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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.3 Santiago mar. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000300008 

Valor pronóstico del índice
de Sharp en la respuesta clínica
y de laboratorio a un pulso
intravenoso de metilprednisolona
en pacientes con artritis reumatoídea

Prognostic value of Sharp index in
the clinical and laboratory response
to an iv methylprednisolone pulse in
patients with rheumatoid arthritis

Miguel Cuchacovich T, Héctor Gatica R, Sara Muñoz Ch,
Paulina González Z.

 

Background: No reliable variables to predict clinical or laboratory response to treatment in patients with rheumatoid arthritis were available until recently. Aim: To asses the potential predictive value of the Sharp’s modified radiographic joint damage index for the assessment of clinical and laboratory response to a methylprednisolone i.v. pulse. Patients and Methods: Twenty-two patients suffering from rheumatoid arthritis received a single i.v. pulse of 1 g of methylprednisolone. Hand X-rays were taken at baseline and blindly scored by two trained radiologists. Clinical and laboratory variables were assessed at baseline and at weekly intervals up to 30 days plus a 60 days final evaluation. Improvement was defined as a 50% amelioration in 4 variables. Results: Assessment of radiographic scores had a high correlation between and within observers (intraclass correlation= 0.998). Sharp score did not reach statistical significance as global predictor for the inflammatory variable response to methylprednisolone. However, when the number of swollen joints was taken into account, patients with a low erosive score (Sharp "d 50) had a more prolonged clinical response, than patients with higher erosive score (Sharp >50) (Fisher test p= 0.023). It is of clinical importance to point out that among patients with high Sharp score there were also responders who reached a high level of improvement. A statistically significant correlation between the basal PCR serum titers and the radiographic score (p< 0.02) was observed. Conclusions: The number of swollen joints and other variables that consider joint structural changes should be considered for the assessment of rheumatoid arthritis patients.
(Key-words: Arthritis, rheumatoid; Methylprednisolone; Rheumatic diseases)

Recibido el 10 de septiembre, 1999. Aceptado en versión corregida el 28 de diciembre, 1999.
Servicio de Reumatología, Departamento de Medicina Interna. Departamento
de Radiología. Hospital Clínico "Dr. José Joaquín Aguirre". Centro de Epidemiología Clínica,
Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Santiago de Chile.

La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad inflamatoria sistémica, no obstante, su característica principal consiste en una sinovitis crónica que lleva a destrucción del hueso subcondral, de los cartílagos hialinos y de los tejidos blandos1,2.

Los efectos de la AR sobre los pacientes son muy variados y no existe hasta la fecha un instrumento único que permita evaluar con precisión el conjunto de estos compromisos; debido a ello se han desarrollado una variedad de instrumentos y estrategias para cuantificar dichos efectos3,4. El dolor y la discapacidad son considerados manifestaciones clínicas cardinales de estos pacientes, no obstante, en la actualidad se acepta que la evaluación de los cambios radiológicos articulares que ocurren a través del tiempo son el patrón de referencia para evaluar la severidad y la progresión (o falta de ella) de la enfermedad, especialmente cuando se estudia la eficacia de medicamentos que modifican potencialmente el curso biológico de la AR. Los cambios morfológicos que pueden observarse en las radiografías son alteraciones óseas (osteopenia yuxtaarticular, erosiones, quistes subcondrales, pérdida de continuidad de la superficie articular), periarticulares (aumento de volumen de partes blandas, disminución del espacio articular,etc.) y de conjunto (luxaciones, subluxaciones, mal alineamientos, alteraciones de ejes, etc.)5,6. A su vez, estos cambios parecen reflejar los efectos del pannus y de los mediadores de la inflamación, acumulados en el tiempo, sobre las partes blandas, el cartílago hialino y hueso subcondral, que se expresan en las alteraciones histopatológicas de la AR.

Se ha demostrado el valor pronóstico que poseen las radiografías de manos y pies, sobre el curso clínico de la enfermedad, cuando estas son tomadas precozmente en los pacientes con AR7,8.

