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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.127 n.8 Santiago ago. 1999

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98871999000800016 

Nuevas piezas en el puzzle de la
aterogénesis

M Pía de la Maza C, Sandra Hirsch B, Argelia Garrido G1.

New pieces in the puzzle of
atherogenesis

The contribution of high serum levels of cholesterol to atherogenesis has been widely recognized, but the mechanisms are not completely clear. Numerous publications have emphasized that oxidized, but not native low-density lipoproteins, are the particles incorporated into the arterial wall. A group of receptors generically called "scavenger" (SR), actively bind these modified lipoproteins and incorporate them into monocytes-macrophages, in the arterial intima. SR are not down regulated by intracellular concentrations of cholesterol, thus accumulating huge amounts of lipids, transforming monocyte-macrophages into foam cells, predominant cell type of the fatty streak. The simultaneous cytokine production and migration of other cellular types progressively transform this initial lesion into the organized atherosclerotic plaque. In this setting SR, which are up-regulated by oxidized LDL, play a central promoting role. Its presence has been demonstrated in arterial plaques both in human and animal models, and its blockade protects animals from development or progression of atherosclerosis. In humans, elevated antibody titers to oxidized LDL in patients with coronary stenosis, and increased SR activity, in pro-atherogenic conditions such as haemodyalisis, indicate that this model may operate as well, but the evidences are still not solid enough to definitively conclude that the oxidized-LDL-SR hypothesis is a finished puzzle.
(Key Words: Atherosclerosis; Cytokines; Hypercholesterolemia; Macrophages)

Recibido el 16 de marzo, 1999. Aceptado en versión corregida el 20 de mayo, 1999.
Unidad de Nutrición Clínica y Laboratorio de Lípidos INTA, Universidad de Chile.
1 Licenciado en Química

La asociación entre elevados niveles sanguíneos de colesterol y patología vascular ateroesclerótica ha sido ampliamente reconocida. Sin embargo, no se han esclarecido totalmente los mecanismos a través de los cuales las lipoproteínas séricas cargadas de colesterol (especialmente las de baja densidad o LDL), inducen la formación de las placas de ateroma.

En la última década se ha enfatizado el hecho de que las partículas de LDL, en su forma nativa, no participan directamente en la génesis de la placa ateromatosa, sino que son sus formas oxidadas, las implicadas en este proceso. Steinberg ET AL, en un manuscrito clásico1, plantean que la incorporación de LDL modificada a los monocitos-macrófagos arteriales, sería el evento clave en la formación de células espumosas y además, por ser potentes inhibidores de la migración de macrófagos, promueven su retención en la pared arterial. Secundariamente, proliferan otros tipos celulares, especialmente células musculares lisas, y se va originando la placa de ateroma madura.

Cabe destacar que estas LDL con modificaciones oxidativas no son reconocidas por el receptor de LDL nativa descubierto por Goldstein y Brown2, sino por un grupo de receptores denominados genéricamente receptor scavenger ("basurero"), al que inicialmente se atribuía un rol protector por su capacidad de captar el exceso de LDL circulante. La evidencia actual, por el contrario, indica que la inducción de su actividad es pro-aterogénica.

Lipoproteínas aterogénicas. Epidemiológicamente se ha establecido que el riesgo de presentar eventos cardiovasculares, se asocia con los niveles séricos de colesterol. Derivado de esta información, se han establecido los rangos de lípidos considerados como elevados (colesterol total ³240 mg/dl y colesterol LDL ³160 mg/dl)3. Debe destacarse que los sujetos que presentan niveles bajo el rango considerado normal (colesterol total <200 y/o colesterol LDL <130 mg/dl) no están exentos de riesgo. Sin embargo, los paneles de expertos han preferido no modificar los límites de normalidad, debido a que la curva que relaciona niveles de colesterol sérico y mortalidad global tiene forma de J, es decir niveles excesivamente bajos se asocian también a un incremento de mortalidad4.

Es importante además considerar que las lipoproteínas son partículas heterogéneas, siendo algunas más aterogénicas que otras, pero los perfiles lipídicos corrientes no son capaces de identificar estos subtipos, como la lipoproteína (a) o el patrón B de LDL. Este último, consiste en un predominio de LDL pequeñas y densas, que serían más aterogénicas, entre otros factores, debido a su mayor susceptibilidad a la oxidación. Estudios clínicos señalan que el riesgo de enfermedad coronaria es mayor en los sujetos con patrón B, independiente de otros factores de riesgo5,6. Este patrón se asocia con las alteraciones metabólicas propias del síndrome X (resistencia a insulina, hipertensión arterial, hipertrigliceridemia, disminución de colesterol HDL), por lo cual es imposible aclarar la contribución independiente de cada factor de riesgo y se prefiere clasificar los niveles de riesgo según los métodos tradicionales7. La lipoproteína (a) es una variedad especialmente aterogénica, determinada genéticamente, de tamaño heterogéneo, con estructura proteica y actividad similar al plasminógeno. Este efecto parece estar principalmente determinado por su capacidad de estimular la síntesis del PAI-1 (factor inhibidor del activador del plasminógeno)8 e inhibir la producción de TGF-ß9.

