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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.3 Santiago mar. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000300006 

Recurrencia familiar de labio
leporino con o sin fisura
velopalatina de origen no
sindrómico en poblaciones de Chile

Familial recurence of non syndromic
cleft lip with or without cleft palate
in Chilean populations

Hernán Palomino Z, Emma Guzmán A, Rafael Blanco C.

 

Background: The presence of major genes in the susceptibility of non syndromic cleft lip with or without cleft palate (CL/P) in Chile has been postulated, considering the high prevalence and familial aggregation of this condition. Aim: To study the familial recurrence of CL/P in Chile. Patients and methods: The recurrence risk of CL/P was studied in 217 extended pedigrees where 33 (15.2%) were multiplex (21 male and 12 female propositi). These multiplex extended pedigrees (with more than one affected individual) represented 75 nuclear pedigrees, constituted by 840 males and 803 females and are the basic information of this study. Results: A significantly higher frequency of affected males (4.15%) than affected females (2.27%) was observed, independent of the difference in number of propositi by sex. Even though no differences were observed between families where both parents were unaffected, compared to those with only one affected parent, a higher proportion of affected descendants was found when the affected propositi was the mother. In multiplex families, the recurrence risk, according to the genetic proximity to the proband, was 10.1, 3.6 and 3.3% respectively for first, second and third degree relatives. The figures were 1.5, 0.5 and 0.4% respectively, when adjusted to the 217 extended pedigrees. Considering that the risk for the general population in Chile is approximately 0.16%, it is 10.3, 3.2 and 2.6 times higher among affected families. Conclusions: The high heritability of CL/P and the risk encountered for the Chilean population supports the hypothesis of major genes involved in its susceptibility.
(Key-words: Cleft lip; Cleft palate Genetics, medical; Hereditary diseases)

Recibido el 3 de septiembre, 1999. Aceptado en versión corregido el 14 de diciembre, 1999.
Programa de Genética Humana, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina,
Universidad de Chile.

El labio leporino solo o asociado a fisura velopalatina (LL/P) es una malformación congénita común en las poblaciones humanas y otras especies de mamíferos como consecuencia de disrupciones en los distintos mecanismos embriológicos que ocurren durante el proceso de desarrollo de la región máxilofacial1-4.

Desde un punto de vista clínico, esta malformación puede ser parte de un síndrome. Numerosos síndromes pueden tener entre sus manifestaciones labio leporino, ya sea síndromes por aberraciones cromosómicas como por entidades monogénicas1,5,6. Sin embargo, entre 50 y 70% de las fisuras de labio con o sin fisura velopalatina que se presentan son de origen no sindrómico7. Aunque generalmente estas malformaciones se presentan como única característica, cuando existen malformaciones asociadas, estas afectan con mayor frecuencia a las extremidades, ojos (anoftalmia, microftalmia) y corazón8-10. Por otra parte, el riesgo de asociación estaría correlacionada con la gravedad de la fisura10.

Desde un punto de vista epidemiológico, existe una clara distribución racial en la susceptibilidad poblacional. La incidencia general estimada de labio leporino y fisura palatina es de 1 en 1000 nacimientos vivos, aunque las poblaciones de origen negro exhiben menores tasas (1:2500) y las orientales las mayores (1:700), independientemente de la región geográfica de residencial11,12. Estudios en poblaciones amerindias revelan también altas incidencias, posiblemente relacionadas con el origen oriental de estas poblaciones13-15, pero también asociada a otros factores poblacionales como edad materna, consanguinidad, estrés y contaminantes ambientales entre otros16-20.

En Chile, se ha encontrado una relativa alta incidencia (1:620 RNV), con variaciones de naturaleza geográfica y socio-económica, pero fuertemente asociada a un componente genético indígena, y propio de la mayoría de las poblaciones actuales que viven en el área andina de Sudamérica21-23.

El modelo que mejor explica la susceptibilidad a la fisura labiopalatina en Chile es la presencia en nuestras poblaciones de un gen mayor de naturaleza dominante, con penetración variable relacionado con esta susceptibilidad. Esta hipótesis está basada en estudios con métodos de segregación compleja, en familias con propósitos fisurados de origen no sindrómico24,25. Similarmente en otras poblaciones los resultados de numerosos análisis sugieren una fuerte evidencia a favor de los efectos de un gen mayor relacionado con fisura26-28. No es posible descartar sin embargo, un modelo de origen multifactorial o de la presencia de algunos genes mayores interactuantes (modelo oligogénico) en esta susceptibilidad como ha sido propuesta también en otros estudios29,30.

