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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.3 Santiago mar. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000300013 

¿Es la diabetes del adulto tipo-2
una variedad de la diabetes
idiohipofisiaria? Una proposición

Is type-2 adult diabetes a variety
of idiohypophyseal diabetes. A
proposition that opens alternatives
que abre perspectivas

Luis Vargas Fernández

 

The advances in the study of the role of growth hormone (GH) in the field of diabetes, confining clinically its glucoregulatory and diabetogenic effects, plus relevant findings in basic research, open new perspectives. The influence of GH on Type-2 diabetes is based on the classic experiments of Houssay’s school, the diabetogenic action of GH and its transferrin mediator. Since GH is under hypothalamic command, the permanent GH hypersecretion is the pathophysiological evidence for hypothalamic dysfunction. Thus, type-2 diabetes is postulated as a reversible type of clinical idiohypohyseal diabetes. Different degrees of hypophyseal diabetes can be observed, with the interplay between insulin-growth factor-l and transferrin in some cases of acromegaly. In cases of selective predominance of GH and the consequent chronic elevation of transferrin levels, idiohypophyseal diabetes would develop. Therefore, this type of diabetes should be treated with hypothalamic GH inhibitors. In this line of thinking, the use of somatostatin analogs looks promising.
(Key-words: Diabetes mellitus, non-insulin dependent; Somatostatin; Somatotropin)

Recibido el 13 de diciembre, 1999. Aceptada el 20 de diciembre, 1999.
Facultad de Ciencias Biológicas, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile

Investigaciones del decenio del 90’ sobre la hormona de crecimiento (HCr) en su relación con la diabetes (D), permite proponer un nuevo enfoque patogénico para la diabetes mellitus tipo-2 (DM-2). Especial interés tiene la demostración experimental de que la HCr es la productora de la nefropatía diabética1, tema central para entender el origen de tan grave complicación. Creemos que el no reconocimiento de la importancia de la HCr en la diabetes mellitus, es un factor histórico negativo en diabetología, perspectiva desfavorable que ahora se puede hacer ver con mayor fundamento. Suele suceder que las investigaciones básicas abren los temas en forma tan innovadora, que despierta una comprensible resistencia en los investigadores clínicos. Así se observa con la relación entre HCr y diabetes, ya que a pesar de surgir como hormona diabetógena en 1930, sólo a partir de 1984 se reconoce su validez para la diabetes humana y así los trabajos clínicos logran dar pleno crédito a los aportes de los pioneros, iniciándose una nueva etapa promisoria. Personalmente quedamos prendados a la HCr ya en 1937, motivados por las investigaciones de BA Houssay y entrando a su desafiante investigación en Cambridge, Inglaterra, en 1959.

HORMONA DEL CRECIMIENTO
Y ANTAGONISTA INSULÍNICO

Una substancia que se opone a la acción de la insulina, es decir un antagonista insulínico, está relacionada con diabetogénesis. Si además guarda relación con la HCr, adquiere significado para la diabetes misma; a2-glicoproteína aislada del plasma humano normal2 e identificada con transferrina (Tf), revela ser el mediador de la HCr con todos sus efectos diabetoénicos3.

Tanto Tf como el factor de crecimiento insulíno-simil-1 (IGF-1), pertenecen al eje neuroendocrino hipotalámico-hipofisario de la HCr (Figura 1). Ambas proteínas se producen en el hígado bajo la acción de la HCr4 (Figura 2). Si aceptamos al hígado como glándula endocrina intermedia de la HCr, entonces Tf e IGF-1, pasan a ser otras hormonas efectoras hipofisarias que requieren de un órgano intermedio. Esto ayuda a aclarar el mecanismo y el destino final de la HCr. Aclara también lo que nunca se entendió: la latencia de acción (inducción hepática) y por qué no puede actuar en los modelos experimentales carentes de hígado, tales como músculo in vitro5 o animal hepatectomizado6.

FIGURA 1. Representación del sistema neuroendocrino - hepático de la hormona de crecimiento y transferrina. El estresor llega al cerebro vía sensorial y continúa a través del hipotálamo y prosigue según se ilustra.