El evento inicial en la transformación oxidativa de las LDL es la oxidación de sus ácidos grasos, inducida por radicales libres. En general no es posible detectar concentraciones elevadas de LDL oxidada (LDL-ox) en circulación, siendo el escaso contenido captado ávidamente por el hígado10. Por este motivo se dedujo que la transformación oxidativa de las LDL ocurre principalmente dentro del microambiente de la íntima arterial, fuera del alcance de los mecanismos antioxidantes plasmáticos. Sin embargo, algunos autores sugieren que pueden detectarse en el plasma concentraciones significativas de lipopartículas oxidadas11,12, las cuales servirían como partidor ("primer") del proceso de oxidación posterior10,34. Este fenómeno se ha estudiado principalmente a través de métodos indirectos, como la susceptibilidad a oxidar in vitro de las partículas LDL, inducida por cobre13, la cual depende del contenido de ácidos grasos poliinsaturados y de antioxidantes de la lipoproteína. No obstante, no se ha demostrado una correlación entre la susceptibilidad a oxidar in vitro de las LDL y el grado de estenosis coronaria14.

La evidencia de que este fenómeno ocurre in vivo deriva de la detección, a través de métodos inmunohistoquímicos, de LDL oxidada en arterias ateromatosas y no en las sanas, y también de la presencia de anticuerpos anti-epitopes de LDL oxidada, y no de LDL nativa en circulación. En cuanto a los títulos de auto-anticuerpos contra LDL oxidadas, la información es contradictoria. Algunos investigadores informan que los títulos de anticuerpos no parecen discriminar entre enfermos con diferentes grados de ateroesclerosis15-17, mientras que otros han informado que los pacientes coronarios tienen títulos más altos que sujetos controles18,19, los cuales incluso pueden disminuir con la terapia hipolipemiante20. Es evidente que las diferencias en los estudios mencionados pueden depender del antígeno empleado, debido a que, en el período cercano a un infarto agudo al miocardio se elevan los anticuerpos frente a un tipo de LDL oxidada, llamada MDA-LDL, que tiene un mayor grado de oxidación, en cambio los anti LDL-ox se elevarían más bien en la enfermedad coronaria estable21.

Participación del macrófago en la aterogénesis. En el mecanismo de la aterogénesis, la entrada de LDL y monocitos a la íntima arterial es un evento fundamental. Las células que participan directamente en la formación de la placa de ateroma son los monocitos, que al madurar en el espacio subendotelial se transforman en macrófagos. En este estado adquieren la capacidad de reconocer e internalizar LDL oxidada, a través de los receptores scavenger. Las LDL oxidadas son pobremente degradadas en los lisosomas, por lo que tienden a acumularse en el citoplasma, a diferencia de las LDL nativas22. Esto lleva a una sobrecarga de colesterol intracelular y a la formación de células espumosas23, desarrollándose así la estría grasa, lesión ateroesclerótica preliminar.

Los receptores involucrados en este proceso se conocen como receptores scavenger (RS). Corresponden a proteínas integrales de membrana que unen e internalizan variados tipos de ligando polianiónicos con una alta afinidad. Estos incluyen, entre otros, LDL acetilada, LDL oxidada, glóbulos rojos y membranas celulares oxidadas e incluso bacterias patógenas24,25. A diferencia del receptor de LDL nativa (R-LDL), la actividad del RS no es inhibida por altos niveles de colesterol intracelular (down regulation), lo cual, sumado a una ineficiente degradación, contribuye a la acumulación masiva de colesterol22.

MDA = Malondialdehído.
LDL-MM = Lipoproteína de baja densidad mínimamente modificada, o con bajo grado de oxidación.
LDL-ox = Lipoproteína de baja densidad, oxidada (con grado de oxidación máximo)
MDA-LDL = Lipoproteína de baja densidad modificada por malondialdehído.
HMGCoA = Hidroximetilglutaril-coenzimo A.
RS = Receptor scavenger.
MCSF = Factor estimulador de colonias de macrófagos.
ON = Oxido nítrico.