Independiente del modelo genético postulado para el origen de la fisura, el riesgo de recurrencia, en las familias de afectados crece, de acuerdo al grado de parentesco31,32, la severidad del defecto30 o el número de individuos de la familia afectados33 y este riesgo es mayor que en la población general. Así, Mitchell y Risch30 determinan que el tener un pariente en primer grado afectado y bilateralidad de la fisura labial son los más importantes predictores, La recurrencia puede variar, de acuerdo al sexo del probando; así, en el caso del labio leporino donde la incidencia es mayor en los hombres, el modelo indica que si el miembro de la familia afectado es mujer, mayor es el riesgo de recurrencia32, aunque otros estudios no muestran diferencias determinadas por el sexo del probando33,34.

Se ha considerado que la variación de las estructuras morfológicas faciales pueden ser uno de las componentes de susceptibilidad, ya que en análisis cefalométricos, se ha encontrado diferencias entre fisurados y controles35 y aún se ha propuesto una determinación genética autosómica dominante en esta variación morfológica que lleva a la susceptibilidad36.

En Chile se observa una alta frecuencia a la fisura y esta susceptibilidad presenta una alta agregación familiar. El objetivo de este trabajo es determinar en base a estudios de las familias de propósitos portadores de labio leporino no sindrómico, el riesgo familiar de recurrencia que permita tener los antecedentes necesarios para su aplicación en el consejo genético y prevención de estas malformaciones.

MATERIAL Y MÉTODO

La información familiar y epidemiológica requerida para este estudio fue obtenida a partir de 217 probandos diagnosticados con labio leporino solo o asociado a fisura palatina de origen no sindrómico que concurren a 3 centros de rehabilitación: Clínica de Rehabilitación de Fisurados de la Facultad de Odontología de la Universidad de Chile, la Fundación Prof. Dr. Alfredo Gantz y el Centro de Amigos del Niño Fisurado de la ciudad de Talca.

Los casos asociados a aberraciones cromosómicas, malformaciones múltiples o síndromes conocidos fueron excluidos del estudio. Para la recolección de la información genealógica se entrevistó a la madre y/o el padre del fisurado y en algunos casos, en ausencia de estos al familiar más cercano. Los antecedentes familiares entregados por el entrevistado fueron cuidadosamente evaluados, verificando directamente cuando fue posible la presencia de los individuos fisurados en la familia, o consultando estos antecedentes con otros miembros de la familia. Este método de recolección de la información podría subestimar el número de afectados, si es que algún pariente catalogado como sano tuviera labio fustro, no detectado por sus parientes, aunque esta subestimación sería de muy pequeña magnitud dada la baja frecuencia de este tipo de labio dentro de las categorías de labio leporino. En este estudio no se consideró fisura palatina aislada, por el mayor error de diagnóstico que tiene, especialmente cuando existe úvula bífida o fisura palatina submucosa.

Esta información permitió construir genealogías extensas con la ocurrencia de fisuras faciales u otras condiciones en miembros de la familia, con sus edades, lugares de nacimiento, consanguinidad y posibles problemas durante el embarazo.

Las genealogías extensas confeccionadas fueron separadas en múltiplex y simplex, considerándose las primeras, a aquellas en que había más de un afectado en la familia y simplex, en las que el único afectado familiar era el propósito. Se obtuvieron también genealogías nucleares derivadas de las multiplex para los análisis de contingencia con las frecuencias de fisuras entre parientes y de acuerdo al sexo del probando.

La estimación del riesgo de recurrencia se calculó de manera similar al utilizado por Carter y cols32 como la proporción de individuos afectados entre el número de parientes de similar grado de parentesco respecto del propósito y posteriormente agrupándolos según la proximidad genética al probando en parientes en primer, segundo y tercer grado.

Este estudio se realizó sobre un total de 217 genealogías extensas de propósitos fisurados. Con el objeto de estimar el riesgo de recurrencia de fisura de cualquier familia dada la presencia de un fisurado, se ajustó este riesgo a la totalidad de la muestra multiplicando el valor del riesgo obtenido de las familias múltiplex por un factor Z, que es la proporción entre el número de familias multiplex y el número total de familias estudiadas (simplex + multiplex).