Por lo anterior existe consenso que las radiografías representan un instrumento objetivo que permite una cuantificación precisa del daño articular y que la presencia de erosiones podría ser expresión de una sinovitis crónica más agresiva.

El disponer de un índice radiológico que refleje en todos sus detalles el daño articular, nos permitiría contar con una herramienta más objetiva para evaluar el estado de la enfermedad, su evolución a través del tiempo y además poder monitorizar la respuesta a distintos esquemas terapéuticos.

Hemos estudiado previamente la sensibilidad de los índices radiológicos de Sharp y Larsen para detectar la progresión del daño articular en un grupo de pacientes con AR tratados con metotrexato, demostrando que el índice de Sharp parece ser un indicador más sensible en estos pacientes9. En este estudio se demostró que el metotrexato no lograba controlar la progresión del daño articular en el tiempo, lo que fue atribuido al alto índice erosivo de los pacientes tratados que se correlacionaba con una sinovitis más refractaria.

Se ha comunicado que un tratamiento combinado de drogas, retiradas escalonadamente y que contenía altas dosis de corticoides orales, comparado con una monoterapia, produjo como efecto residual una reducción de las lesiones radiológicas articulares10. No se conoce, sin embargo, si el grado de afectación radiológica articular basal puede predecir la eficacia del tratamiento esteroidal a corto o largo plazo.

En vista de la información disponible a la fecha, nuestra hipótesis de trabajo, es que aquellos pacientes que poseen un mayor índice erosivo a la radiología, deberían presentar una sinovitis más refractaria al tratamiento esteroidal.

Los pulsos de metilprednisolona (PMP), son un tratamiento que ha sido propuesto para el control de la inflamación y de las manifestaciones extraarticulares severas en la AR11,12.

Se ha comunicado que la administración simultánea de PMP con drogas inductoras de remisión, permitirían un efectivo control de la sinovitis proporcionando un rápido bienestar, durante el período en el cual las drogas inductoras de remisión aún no comienzan a actuar12.

Si bien, los PMP permiten controlar las manifestaciones inflamatorias en un corto plazo, su efecto es transitorio y los parámetros clínicos de inflamación vuelven a los valores basales después del mes de tratamiento.

Para evaluar la hipótesis que un mayor índice erosivo se asocia a una sinovitis crónica más refractaria al tratamiento, hemos estudiado un grupo de pacientes portadores de AR activa con distintos grados de erosión tratados con PMP y seguidos durante 8 semanas post tratamiento.

Dado el período de seguimiento de los pacientes, si hubiera una mayor refractariedad al tratamiento o un efecto antiinflamatorio menos sostenido en el tiempo esto debería manifestarse en el período de estudio.

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes. Se estudiaron 22 pacientes con una AR, clasificada según los Criterios Revisados de 1987 de la American Rheumatism Association13. En todos ellos la enfermedad tenía más de un año de evolución y todos presentaban evidencias clínicas y de laboratorio de enfermedad activa definida como: artritis de al menos 3 articulaciones y VHS > 30 mm/1 h, con capacidad funcional II a III según los criterios revisados para la clasificación del estado funcional en la artritis reumatoidea del Colegio Americano de Reumatología14. Ninguno de los pacientes satisfacía los criterios propuestos de remisión clínica en artritis reumatoide15.

Los pacientes en tratamiento con drogas inductoras de remisión estaban recibiendo una dosis estable durante los 6 meses que precedieron al pulso de metilprednisolona. De los 22 pacientes, 2 estaban usando oro i.m., 4 estaban con metotrexato oral, 3 recibían cloroquina, 16 usaban prednisona en dosis < 10 mg/día y 17 recibían algún antiinflamatorio no esteroidal. Tampoco se modificó la dosis del resto de los fármacos durante el seguimiento de los pacientes, a menos que la aparición de efectos tóxicos así lo aconsejara.