FIGURA 2. Modelo in vivo en la rata sometida a estrés con aumento de la HCr, para investigar la producción de transferrina por el hígado. Catéter introducido en la vena cava inferior, con el extremo colocado a nivel de la vena suprahepática y catéter en la aorta abdominal. Los valores de actividad de Tf se expresan en cruces (+), para facilitar la presentación de los resultados4. Diferencia estadística entre actividad de Tf de la sangre suprahepática y aorta abdominal (p<0,002). Determinaciones simultáneas; n=3, x+ EEM.

Los efectos diabetogénicos de Tf los hemos caracterizado en la rata, por producción de hiperglucemia, glucosuria, D transitoria, cetonuria en ratas con D moderada, más el efecto anti-insulínico-hipoglucémico, propio de la función de contrarregulación de la HCr7. Este último y poderoso efecto permite patentar a Tf para el tratamiento de hipoglucemias severas e hiperinsulinemias (Nota en las referencias). Estos efectos los produce la HCr después de 120 min7, tiempo coincidente con lo descrito en seres humanos8. Contrariamente, Tf los induce ya a los 30 min (una sola inyección de Tf)3. (Figura 3)

FIGURA 3 Efecto diabetógeno típico producido por Tf (200 ug/100g) y estrés por contención de 1 h. Producción de hiperglucemia e hipoinsulinemia en ambos casos. Con Tf, la insulinemia desciende 1 hora antes, resultado de la rápida e intensa inhibición de la liberación de insulina desde las células productoras, N= 5, x ± EEM

Llama la atención que la administración diaria de HCr al cachorro produce sólo crecimiento corporal, lográndose D cuando llega a ser adulto (Young). Es significativo que en la rata en permanente crecimiento, Tf como mediador terminal, sí induce aquellos efectos diabetógenos. Este enigma de dos vertientes funcionales de la HCr tiene proyección en la acromegalia donde puede desarrollarse sólo crecimiento, o crecimiento y diabetes idiohipofisaria.

La condición de Tf es única, porque el hígado la produce permanentemente, y la regula a un nivel basal circulante de 2,5 mg/dl9. Tan alta concentración hace difícil entender que Tf sea diabetógena, además de transportadora del Fe. Sin embargo la función de contraregulación glucémica de la HCr existe en forma esporádica8, ante el riesgo de hipoglucemia con fuerte descarga de HCr10. Este aumento podría gatillar a la función diabetógena, al elevar sostenida y significativamente la transferrinemia. Tal vez es esto lo que sucede con la inyección i.p. de Tf, al elevar bruscamente la transferrinemia. En una hipótesis adicional sobre el rol de Tf en la regulación hipoglucémica extrema, se reconoce que Tf tuvo una evolución con duplicación génica11, de modo que su molécula tiene dos dominios que, aunque similares, tienen mínimas diferencias, con un peso molecular de 40 KDalton c/u completando el peso actual de Tf de 80 KDalton9. Entonces, ¿dos genes, dos funciones? En términos generales corresponde a una afirmación aceptable, con lo que Tf tendría dos funciones: una para el Fe y otra para la glucosa. Por otra parte se sabe que una duplicación génica desaparece si la nueva función deja de ser indispensable, desaparición que no ocurre con Tf.

DEPENDENCIA HIPOFISIARIA TRANSFERRINA

La Figura 4 resume resultados de experimentos realizados con muestras de sangre de pacientes hipofisectomizados o panhipopituitarios y un caso de acromegalia con diabetes. La Tf no está presente en los pacientes hipofisectomizados y en la acromegalia desaparece después de la extirpación del tumor hipofisario. Esto demuestra la dependencia hipofisaria de Tf y al reaparecer con la inyección de HCr humano5, se demuestra que tal dependencia se debe a la HCr. un hecho que se confirma experimental mente en la rata7.