Se ha clonado y caracterizado una familia de receptores scavenger, que incluyen los R-S desde las clases A hasta F que tienen la capacidad de unir LDL oxidada en células animales23. Entre los más estudiados están dos isoformas que poseen similares propiedades de unión, designadas como clase A, tipo I y II respectivamente. Un tercer tipo se conoce como CD36 (clase B) y corresponde a una glicoproteína de membrana que une específicamente LDL oxidada. La proteína macrosialina de macrófagos de ratón (homóloga a CD68 humana, también clase B) se ha identificado como un cuarto tipo de RS, que reconoce específicamente LDL oxidada. Los RS han sido detectados en líneas celulares de macrófagos, en células musculares lisas de placas ateroescleróticas animales y en macrófagos derivados de monocitos de sangre periférica en humanos26. Recientemente se ha descubierto un nuevo receptor (LOX-1), que se expresa en células endoteliales y en las otras células presentes en la placa ateromatosa27, cuya expresión puede ser suprimida por lovastatina. Este hallazgo confirma, por una parte, el rol protagónico de los RS en el desarrollo de ateroesclerosis y, por otra, sugiere que los beneficios clínicos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pudiesen estar asociados a una menor incorporación de lípidos oxidados a la pared arterial, además de reducir los niveles de colesterol en circulación.

La demostración inmunohistoquímica de la existencia de estos receptores en macrófagos derivados de células espumosas de las placas de ateroma, en diferentes etapas de la ateroesclerosis, apoya fuertemente la hipótesis de que los macrófagos son transformados en células espumosas durante la aterogénesis, con la participación de los RS28.

Recientemente se ha demostrado en conejos alimentados con dietas ricas en colesterol, un aumento progresivo de la actividad de los receptores scavenger presentes en placas de ateroma28. En un modelo de daño endotelial con balón, se demostró también la expresión de RS en células musculares lisas de conejos, observándose además un efecto aditivo de la hipercolesterolemia sobre la actividad de estos receptores29. En lesiones ateroescleróticas de conejos y humanas se ha demostrado que la actividad de R-S, se ubica en las mismas áreas en las que se identifica la presencia de LDL-ox30. Por el contrario, al inducir una deficiencia génica del RS en animales, se observa una reducción en el tamaño de las lesiones ateroescleróticas, asociado a una menor captación in vitro de LDL modificada, por los macrófagos25. Así mismo, los RS de las células THP-1 (línea celular de macrófagos) tratadas con 17-ß-estradiol internalizan una menor cantidad de LDL acetilada, planteándose que este mecanismo pudiese contribuir al efecto antiaterogénico de los estrógenos31.

Por el contrario, la participación del receptor de LDL nativa (no modificada), en estas lesiones ateroscleróticas es poco probable, debido a que tanto los modelos animales como los humanos que carecen de este receptor normal (conejos Watanabe, ratas knockout para esta proteína y pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigota), desarrollan rápidamente ateroesclerosis32,33.

La expresión y actividad de los RS responde a una compleja regulación, por diferentes agentes, tales como, los dietarios29, hormonales31 y citoquinas26. Es interesante destacar que se ha demostrado in vitro, que uno de estos agentes reguladores son las partículas de LDL mínimamente oxidadas (LDL-MM), las cuales no son ligando específico del RS. Estas lipoproteínas con bajo grado de oxidación, son formas de LDL que, al unirse al RS aumentan la actividad del receptor ("up regulation"), de tal manera que la LDL-ox es internalizada con mayor avidez por los macrófagos34. Las LDL-MM podrían ejercer este efecto antes de que los monocitos hayan ingresado al espacio subendotelial, así podría plantearse que algunas noxas como dislipidemias y estrés oxidativo, actúan tempranamente, incluso mientras los monocitos están en circulación, previo a su diferenciación a macrófagos.

La mayor parte de las evidencias mencionadas, provienen de estudios en tejidos animales, líneas celulares de monocitos en cultivo, o de preparaciones histológicas de arterias. Existe escasa información en la literatura acerca del comportamiento de los RS in vivo. Inicialmente se planteó que tendrían un papel defensivo, por cuanto captaban las LDL-ox, que son citotóxicas, protrombóticas y estimulan la proliferación de células musculares lisas35. Sin embargo, las evidencias actuales señalan que, por el contrario, la inducción de estos receptores podría representar un mecanismo patogénico de la enfermedad ateroesclerótica.