Se excluyó a los pacientes con úlcera péptica activa, diabetes, infección reciente, hipertensión arterial, psicosis, embarazo, enfermedades neoplásicas, insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal. El estudio fue aprobado por el Comité de Etica institucional.

La Tabla 1 muestra las características clínicas y demográficas basales de los enfermos.

Tabla 1. Características clínicodemográficas
basales de los pacientes del estudio

Sexo (M/F)
20/2
Edad (años) 54,5 (18-66)
Duración   7 (2-31)
  enfermedad (años)    
Factor reumatoide 80 (0-5280)
  (recíproco) 76,9 (0-275)
Puntaje de Sharp    

Valores expresados como medianas, con rangos en paréntesis.

Hemos comunicado con anterioridad16 la correlación de las variables clínicas y de laboratorio con la densidad de receptores de glucocorticoides en células sinoviales y la respuesta clínica y de laboratorio a un pulso de metilprednisolona, en un grupo mayor de pacientes que incluyó a los del presente estudio.

Evaluación radiológica. A todos los pacientes se les tomó una radiografía de manos y muñecas en proyección anteroposterior, antes de realizar el PMP.

Las radiografías fueron analizadas separadamente por 2 radiólogas, en 2 oportunidades diferentes y siguiendo un orden diferente cada vez. La graduación de las radiografías se efectuó utilizando el método de Sharp modificado17. Brevemente, en este método se analizan 17 áreas articulares, en forma separada, para cuantificar el número de erosiones (graduación de 1 a 5) y se analizan 18 áreas para cuantificar el estrechamiento articular. El puntaje máximo posible para ambas manos y muñecas es de 314. Previamente a la graduaciónes finales usadas para el análisis estadístico, se efectuó varias sesiones de entrenamiento y estandarización de criterios, en las cuales se agregó un reumatólogo con experiencia en el uso del índice de Sharp. Al momento de efectuar la graduación del daño radiológico, los antecedentes clínicos de los pacientes eran desconocidos para los evaluadores.

Evaluación de la respuesta clínica. Los pacientes fueron evaluados en condiciones basales y a las semanas 1, 2, 3, 4 y 8 posteriores al PMP. Las variables estudiadas fueron: dolor global, mediante escala visual análoga, por el paciente y el médico (EVA 100 mm), el índice articular de Ritchie18 (score máximo 69), duración de la rigidez matinal (min), número de articulaciones dolorosas y número de articulaciones inflamadas (28 articulaciones contadas)19 al ingreso al estudio (valor basal). Todas las evaluaciones fueron efectuadas entre las 8:00 y las 13:00 h. y en un mismo paciente fueron realizadas por un mismo observador. Se evaluó además: VHS (Westergren), factor reumatoideo (FR), proteína C reactiva (PCR), recuento de leucocitos y concentración de hemoglobina (Hb) que fueron medidas al ingreso al estudio y al final de los meses 1 y 2 post PMP. Se consideró que había existido una mejoría clínica si los pacientes experimentaban una reducción de 50% o más en 4 de las variables clínicas a los 30 días post PMP. También se analizó secundariamente la reducción simultánea de 50% en la VHS y la PCR como índice de mejoría de laboratorio.

Análisis estadístico. La correlación entre el puntaje de daño radiológico articular (Sharp) y la respuesta clínica al tratamiento con pulsos de metilprednisolona se evaluó mediante regresión múltiple20.

La proporción de pacientes que experimentaron una mejoría sostenida en el tiempo, según el grado de daño radiológico articular fue evaluada mediante la prueba exacta de Fisher.

La concordancia intra-observador, para los puntajes de daño articular radiológico obtenido por una misma observadora en dos ocasiones diferentes, se evaluó mediante un coeficiente de correlación intraclase siguiendo el principio de la teoría de generalizabilidad21,22. La concordancia inter-observadores fue calculada de la misma manera y para el cómputo del índice de correlación intra clase se tomó el promedio de los dos puntajes de cada radiografía obtenido por cada observador.