FIGURA 4. Dependencia hipofisaria de transferrina.
Columnas negras = Tf, con inhibición captación de glucosa; columnas blancas = insulina, con estimulación captación de glucosa. Control sujetos normales (N) (n=9); experimental: pacientes diabéticos hipofisectomizados junto con panhipopituitarios (n=7) y paciente acromegálico antes y después de la extirpación del tumor hipofisario. En los hipofisectomizados desaparece Tf, con aumento considerable de la actividad insulínica, lo que se revierte al administrar HCr (GH). Los resultados en acromegálico confirman lo anterior. Valores en mg de glucosa captados por diafragma aislado de rata en 1 h. x ± EEM. Datos tomados de referencia5.

DOS VERTIENTES FUNCIONALES DE LA HCR

Es atrayente el enigma de una hormona que puede controlar dos funciones tan distintas: una de crecimiento a través de IGF-1 (insulin-like growth factor-1 ) y otra de regulación glucémica a través de Tf (Figura 5). Pero ¿cómo puede distinguir el hipotálamo (?) que en un momento biológico debe ser tal vertiente y en otro momento tal otra vertiente?, o ¿cómo acontece en el cachorro, ahora crecimiento solamente, porque la genética evolutiva para crecer en determinada etapa está programada para crecer? Puede pensarse que el comando sea pre-hipotalámico, donde la corteza cerebral sea la que regule al hipotálamo. La patología acromegálica tal vez nos envía una señal, porque sólo a veces se acompaña con diabetes. Aunque el enigma no se puede dilucidar todavía, merece ser pensado por lo maravilloso que es.

FIGURA 5. Representación de las dos vertientes funcionales de la hormona de crecimiento. Participación del hígado en la acción de la HCr para los dos mediadores responsables de dos funciones tan diferentes.

 

DISFUNCIÓN HIPOTALÁMICA Y DIABETES

El comando regulador de la glucemia pertenece al cerebro, focalizado en el hipotálamo12. Proyectado ésto a la DM-2, de acuerdo con nuestro planteamiento, ésta se produce por falla genética hipotalámica con expresión etaria tardía, (después de los 45 años). Esta falla regulatoria se caracteriza por la hiperfunción hipotalámica, sea a través del predominio de la hormona hipotalámica liberadora de la HCr, o por falla del control inhibitorio de la somatostatina hipotalámica. Se provoca heterostasis, con la consiguiente elevación crónica de la Tf circulante (hipertransferrinemia). La base para aceptar esto último, lo proporciona el aumento sanguíneo de la HCr en la D Mellitus, demostrada por Johansen y Hansen en 197113 (Figura 6). Así, lo que comanda este trastorno funcional es el aumento de la HCr y Tf, aumento de Tf documentado en estudios de cuadros hipofisarios14 y ya observado para la diabetes de la acromegalia3.

FIGURA 6. Reproducción de una de las primeras comunicaciones sobre el aumento crónico de la HCr en la diabetes. Original de Johansen y Hansen 197113. Se agradece atenta autorización.

 

DISFUNCIÓN HIPOTALÁMICA Y ALTERACIÓN DE LA
RETROALIMENTACIÓN NEUROENDOCRINA DE LA HCr

El aumento de la concentración sanguínea de la HCr es un hecho anormal que demuestra que el ajuste neuroendocrino se está realizando a un nivel más elevado que el habitual. Esto caracteriza a la heterostasis, tan típica del estrés, donde la heterotasis es transitoria. En consecuencia, el paciente diabético con heterostasis permanente para la HCr está viviendo con exceso de HCr, lo que hace comprensible que con el tiempo puedan dañarse el riñón y la retina.

Desde el punto de vista fisiopatólogico, tal disfunción hipotalámica implica que el juego regulatorio neuroendocrino para HCr cambia, alterándose la retroalimentación. Porque si sus órdenes retrógradas se volvieran a imponer para regular al nivel normal, cesaría la hipersecreción de HCr. Todo sugiere que la hiper-actividad hipotalámica exige que la retroalimentación obedezca los nuevos impulsos hipotalámicos.

Realzamos así cuán importante es tener un nivel alto sanguíneo en forma permanente, sea para HCr o cualquiera otra hormona, al revelar una alteración funcional crónica del mecanismo regulatorio hormonal. La Figura 7 procura ilustrar lo que está sucediendo con la retroalimentación en el caso de hipertransferrinemia.

