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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.127 n.8 Santiago ago. 1999

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98871999000800004 

Comparación de la eficacia
antihipertensiva de monoterapia en
dosis crecientes versus terapia
asociada en bajas dosis

Comparison of increasing doses of a
single drug or combination
medications in the treatment of
hypertension

Eduardo Fasce H, Heidi Wagemann B. Background: When hypertension treatment does not achieve the expected reduction in blood pressure levels, experts recommend increasing the dose of the initially used drug or the addition of a new medication. Aim: To compare the efficacy of increasing doses of losartan or the addition of hydrochlorothiazide to achieve adequate blood pressure levels in patients with hypertension. Patients and methods: Seventy three patients aged 64.4 ± 5.3 years, with stage 1 or 2 essential hypertension were studied. If after four weeks of treatment with losartan 50 mg od, blood pressure levels were still high, the dose was increased to 100 mg od. After four weeks with this new schedule, the treatment was switched to losartan 50 mg and hydrochlorothiazide 12.5 mg for another four weeks. Results: Thirty seven patients normalized blood pressure with losartan 50 mg od. Of the 36 patients that did not respond, 69% achieved a normal blood pressure with losartan 100 mg od and 81% did so with the combination of losartan and hydrochlorothiazide. Combination therapy resulted in a better blood pressure lowering than monotherapy (33.2 ± 3.2 and 29.5 ± 3.4 mm Hg for systolic blood pressure respectively, 16.4 ± 3.2 and 13.2 ± 3.4 mm Hg for diastolic blood pressure, p <0.05). No changes in blood glucose, total and HDL cholesterol, triglycerides, urea nitrogen and uric acid were observed with the combination therapy. Conclusions: In this group of patients, combination therapy achieved better blood pressure levels than monotherapy in high doses.
(Key Words: Antihypertensive agents; Hydrochlorothiazide; Hypertension; Losartan)

Recibido el 15 de septiembre 1998. Aceptado en versión corregida el 31 de mayo 1999.
Oficina de Educación Médica, Facultad de Medicina, Universidad de Concepción. Chile.

Las recomendaciones del informe VI del Joint National Committee (JNC) propugnan el inicio de la terapia farmacológica con bajas dosis de fármacos de acción prolongada1. En ausencia de una adecuada respuesta antihipertensiva, se plantea la opción de incrementar las dosis del fármaco inicial, pudiendo alcanzar las dosis máximas recomendadas siempre que la tolerabilidad sea adecuada. Una segunda alternativa, es la substitución del primer fármaco por otro de una clase diferente. Este criterio presenta el inconveniente de consumir tiempo en la búsqueda del agente, que satisfaga las expectativas terapéuticas y aumenta el número de controles. Una tercera opción, es agregar un nuevo fármaco de otra clase que actúe a través de mecanismos diferentes y complementarios. Esta última alternativa ha ido ganando un espacio cada vez más importante y fue motivo de un Simposio Internacional auspiciado por la Sociedad Europea de Hipertensión2, además de haber sido considerada de manera especial en dos recientes publicaciones de la Sociedad Americana de Hipertensión3,4. Sobre la base de estos antecedentes, nos pareció de interés diseñar el presente trabajo con la intención de comparar la eficacia antihipertensiva de dos de los criterios propuestos: incremento de dosis del primer fármaco versus asociación de un nuevo fármaco en bajas dosis.

MATERIAL Y MÉTODO

Población. Pacientes ambulatorios, con hipertensión arterial esencial en estados 1 y 2 y bajo perfil de riesgo cardiovascular, de acuerdo a las normas del JNC-VI1. A los 100 pacientes que reunieron tales requisitos, previa aceptación de ingreso al protocolo vía consentimiento informado, se les indicó terapia no farmacológica por un período de 4 meses. La terapia no farmacológica consistió en restricción de la ingesta de sal, reducción del peso en obesos y pacientes con sobrepeso, control de la ingestión de etanol <30 g al día, recomendación de aumentar el consumo de productos ricos en potasio e incrementar la actividad física. Al cabo de este período 27 pacientes normalizaron sus niveles de presión arterial, quedando 73 con criterios de inclusión para inicio de terapia farmacológica (presión sistólica ³140 mm Hg y/o presión diastólica ³90 mm Hg). Las características de la población inicial y la que debió seguir tratamiento farmacológico se detalla en la Tabla 1.