Se calculó también la relación del riesgo de labio leporino en la población general con respecto al riesgo de recurrencia en las familias de afectados y está expresada como múltiplo del riesgo poblacional y para cada categoría de parientes.

RESULTADOS

De las 217 genealogías extensas estudiadas, 33 (15,2%) presentaban al menos un afectado con LL/P además del propósito afectado (multipléx), sirviendo de base para este estudio. En las 33 genealogías extensas se observaron 75 genealogías nucleares (padre-madre-hijos). Las genealogías simplex sólo se consideraron para la estimación de las frecuencias de recurrencia.

El total de individuos estudiados en las genealogías multiplex de los 33 propósitos, se puede observar en la Tabla 1. De los 1643 individuos componentes de las familias, 840 y 803 eran del sexo masculino y femenino respectivamente. Cincuenta y cinco hombres incluidos los 21 probandos hombres presentaban LL/P, mientras que 30 mujeres de los cuales eran 12 probandos presentaban esta condición. El porcentaje de afectados, tanto crudo como ajustado, es decir, ponderando las diferencias del número de propósitos afectados que es mayor en los hombres que en las mujeres. Mientras el porcentaje ajustado de los hombres afectados fue de 4,14%, las mujeres afectadas alcanzaron al 2,27%, siendo estas diferencias significativas (c2= 6,62; g.l.= 1; p< 0,01).

Tabla 1. Ocurrencia de LL/P en 217 familias de propósitos con LL/P

  Individuos Afectados % Afectados
Sexo Estudiados (n) Total (n) Probando (m) Crudo Ajustado

Masculino

840 55 21 6,55 4,15
Femenino 803 30 12 3,73 2,27
Total 1643 85 33 5,17 3,23

Crudo: 100n/m, Ajustado: 100 (n-m) / (N-m), c2 = 6,62; g.l. = 1; p < 0,01;

Con el objetivo de analizar la distribución de familiares sanos y de familiares afectados por LL/P en las 75 genealogías nucleares provenientes de las 33 genealogías extensas, en relación a la condición de los padres de los afectados, se agruparon las genealogías considerando la presencia de LL/P en los padres como puede observarse en la Tabla 2.

Tabla 2. Número y porcentaje de afectados con LL/P en 75 familias nucleares,
según la condición de los padres

     
d) Hijos
e) Hijas
Total
Padre Madre n
Normal
Afectado
Normal
Afectado
Normal
Afectado
      n % n % n % n % n % n %

a) Normal Normal 64 58 58,6 41 41,4 61 69,3 27 30,7 119 63,5 68 36,5
b) Normal Afectada 4 1 20,0 4 80,0 2 100 0 00,0 3 42,9 4 57,1
c) Afectado Normal 9 8 61,5 5 38,5 11 84,6 2 15,4 19 73,1 7 26,9
Total   75 67 57,3 50 42,7 74 71,8 29 28,2 141   79  

c2 (b vs c)= 1,11; g.l.= 1; p= 0,29; c2 (d vs e)= 4,45; g.l.= 1; p< 0,04; c2 (a vs b + c)= 0,02; g.l.= 0,89

En 62 de las 75 genealogías, la condición de ambos padres era normal. En cuatro genealogías, la madre era afectada, siendo el padre normal y en 9 el padre era afectado, siendo la madre normal. No existieron casos de ambos afectados.

En las familias en que la madre es afectada y el padre sano, se aprecia una mayor proporción de descendientes afectados (57,1%), que cuando el padre es el afectado y la madre sana, en que la proporción de descendientes afectados es de 26,9%. Esta diferencia, dado el bajo número de individuos, no alcanza la significación estadística (c2= 1,11; g.l. = 1; P= 0,29).

Al analizar la relación de afectados y no afectados de acuerdo al sexo de los hijos, se aprecia una significativa mayor frecuencia de hombres afectados (42,7%), que de mujeres afectadas (28,2%) (c2= 4,45; g.l.= 1; p < 0,04).

La distribución de la descendencia afectada de las familias con ambos padres sanos (36,5%) no difiere de la de las familias con un progenitor afectado, ya sea hombre o mujer (35,5%) (c2= 0,019; gl= 1; p= 0,89).