RESULTADOS

El análisis de concordancia inter e intra-observador, para graduar el daño articular radiológico según el índice de Sharp, de las dos radiólogas, mostró un coeficiente de correlación intraclase, intra-observador, fue de magnitud similar al de inter-observadores e igualmente similar para ambos observadores (Figura 1). En los 6 pacientes con puntaje de daño radiológico igual a 0, la concordancia inter e intraobservador fue completa. Porcentajes inferiores a 1% de la varianza se originaron de las diferencias entre las observadoras u otras fuentes de variación.

FIGURA 1. Concordancia inter-observador en la graduación del daño articular radiológico (índice de Sharp).

 

Evaluador 1. ¼ § ¼
Evaluador 2. ¾ D ¾

El grado de compromiso radiológico articular (puntaje), medido con el índice de Sharp modificado, no se correlacionó con los valores basales de ninguna de las variables clínicas estudiadas. Tampoco se correlacionó globalmente con la respuesta clínica, en esas mismas variables, al pulso i.v. de metilprednisolona, evaluadas como cambio desde los valores basales a los valores a los 30 y 60 días de seguimiento. De igual manera, los puntajes del índice de Sharp no se correlacionaron con los valores basales de las variables de laboratorio, ni con los cambios experimentados en las variables de laboratorio a los 30 y 60 días después del PMP; excepto con la PCR con la cual se observó una correlación positiva, estadísticamente significativa, entre el grado de lesión radiológica con valores basales de PCR (p < 0,02).

Debido a que el índice radiológico es expresión del compromiso local de las articulaciones, más que un índice de compromiso sistémico, se procedió a analizar la respuesta clínica en relación a parámetros locales de inflamación.

Para lo anterior se procedió a separar a los pacientes en aquellos portadores de un bajo índice erosivo (Sharp £ 50) y aquellos portadores de un alto índice erosivo (Sharp £ 50) y analizar ambos grupos en relación al número de articulaciones inflamadas.

La Tabla 2 muestra la respuesta clínica a un PMP en aquellos pacientes con bajo índice erosivo, versus aquellos que presentaban un alto índice radiológico de destrucción articular.

Tabla 2. Número de pacientes (agrupados según índice de Sharp mayor o menor de 50),
que mejoran más de 50% en la cuenta de articulaciones inflamadas a los 30 y 60 días post PMP

Mejoría post pulso de metil-prednisolona SHARP £ 50 SHARP £ 50 Prueba de Fisher
  (n=8) (n=15)  

30 días 5/8 6/15 NS
60 días 6/8 3/15 P=0,023

Se observa que si bien existe una tendencia a que un mayor número de pacientes con índice de Sharp < 50 mejoren a los 30 días post PMP, esta diferencia solo es significativa a los 60 días post PMP (p= 0,023 prueba exacta de Fisher).

Es decir si bien tanto los pacientes con enfermedad más avanzada como aquellos con enfermedad menos erosiva responden a los 30 días post PMP, sin embargo esta respuesta es más sostenida en el tiempo en aquellos pacientes con menor daño radiológico.

DISCUSIÓN

No se dispone aun de marcadores predictivos sólidos tanto de la respuesta a tratamiento, como de la progresión de daño radiológico articular en los pacientes con AR.

Se ha comunicado que la medición periódica de los puntajes de deformidad, limitación de movimiento y capacidad funcional, puede presentar una buena correlación en el tiempo con los puntajes de daño radiológico articular para cuantificar la progresión de la enfermedad23,24, aún cuando una sola medición en etapas tempranas de la enfermedad no tenía valor predictivo. Asimismo, ha sido comunicado que marcadores genéticos como el HLA DR4 pueden predecir el grado de daño radiológico en algunas series de pacientes con AR25. Cabe señalar que en Chile no existe una mayor prevalencia de este haplotipo en estos pacientes26. Adicionalmente se ha sugerido que la presencia de altos títulos de factor reumatoideo y de una VHS persistentemente elevada en el tiempo, se acompañarían de una mayor progresión de la enfermedad27, pero ninguna de estas variables es capaz de predecir la respuesta a los fármacos con los pacientes con AR. También se ha sugerido que la medición periódica de los índices de inflamación articular, podrían predecir la evolución radiológica de los pacientes con AR28,29, pero estudios más recientes a largo plazo30,31 demuestran que estos índices no se modifican en forma significativa en el tiempo, y que en consecuencia no son buenos predictores de daño articular a largo plazo. También se demuestra en esos estudios que la cuenta articular dolorosa no se correlacionó con el índice de daño articular radiológico en ningún momento del seguimiento.