FIGURA 7. El aumento permanente de HCr enfatiza la alteración de la homeostasis de la HCr. Esto produce un cambio en la función reguladora de la retroalimentación.

 

DIABETES IDIOHIPOFISIARIA Y SU PROYECCIÓN
A LA DIABETES TIPO-2

Los pioneros en diabetología experimental hacen la señera distinción entre D idiohipofisiaria (Young) y D metahipofisaria (Houssay), la primera reversible al suspender las inyecciones de HCr, después de un corto tratamiento diario. La segunda, irreversible después de la suspensión de las inyecciones administradas durante tres o más semanas15. Estos dos tipos de D experimental, adquieren actualidad si recordamos que la D de la acromegalia tiene, como notable característica común con la D idiohipofisaria experimental, la de ser REVERSIBLE, originándose el concepto de "reversibilidad asociada a la diabetes hipofisaria". Reversible consideramos a la DM-2 acompañada de obesidad y que se normaliza al modificar la alimentación y bajar de peso. ¿El exceso de alimento estimulará al hipotálamo para secretar más HCr? También puede aceptarse como D reversible a la que responde favorablemente al tratamiento crónico con sulfonilurea y a la diabetes del embarazo que desaparece con el parto, condición excepcional donde pensamos que la HCr-símil de origen placentario juega el rol de la HCr hipofisaria.

Consecuente con lo anterior visualizamos tres grados de D hipofisaria: a) un grado caracterizado por la hiperfunción hipotalámica e hipersecreción discreta de HCr, con ruptura esporádica de sus pulsos secretorios y fácilmente tratable (idiohipofisaria típica); b) otro grado intermedio, donde la D mal tratada favorece la excesiva actividad crónica del hipotálamo. Esto provoca una sostenida hipersecreción de HCr y Tf, con ruptura continuada de sus pulsaciones secretorias, que conduce eventualmente a la hiperplasia de las células esosinófilas de la hipófisis anterior, de difícil tratamiento y c) el grado tumoral del adenoma hipofisario eosinófilo y donde el incremento de la HCr es considerable, debido a la permanente actividad secretora independiente, propia de la autonomía tumoral.

Esta visión fisiopatológica da una nueva perspectiva y comprensión de la D del adulto, mal llamada a nuestro juicio, "D no insulino-dependiente". Esta denominación negativa, útil para sugerir la independencia del paciente de las inyecciones de insulina, es insuficiente para caracterizar a una enfermedad. Además, toda D., por principio, es dependiente de la insulina, según sea el grado de deficiencia. Debiera tener preferencia la distinción entre D irreversible (DI) y D reversible (DR), que conceptualmente alude a con o sin necrosis de las células B del islote de Langerhans, distinción con sentido nosológico. Hasta más sencillo escribir DI-1 y DR-2, que IDDM y NIDDM.

APORTES ADICIONALES DE LA HORMONA
DE CRECIMIENTO EN SU ROL EN LA DIABETES MELLITUS

Insulina y HCr son dos hormonas de gran complejidad funcional y cuyo cabal conocimiento para la HCr aún no se consigue del todo, después de unos 70 años de investigación. El desinterés clínico por investigar el rol de la HCr en la D puede explicarse por las altas dosis usadas de HCr, de un orden farmacológico. Ahora, al emplear dosis que elevan y remedan concentraciones sanguíneas de HCr observadas en los diabéticos, se confirma definitivamente el poder diabetógeno de la HCr8,16-18. Especialmente dramática es la agravación metabólica por la administración de HCr en diabéticos humanos16 y en ratas diabéticas con aparición de cetonuria a los 120 min con HCr y a los 30 min con Tf3. Este extraordinario deterioro metabólico, pone en evidencia el riesgo de este cambio regulatorio que corresponde al estado precursor del coma diabético.

