticados ni tratados26. Con todo, queda la sensación de que detrás del nivel socio económico es posible que se esconda algún factor (o más de uno) a la fecha, no explorado. Las fluctuaciones en el nivel de actividad física pueden guardar relación con la creciente tendencia en el asma y enfermedades atópicas. Platts-Mills y col sugieren que la reducción en la movilización de volúmenes pulmonares asociados a estilos de vida sedentarios, podrían conducir, modificando la capacidad elástica de la musculatura lisa bronquial, a un estrechamiento en la vía aérea. El sedentarismo incrementaría también el tiempo de exposición a aeroalergenos en el hogar y podrían facilitar el contacto con otros factores involucrados en la respuesta inmune27. Los países desarrollados que informan prevalencias alarmantes en obesidad, comunican simultáneamente alta prevalencia de inactividad física, la que en países como Inglaterra, es incluso más acentuada en mujeres adultas jóvenes (menores de 45 años) que mujeres de 45 a 64 años de edad.

Estado nutricional y asma: hipótesis emergentes. En Estados Unidos y algunos países europeos, el incremento en la frecuencia del asma ha sido acompañado por un alarmante aumento en la prevalencia de obesidad de sus poblaciones, lo que ha motivado a estudiar la relación estado nutricional y asma. En 1986, en el contexto de un estudio que evalúa la asociación entre sobrepeso y morbilidad28, se comunica por vez primera la asociación entre obesidad y enfermedades respiratorias. Se detectó mayor riesgo de asma en mujeres obesas (índice de masa corporal (IMC) > 30), comparadas con mujeres de IMC normal, controlando el efecto de edad y nivel educacional. En 1988, Negri y colaboradores29, informan de valores significativos de riesgo (odds ratio) para bronquitis crónica, enfisema, alergias y asma en sujetos con sobrepeso y obesos comparados con sujetos normales. Los hallazgos fueron válidos para ambos sexos y los autores describen una curva en forma de U, controlando edad, tabaquismo y situación socioeconómica en su análisis. También en la población infantil se ha encontrado asociación positiva al estudiar síntomas respiratorios y parámetros de función pulmonar con IMC y en el índice weight for height, de utilidad en evaluación nutricional entre los 4 y 12 años de edad (sin traducción al español, y que corresponde a WH (peso - 9) / talla3,7). Información menos concluyente se ha encontrado al utilizar como variable dependiente el diagnóstico de asma30, atribuyéndose esto a un fenómeno de subdiagnóstico de la enfermedad en niños obesos. Se planteó también la posibilidad de que esta relación fuera inversa30, vale decir que fuera el asma bronquial quien explicara la obesidad (causalidad reversa), dado que en estudios transversales no es posible establecer direccionalidad. Las evaluaciones posteriores no señalan, sin embargo, diferencias significativas en el patrón de crecimiento de niños asmáticos , exceptuando niños que utilizan elevadas dosis de corticoides orales, quienes presentan una menor talla. En los adolescentes varones se ha estudiado niveles de ingesta y gasto calórico en niños con asma leve a moderada, concluyéndose que, aunque el gasto calórico tiende a ser mayor, esto se compensa por un mayor nivel de ingesta31.