Tabla 1. Características de los pacientes al iniciar la fase no farmacológica (n=100) y de los
pacientes que iniciaron la terapia farmacológica (n=73)

 
No farmacológica
Farmacológica
 
(n=100)
(n=73)

Edad (años) 59,8 ±   5,1 64,4 ±   5,3
Peso (kg) 71,8 ±   8,4 66,4 ±   6,7
Talla (cm) 168,2 ±   5,4 166,5 ±   5,1
Presión sistólica (mm Hg) 177,4 ±   7,3 169,6 ±   6,9
Presión diastólica (mm Hg) 107,2 ±   4,1 100 ±   3,7
Glicemia (mg/dl) 89,7 ±   6,4 86 ±   5,6
Colesterolemia (mg/dl) 238,6 ± 16,2 207 ± 14,9
HDL-Colesterol (mg/dl) 50,2 ±   6,8 53,4 ±   7,2
LDL-Colesterol (mg/dl) 134,4 ± 16,2 128,1 ± 15,9
Triglicéridos (mg/dl) 141,4 ± 22,3 129,6 ± 19,8
Uricemia (mg/dl) 4,6 ±   0,8 4,9 ±   0,7
Kalemia (mEq/l) 4,0 ±   0,3 4,2 ±   0,3

Tratamiento. Losartan en dosis única diaria de 50 mg administrada a las 20.00 h, con la finalidad de efectuar los controles en un horario cercano a la dosis siguiente. Se efectuó un control a las 4 semanas de terapia activa, manteniendo el mismo esquema en los casos normotensados (presión sistólica <140 mm Hg y presión diastólica <90 mm Hg), procediendo a duplicar la dosis de losartan (100 mg) en quienes no alcanzaron niveles de normotensión de acuerdo al criterio antes señalado. Se efectuó un segundo control 4 semanas después, oportunidad en que se cambió el esquema por 50 mg de losartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida, en la población que había requerido 100 mg del primer fármaco. Los efectos de este esquema asociado a bajas dosis fueron evaluados después de 4 semanas. Todos los controles de presión arterial se efectuaron en un intervalo correspondiente a las 2 h previas a la siguiente dosis, realizándose tres controles con intervalos de 3 min y estimando el último control para fines del estudio.

Controles de laboratorio: a todos los pacientes se les efectuó una evaluación de exámenes de laboratorio en la fase de medidas no farmacológicas, en la última semana con 100 mg de losartan y al finalizar la terapia con losartan 50 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg. Los exámenes fueron: glicemia en ayunas, colesterol total, HDL colesterol, triglicéridos, LDL colesterol, uricemia y kalemia.

Análisis estadístico: los valores están expresados como promedio ± desviación estándar (DE). La significación estadística de las diferencias fue evaluada mediante la prueba de Wilcoxon para muestras pareadas, identificando los resultados estadísticamente significativos con p <0,05.

RESULTADOS

De los 73 pacientes que ingresaron a monoterapia con 50 mg de losartan, se logró la normalización en el 50,7% de ellos (Figura 1). De los 36 pacientes que persistieron con presión elevada, el aumento de la dosis de losartan a 100 mg permitió la normotensión en 25 de ellos (69,4%), mientras que la terapia asociada con 50 mg de losartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida lo permitió en 29 pacientes (80,6%, p <0,05).

 

 

 

 

FIGURA 1. Pacientes normalizados (%) con losartan en
monoterapia en dosis de 50 y 100 mg y terapia combinada.

 

    El efecto del tratamiento en sus distintas fases y esquemas terapéuticos, expresados en términos de promedio de presión sistólica y diastólica, se muestra en la Figura 2 para el total de la población de estudio. Se puede observar que la monoterapia con 50 mg de losartan permitió un descenso significativo de la presión sistólica (169,6 ± 6,9 mm Hg vs 148 ± 11 mm Hg; p <0,005) y de la presión diastólica (100 ± 3,7 mm Hg vs 90,3 ± 4 mm Hg; p<0,05). El aumento de la dosis de losartan permitió un nuevo y significativo descenso de los promedios de presión (148 ± 11 mm Hg vs 140 ± 7,3 mm Hg, p <0,05; 90,3 ± 4 vs 87 ± 4,3 mm Hg, p <0,05, para sistólica y diastólica respectivamente). La utilización del esquema asociado, losartan 50 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg, determinó un promedio de presión sistólica y diastólica significativamente menor que para la dosificación de losartan en 100 mg (140 ± 7,3 vs 136 ± 6,5; p <0,05 y 87 ± 4,3 vs 83,9 ± 4,1; p <0,05, para presión sistólica y diastólica, respectivamente). La Figura 3 compara la evolución experimentada por los promedios de presión sistólica y diastólica en los 37 pacientes que respondieron al esquema inicial con 50 mg de losartan, pudiéndose observar la ausencia de variaciones significativas en las semanas 4, 8 y 12: 138,3 ± 58; 137,4 ± 1,9 y 138,8 ± 2 para presión sistólica; 86,6 ± 3,2; 86,2 ± 3,1 y 86,8 ± 3,2 para presión diastólica, respectivamente.