En nuestro estudio se demuestra que existe una correlación entre el estado erosivo de la enfermedad y la mejoría del número de articulaciones inflamadas post PMP. Es así como observamos que aquellos pacientes que tenían mayor daño articular presentaban un efecto antiinflamatorio menos sostenido en el tiempo que aquellos con una enfermedad menos erosiva.

Otros autores han comunicado que tanto la deformidad articular como la limitación del rango de movilidad también podrían tener una buena correlación con el daño articular radiológico32.

Es decir, las alteraciones radiológicas serían el reflejo de episodios previos de sinovitis y representan un índice de severidad y cronicidad, más que un índice de actividad de la enfermedad.

Es por eso que variables como el dolor articular no siempre guardan buena correlación con el daño radiológico.

En nuestro estudio se demuestra que el índice de Sharp es un método cuyos resultados pueden lograr un elevado grado de reproductibilidad y concordancia inter e intra observadores si se efectúa previamente sesiones de entrenamiento y estandarización, como ha sido ya demostrado para otras mediciones en reumatología32,33.

El grado cuantificado de destrucción articular en estos pacientes, no pudo ser identificado como predictor inequívoco de la respuesta de variables clínicas de dolor e inflamación a los PMP, como tampoco de los cambios de parámetros biológicos subyacentes a los 30 días post PMP. Es imprescindible, sin embargo, interpretar estos resultados teniendo en mente el tamaño de la muestra, el pequeño número de pacientes en los subgrupos de análisis y que la definición de mejoría fue de una magnitud considerable e inhabitual. Por lo tanto la tendencia, a que los pacientes con mayor grado de daño mejoraran menos no puede ser desestimada.

Los pacientes del presente estudio presentaban gran diversidad de compromiso clínico-radiológico, ejemplo de lo cual es que sus puntajes radiológicos variaron entre 0 y 275. Parece importante destacar que entre los pacientes con mayor grado de daño articular radiológico, también hubo una proporción que se benefició con el tratamiento, sobrepasando la barrera de 50% de mejoría, aún cuando la mayoría de ellos no lograron mantener esta mejoría a más largo plazo.

En conclusión, a la fecha no disponemos de un buen índice predictivo de respuesta al tratamiento esteroidal en pacientes con AR y los diferentes índices utilizados para evaluar actividad y progresión de la enfermedad describen distintos parámetros que no necesariamente guardan una estrecha correlación entre sí.

Los resultados del presente estudio permiten sugerir que es necesario re-evaluar el tipo de variables potencialmente predictivas de respuesta a tratamientos que deberían ser incluidas en futuros instrumentos, entre las cuales posiblemente debería incluirse variables clínicas que presenten una mejor correlación con el daño articular radiológico (por ejemplo, mantener el número de articulaciones inflamadas y agregar variables como el rango de flexo-extensión, la deformidad articular y cambios de alineamiento articular).

Aún cuando existe una menor proporción de pacientes que se benefician del PMP entre los con mayor daño articular, los que lo hacen exhiben una magnitud de beneficio clínicamente muy importante, probablemente debido a las dosis elevadas de esteroides utilizadas.

Lo anterior puede tener relevancia para el control de determinadas manifestaciones clínicas aún en los casos más avanzados.

Correspondencia a: Miguel Cuchacovich T. Fidel Oteiza 1921, Of. 1109. Providencia, Santiago, CHILE. E-mail: mcuchaco@ns.hospital.uchile.cl

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