En población adulta, el estudio de la asociación obesidad-asma se hace complejo por la dificultad en separar los síntomas de la enfermedad de aquellos propios de patología respiratoria crónica tabáquica, en especial en población adulta. En esta población se ha documentado asociación inversa entre IMC e incremento de peso con pruebas de función pulmonar (VEF1, CVF y peak flow), informándose de reducciones de 23 ml y 9 ml en los valores de VEF1 en varones y mujeres respectivamente por cada kilogramo de incremento en peso corporal32. Interesantes hallazgos se han producido al relacionar parámetros antropométricos al nacer con el riesgo ulterior de desarrollo de asma en la niñez33, en la adolescencia34 y en el período de adultez joven (menores de 45 años)35-37. La intensidad de la asociación encontrada apoya consistentemente la hipótesis de que características antropométricas al nacer son determinantes en el desarrollo de asma. Hoy se postula que los fenómenos de sensibilización a alergenos ocurren tempranamente in utero, sugiriendo, de igual manera que algunas enfermedades cardiovasculares, ejercen un efecto de tracking para esta patología. En la población femenina adulta joven se ha documentado prospectivamente una asociación positiva entre IMC y asma lo que apoya la direccionalidad de la asociación propuesta38. Shaheen y colaboradores35, confirman en una cohorte inglesa (1970) la existencia de asociación positiva entre asma e IMC en adultos jóvenes (26 años), principalmente en mujeres, con evidencia de relación dosis-efecto. No se encuentra relación entre eczema y fiebre del heno con antropometría al nacer ni con IMC. Se especula que los patrones de crecimiento fetal acelerados podrían determinar niveles elevados de IgE. Esto sugiere que los hallazgos en relación a asma e IMC, probablemente no van acompañados en un comienzo con niveles elevados de IgE al nacer. Un estudio reciente en adolescentes taiwaneses39, detectó una asociación positiva entre IMC y síntomas alérgicos al igual que una menor frecuencia de hiperreactividad bronquial en los individuos de peso normal, siendo los hallazgos significativos sólo en niñas. El efecto persiste en una submuestra de niños sin síntomas respiratorios, lo que excluye posibles efectos sobre el IMC debido a la utilización de medicamentos. Dos estudios recientes, en una población adulta también confirman una fuerte asociación entre IMC, asma bronquial y atopía37,38. Estos hallazgos, explorados en diferentes poblaciones (canadiense e inglesa) concuerdan en un hecho llamativo: resultan positivos selectivamente en mujeres. El análisis en población inglesa demuestra además la existencia de asociación positiva entre IMC y niveles de IgE total, siendo el efecto observado para asma explicado sólo parcialmente por IgE. Mecanismos hormonales han sido postulados para poder entender este efecto sexo-específico. Desde largo tiempo se sabe que durante el embarazo el curso clínico del asma suele empeorar. También se conoce el efecto regulatorio que las hormonas sexuales femeninas tienen sobre los receptores adrenérgicos b2. La administración exógena de progesterona genera un efecto de regulación positiva en estos receptores en mujeres sanas pero se ha señalado un efecto paradójico en mujeres asmáticas40. El rol de las hormonas parece no sólo estar confinado a efectos en la vía aérea, relacionándose también con exacerbación en la respuesta a test cutáneos en etapas temprana de la fase lútea del ciclo menstual. Por otra parte la administración de estrógenos endógenos ha sido considerada como un factor de riesgo dosis dependiente en asma, como fue evidenciado en el Nurses Health Study. Se ha especulado acerca del posible efecto de las homonas sexuales en el balance de la respuesta Th1/ Th2 y, de esta manera, en la respuesta hacia fenotipos mas proclives para asma y atopía. En las mujeres obesas premenopáusicas es esperable también algún efecto en niveles de estrógenos por la influencia de aromatización periférica de andrógenos. Sin embargo la influencia de las hormonas sexuales femeninas y su significado real epidemiológico respecto al asma esta aún sujeto a estudio dado que la información obtenida es aún no concluyente.

El asma bronquial claramente presenta fenómenos de agregación familiar y la búsqueda de posibles genes involucrados en su génesis es activa, particularmente desde la introducción de técnicas de biología molecular. Un aspecto crítico en este estudio es la diversidad de fenotipos que pueden ser utilizados (fenotipos directos de asma, utilizando cuestionarios tipos o bien fenotipos intermedios, como ser IgE total, IgE específica, hiperrreactividad bronquial, atopía).

Los genes asociados con asma en sus diversos fenotipos han sido descritos para regiones en los cromosomas 5q31-33, 6p 21.3, 11q13 y 12q 14.3-24.1. Entre los especialistas hay acuerdo sin embargo, en que probablemente se esté en presencia de una enfermedad con más de un determinante genético y con una fuerte interacción con factores ambientales41.

Por ejemplo, el polimorfismo en la expresión de adrenoreceptores b2 ha sido relacionado con asma e IgE en algunos estudios, como también con obesidad, particularmente en sujetos sedentarios42.

CONCLUSIÓN

La emergencia del asma y enfermedades atópicas como problema creciente de salud pública en países desarrollados constituye un puzzle epidemiológico. Hay acuerdo en que la modificación en su epidemiología es un hecho real y no secundario a un artefacto. Las nuevas hipótesis etiológicas en estudio apuntan hacia la participación simultánea de más de un factor en la génesis de este cambio. Aun cuando es imposible trasladar por completo la tendencia observada en países desarrollados a países subdesarrollados, es plausible esperar en estos últimos, cambios en la epidemiología de enfermedades atópicas, incluyendo el asma. La coincidencia de factores y escenarios epidemiológicos comunes a los nuestros, como ser, carga creciente de enfermedades crónicas y de sus factores de riesgo, y riesgos ambientales, permiten aventurar la posible constatación de tendencias crecientes de asma y enfermedades atópicas en nuestra población. Contrariamente a lo esperado, es posible que el control de los problemas medioambientales presentes hoy en algunas ciudades de nuestro país, no se traduzca necesariamente en reducción en la carga de morbilidad producida por las enfermedades respiratorias, a juzgar por la experiencia del mundo desarrollado. Las nuevas hipótesis etiológicas requieren ser evaluadas considerando que la intervención sobre algunos factores puede ofrecer una interesante oportunidad de generar efectos en otros grupos de enfermedades crónicas de alta y creciente prevalencia nacional.

Correspondencia a: Dr. Gonzalo Valdivia C. Marcoleta 352, 1° piso. Casilla 114-D, Santiago. E-mail: valdivia@med.puc.cl. Fax: 6331840. Teléfono: 6863038

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