En la Tabla 3 se describe el riesgo de LL/P según el tipo de parentesco con un propósito afectado en familias múltiplex. El riesgo de presentar la malformación en los parientes de ler grado es de 10,1% mientras que para los parientes de 2º y 3er grado el porcentaje disminuye a 3,6% y 3,3% respectivamente. Con el objeto de determinar el riego de recurrencia de labio leporino para cualquier familia con un afectado, se realizó un cálculo ajustado considerando la totalidad de las genealogías tanto simplex como múltiplex estudiadas. Este cálculo ajustado se realizó ponderando los valores de riesgo obtenido de las familias con más de un afectado por un valor Z, que refleja la proporción de las genealogías múltiplex, respecto al total de ellas. Los valores del riesgo obtenido para las tres categorías de parientes del propósito son respectivamente de 1,5%, 0,5% y 0,4%.

Tabla 3. Riesgo de recurrencia de LL/P en parientes de fisurados

Grupo Nº Afectados Riesgo Ajustado Múltiplo del riesgo
Total (%) (%) poblacional (±E.S)

Población General 1/644 0,155 —  
Parientes 1er Grado        
  Padres 6/56 10,7 1.6     
  Hijos 0/2 0,0 0,0  
  Hermanos 5/51 9,8 1,5  
  Total 11/109 10,1 1,5 10,3 (0,30)
Parientes 2° Grado        
  Medios Hermanos 2/14 14,3 1,9  
  Abuelos 3/110 2,7 0,4  
  Sobrinos 3/18 16,7 2,2  
  Tíos 6/251 2,4 0,3  
  Total 14/393 3,6 0,5 3,2 (0,19)
Parientes 3er Grado        
  Primos 14/459 3,1 0,4  
  Medios Tíos 2/33 6,1 0,8  
  Total 16/492 3,3 0,4 2,6 (0,18)

% Ajustado: riesgo x Z
Z= 33/217= 0,15 (N°. de genealogías múltiplex / N° de genealogías totales).

En la Tabla se observa también la incidencia encontrada para la población chilena que es de 1 cada 644 RNV15 lo que representa un riesgo de 0,155 %. Dado que el riesgo de recurrencia de fisura entre los parientes en primer grado de los propósitos afectados de familias múltiplex (con más de un afectado) es de 10,1%, significa que el riesgo de otro hermano o hijo se incrementa en 65 veces más que la incidencia de la población. Para el total de las familias de afectados, el riesgo ajustado calculado es de 1,5%, lo que significa un riesgo de fisura para cualquier pariente en primer grado de un fisurado 10,3 veces mayor que el de la incidencia poblacional, disminuyendo de acuerdo a la proximidad de parentesco con el propósito. Así, el riesgo en los parientes en segundo y tercer grado de un fisurado es 3,2 y 2,6 veces mayor que para la población general. En la Tabla están expresados como múltiplo del riesgo poblacional.

La Figura 1 resume el riesgo de recurrencia de labio leporino con o sin fisura palatina según el grado de parentesco al probando fisurado y el riesgo poblacional.

Figura 1. Riesgo de recurrencia LL/P en familiares de 217 probandos según grado de parentesco

DISCUSIÓN

El labio leporino asociado o no a fisura velopalatina presenta una alta incidencia en Chile, con variaciones entre grupos poblacionales dependientes de su localización geográfica, nivel socioeconómico de la población en estudio y especialmente asociado al grado de mezcla indígena poblacional13. Existe una gran heterogeneidad en la etiología y expresión de esta patología. Desde un punto de vista etiológico esta malformación puede estar asociada a características monogénicas en algunos síndromes o alteraciones cromosómicas o ser de origen no sindrómica en las cuales los individuos presentan en general sólo alteraciones de labio y/o paladar5-7. Para estos casos no sindrómicos hemos postulado la presencia de una base genética determinada por uno o varios genes mayores, de naturaleza dominante y con penetración incompleta, basados en estudios genealógicos en familias de propósitos afectados y con técnicas de segregación compleja24,25.

La identificación de los probables factores genéticos involucrados en la susceptibilidad a las fisuras, han sido realizados en base a estudios en cepas experimentales de ratón con diferente susceptibilidad a la inducción de fisura con glucocorticoides o antiinflamatorios no esteroidales4. Varias moléculas que desempeñan un importante rol en la embriogénesis de la región maxilofacial han sido identificadas y su variación podría estar relacionada con dicha susceptibilidad3,39.