De los escasos datos publicados en humanos, es importante destacar las pruebas derivadas de pacientes con insuficiencia renal crónica sometidos a diálisis, condición altamente asociada a enfermedad cardiovascular ateroesclerótica. En un estudio se encontró que la expresión génica del RS en monocitos provenientes de pacientes dializados con membranas de cuprofano, es dos veces superior a la de aquellos dializados con membranas de polimetilmetacrilato, y que sujetos urémicos o controles36. Los autores sugieren que la patogénesis de la ateroesclerosis acelerada en los pacientes dializados con membranas de cuprofano, estaría asociada al aumento de la expresión de los RS en los macrófagos. Este hallazgo se asocia a una mayor carga de productos de peroxidación y susceptibilidad de LDL a oxidar in vitro con este tipo de membrana37. En otro estudio realizado en individuos con deficiencia genética del RS CD36, se demostró una menor incorporación de LDL oxidada a monocitos obtenidos de sangre periférica, sugiriendo que estos receptores contribuyen a la formación de células espumosas in vivo38. Sin embargo, aún no se ha establecido si esto confiere una protección para evitar o retardar el desarrollo de ateroesclerosis. Las demás evidencias son indirectas, derivadas esencialmente de la determinación de anticuerpos anti-LDL-ox, cuyas limitaciones ya fueron mencionadas.

Disfunción endotelial. Los sucesos descritos anteriormente determinan el inicio y progresión de complejas estructuras en la pared vascular, de características similares a una lesión inflamatoria, incluso en cuanto a secreción de proteínas de fase aguda39, la placa ateromatosa. Se plantea que estas lesiones, aún en etapas muy precoces, son capaces de alterar el funcionamiento de la célula endotelial. Este tejido, antiguamente considerado sólo un epitelio de revestimiento, es reconocido actualmente como el responsable de múltiples funciones reguladoras, principalmente en lo concerniente al equilibrio coagulación-anticoagulación y a vasoconstricción-vasodilatación.

Se ha demostrado que, una serie de condiciones pro-aterogénicas o lesiones ateromatosas iniciales, son capaces de alterar la función endotelial vasodilatadora, mediada por óxido nítrico40-43. Esta alteración puede ponerse de manifiesto en el tejido coronario a través de la respuesta a la infusión de acetilcolina, la cual en arterias normales induce una respuesta vasodilatadora, pero en coronarias ateroescleróticas produce vasoconstricción. Sin embargo, también puede ocurrir esta disfunción en vasos de resistencia (por ejemplo arteria humeral) que no son asiento de lesiones ateroescleróticas, pero tienen un rol fundamental en la regulación del flujo sanguíneo tisular, y que pueden ser estudiadas a través de métodos no invasivos. El endotelio tiene también un rol fundamental en la regulación de la anticoagulación, siendo la antiplasmina el factor fibrinolítico que más se ha relacionado con la función endotelial44.

Se propone que la ocurrencia de eventos isquémicos agudos en pacientes portadores de lesiones ateromatosas estables podría depender, por una parte, de la ocurrencia de fenómenos trombóticos a nivel de la placa y, por otra, a la incapacidad de aumentar el flujo sanguíneo miocárdico ante una mayor demanda metabólica, debido a una falla en la vasodilatación45. Ambos factores están asociados directamente a la mencionada disfunción endotelial.

En este sentido se ha demostrado que los sujetos que exhiben un perfil metabólico de riesgo ateroesclerótico presentan precozmente indicios de disfunción endotelial, incluso en etapas previas al desarrollo de placas ateromatosas clínicamente evidentes. La alteración en la función endotelial podría presentarse durante el proceso de formación de estría grasa en el espacio subendotelial, en el cual existe una ávida internalización de lípidos oxidados al macrófago, a través de receptores scavenger, como fue discutido previamente.

Desde el punto de vista terapéutico, los esfuerzos, hasta el momento, han estado destinados hacia el control de los factores de riesgo clásico, como elevados niveles de LDL, hábito tabáquico, hipertensión arterial, etc. El conocimiento de los factores que regulan tanto la actividad de los receptores scavenger y oxidación de lipopartículas séricas, así como la función endotelial, permitirá dirigir los esfuerzos hacia el manejo de estos aspectos en forma específica. En este sentido existe evidencia preliminar de que algunos agentes son capaces de influir positivamente en todos estos frentes. Entre ellos debemos destacar las estatinas27,46, fibratos20, bloqueadores de calcio de tercera generación47, estrógenos sintéticos e isoflavonas (fitoestrógenos), presentes en la proteína de soya. Se ha demostrado que la ingesta de estas últimas tienen efectos beneficiosos tanto a nivel de lipoproteínas séricas como de función endotelial48, aunque no hay información con respecto a un rol modulador de los RS, lo cual sí ha sido descrito para estrógenos sintéticos31.

En resumen, el puzzle de la aterogénesis está hoy bastante más completo que hace una década, sin embargo, la complejidad y heterogeneidad del ser humano no permite asegurar definitivamente que la ateroesclerosis se desarrolle de igual manera que en los modelos in vitro o animales, lo cual hace necesaria mayor investigación clínico-básica en esta área.

Correspondencia a: Dra. M. Pía de la Maza C. INTA, Universidad de Chile. JP Alessandri 5540. Fax: 221-4030. Correo Electrónico: mpmaza@uec.inta.uchile.cl

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