Como el estrés agudo intenso produce hipoinsulinemia (Figura 3) y aumento de la producción de Tf4, es capaz de provocar la muerte de la rata diabética tratada con insulina. Se percibe así el daño metabólico que puede producir el estrés intenso a un diabético bien controlado. En relación a esto recordamos que la administración de HCr en seres humanos panhipopituitarios, produce intensa hiperinsulinemia, que Luft y Cerassi la explican como efecto producido por la inducción de un inhibidor insulínico18. En ese momento (1964) planteamos que tal inhibidor podía ser el inhibidor-a2 glicoproteína19, inhibidor que hoy se sabe es Tf. Estos investigadores evidentemente reproducen la D idiohipofisaria reversible en seres humanos, ensayo pionero al tema de la hiperinsulinemia y resistencia insulínica de la diabetes tipo-2.

PROYECCIÓN Y SUGERENCIA TERAPÉUTICA

Chen y cols1 comunicaron que ratones transgénicos, al ser diabetizados, desarrollan una nefropatía similar a la nefropatía diabética humana, con glomeruloesclerosis. En este modelo demuestran que, si se antagoniza la secreción de HCr con el gen que expresa un antagonista para la HCr, se impide la glomeruloesclerosis, aun en presencia de hiperglucemia diabética. Sin embargo, según nuestra conclusión, el efecto de HCr tiene que ser indirecto y a través de Tf3. Por lo tanto, un tratamiento inhibitorio de HCr o de Tf, puede prevenir la respectiva nefropatía. Como primera conclusión, la HCr es factor clave en la D mellitus hipofisaria del adulto, siendo la nefropatía dependiente de esta hormona a través de Tf, la cual daña selectivamente los podocitos glomerulares sólo en pacientes diabéticos, ocupando así un rol patogénico20.

PROYECCIÓN Y SUGERENCIA TERAPÉUTICA

La noción D reversible idiohipofisaria aplicada a la DR-2, orienta la terapéutica hacia la inhibición del hipotálamo con la consiguiente disminución de HCr. Según esto, un ensayo clínico debe procurar una inhibición del comando hipotalámico en forma sostenida. Mencionaremos a la sulfonilurea (glipizida) que inhibe experimentalmente a la HCr a nivel hipotalámico21. Un descenso similar de la HCr se documentó en 18 diabéticos tipo-2 tratados con glipizida por 30 días y donde se normalizó la HCr junto con la glucemia e insulinemia22 (Figura 8).

FIGURA 8. Descenso apreciable de la HCr y glucemia en diabéticos tipo-2 tratados con glipizida por 30 dias. Gráfico compuesto del original de Iacono ET AL22. Se omiten los errores estándares para la HCr, con el objeto de facilitar la visión del resultado, ya que ambas curvas son estadísticamente diferentes.

Una vía de ensayo puede ser la somatostatina, hormona hipotalámica inhibidora de la secreción de HCr, ya que amplificada en su duración y en sus efectos, por los análogos agonistas (octreotide y lanreotide), da resultados favorables en 50 a 70% de los pacientes diabéticos acromegálicos, con retroceso del mejoramiento al suspenderse el ensayo23. Si los análogos somatostatínicos son capaces de inhibir la actividad de un tumor hipofisario, es de esperar que logren hacerlo y con mayor eficacia, en la hiperactividad hipotalámica de los grados 1 y 2 de la DR-2. Pensamos que una mayor exploración de estos inhibidores, puede traer agradables novedades terapéuticas.

Correspondencia a: Prof. Dr. Luis Vargas Fernández, Facultad de Ciencias Biológicas Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile.

Nota 1: Aplicación del trabajo de la referencia 3, patentado en USA, N° 5.849.293, por los autores Carlos H. Faerman P. Andrew Karplus, L. Vargas, por gestión de la Universidad de Cornell, NY, EE.UU., Diciembre 1998.

Nota 2: Para simplificar la presentación de esta síntesis de ideas, no se incluyeron métodos y técnicas ya publicados, y a su vez contenidos en las referencias del presente manuscrito y que no interesan en este momento. Se agradece especialmente al Editor haber autorizado el procedimiento propuesto.

REFERENCIAS

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