Algunos genes candidatos determinantes de estas moléculas, especialmente factores de crecimiento, sus receptores y genes homeobox han sido estudiados con análisis de asociación y ligamiento en el hombre, aunque con resultados todavía preliminares y contradictorios38,39.

La incidencia de LL/P en varones es significativamente mayor que en las mujeres, lo que confirma diversos estudios anteriores en nuestro país13,16,21-23. Esta mayor susceptibilidad masculina se mantiene independiente de las diferencias del número de familias de propósitos afectados hombres y mujeres. En las familias múltiplex estudiadas, el 3,23% de los parientes estaba afectado de LL/P, siendo ponderadamente el 4,15% hombres y 2,27% mujeres.

Al analizar la descendencia afectada de las 75 familias nucleares obtenidas de las 33 genealogías extensas, es posible observar una mayor proporción de afectados de las familias donde la madre es afectada, con respecto a cuando el padre presenta dicha condición. Estas diferencias dado el bajo número de individuos de familias, no alcanzan la significación estadística. El riesgo de LL/P observado por Carter et al32 en tres generaciones de familias de Inglaterra, es similar a nuestro estudio, así como las predicciones de riesgo basadas en el modelo propuesto por Marazita et al27 para estas relaciones de parentesco.

Al comparar el grupo de genealogías nucleares con ambos padres sanos, con las genealogías en que uno de los progenitores es afectado no se observan diferencias en la proporción de afectados. Aunque se debería esperar mayor riesgo en el segundo grupo, este resultado podría explicarse por la carga genética de susceptibilidad que tienen estas familias, ya que si bien ambos padres se presentan sanos, pertenecen a familias extensas en las que existen al menos dos afectados (múltiplex).

Con la información disponible de los 1643 individuos estudiados, se calculó el riesgo de LL/P de acuerdo a la proximidad genética del probando. El riesgo de fisuras en estas familias es alto, con 10,1; 3,6 y 3,3% para los parientes en primer, segundo y tercer grado respectivamente, lo que significa que en las familias múltiplex, el riesgo de fisura es aproximadamente 65 veces mayor que la incidencia poblacional. Similarmente Tolarova y Morton40 estiman un riesgo para hermanos y descendencia de 12,2% cuando existen dos parientes en primer grado afectados de LL/P y Carter y cols32, estiman que el riesgo se incrementa a un 105, cuando el propósito tiene otro hermano afectado. Por otra parte, Mitchell y Risch30 señalan que el riesgo para un hermano de un probando afectado cuando al menos existe un pariente en primer grado afectado es de 15,5%, riesgo que es aproximadamente 3,8 veces mayor que el riesgo para un hermano de todos los probandos fisurados.

Las genealogías múltiplex analizadas representan sólo el 13% del total de las estudiadas, siendo el 87% de ellas simplex, es decir sólo con el propósito afectado en la familia extensa. Por ello, el riesgo también fue calculado ajustándolos a todas la totalidad de las genealogías, lo que sería representativo del riesgo, dado que un individuo fuera afectado. El riesgo ajustado, fue respectivamente de 1,5%, 0,5% y 0,4%, para las tres categorías de parientes definidas. Si el riesgo para la población general de Chile es aproximadamente de 0,155%, significa que dado un individuo afectado, el riesgo familiar de otro afectado es de 10,3 veces mayor si el pariente es de primer grado, disminuyendo al 3,2 y 2,6 en los parientes de segundo y tercer grado. La dificultad en verificar la información del número real de los parientes en tercer grado por la lejanía del propósito puede explicar que estos valores sean más altos de lo esperado para la proximidad genética del probando, como también han sido los problemas de otros estudios similares32-34.

Estos datos confirman la gran heredabilidad del LL/P no sindrómico en la población chilena y el riesgo encontrado ayuda a sustentar la hipótesis de la presencia de genes mayores en la susceptibilidad al LL/P no sindrómico en nuestra población. Por otra parte, es indicativa de la existencia de factores relacionados con el sexo en la variación de esta susceptibilidad, que hace a los fisurados de sexo femenino con mayor riesgo de fisuras en su descendencia.

Correspondencia a: Dr. Hernán Palomino Z. Av. Independencia 1027, Casilla 70061. Teléfono: 6786453 Fax: 7373158. E-mail: hpalomin@machi.med.uchile.cl

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