FIGURA 2. Promedios de presión sistólica y diastólica al finalizar la fase no farmacológica y en las diferentes etapas de terapia activa.

FIGURA 3. Promedios de presión sistólica y diatólica en pacientes normalizados con 50 mg de losartan

 

    En la Figura 4 se presenta la variación de la presión sistólica en mm Hg en las tres fases de terapia activa, en comparación con los promedios alcanzados en la etapa final de la fase no farmacológica. Se observa una significativa diferencia en las distintas fases entre sí, demostrando un mayor beneficio para la terapia asociada (33,2 ± 3,2 mm Hg), comparativamente con la monoterapia en dosis altas (29,5 ± 3,4 mm Hg, p <0,05). La misma información, ahora referida a las variaciones de presión diastólica (Figura 5) también se obtiene una diferencia significativa a favor de la terapia asociada (16,4 ± 3,2 vs 13,2 ± 3,4 mm Hg; p <0,05).

FIGURA 4. Variación de la presión sistólica (mm Hg) con los distintos esquemas terapéuticos.

FIGURA 5. Variación de la presión distólica (mm Hg) con los distintos esquemas terapéuticos.

En la Figura 6 se presentan los promedios de presión sistólica y diastólica, del grupo de 36 pacientes que al finalizar las cuatro semanas con losartan 50 mg requirieron ajuste de dosis. Tales promedios experimentaron un descenso significativo: para sistólica 157,3 ± 6,3 vs 145,3 ± 6,4 para losartan 100 mg y 140,9 ± 5,7 para losartan 50 mg con hidroclorotiazida 12,5 mg; p <0,005); para diastólica: 93,5 ± 2,7 vs 89,9 ± 2,9 para losartan 100 mg y 86,8 ± 4 para losartan 50 mg con hidroclorotiazida 12,5 mg; p <0,005). La comparación, ya indicada anteriormente, entre promedios de presión sistólica y diastólica entre terapia con losartan en dosis altas y terapia asociada a bajas dosis, también alcanzó niveles significativos con p <0,05.

FIGURA 6. Comparación de los promedios de presión sistólica y diastólica en los pacientes que no respondieron a losartan 50 mg de acuerdo a monoterapia con mayor dosis o terapia combinada.

 

Las variaciones observadas en los parámetros de laboratorio no alcanzaron cambios significativos durante las diferentes etapas del protocolo, en comparación con la fase final de medidas no farmacológicas (Tabla 2).

Tabla 2. Comparación de los parámetros de laboratorio en las diferentes fases del protocolo

 
Fase no
Losartan
Losartan
Losartan 50 mg
p
 
farmacológica
50 mg
100 mg
HCT 12,5 mg
 

Glicemia (mg/dl) 86 ±    5,6 87 ±   5,9 87 ±   5,5 88 ±   6,1 NS
Colesterolemia (mg/dl) 207 ± 15 212 ± 16 210 ± 14 214 ± 17 NS
HDL-Colesterol (mg/dl) 53,5 ±    7,2 54,8 ±   6,9 52,8 ±   7,6 51,3 ±   8,1 NS
LDL-Colesterol (mg/dl) 128,1 ± 16 127,2 ± 17 129,1 ± 18 130 ± 18 NS
Triglicéridos (mg/dl) 129,6 ± 19,8 126,4 ± 18,8 131,3 ± 20,2 136,4 ± 22,4 NS
Uricemia 8 mg/dl) 4,9 ±    0,7 5,1 ±   0,8 5,3 ±   0,8 5,4 ±   1 NS
Kalemia (mEq/l) 4,2 ±    0,3 4,3 ±   0,4 4,1 ±   0,3 4,2 ±   0,4 NS

HCT= hidroclorotiazida; p NS= p no significativa entre valores en fases farmacológicas versus fase no farmacológica.

DISCUSIÓN

La utilización de terapia asociada ha estado orientada a aumentar la eficacia del tratamiento, cuando la monoterapia resulta insuficiente. Los esquemas tradicionales han propugnado el uso de monoterapia en dosis máxima del fármaco, antes de optar por otras modalidades terapéuticas, las que pueden incluir el cambio de medicamento o la asociación de otro fármaco. Ya en 1993, el V Informe del Joint National Committee, reconoce el valor de la terapia combinada al sugerir que "la combinación de fármacos con diferentes modos de acción, a menudo permitirá el uso de menores dosis individuales para lograr el control de la presión elevada y minimizar las potenciales reacciones adversas, dependientes de la dosis"5. En el informe VI, del mismo Comité, se aplica este criterio como posibilidad de elección para inicio de tratamiento1. Es en estos argumentos donde se encuentra la racionalidad del uso de terapia combinada en dosis bajas, cuyas potenciales ventajas incluyen una mayor eficacia, al permitir acciones sinérgicas o aditivas y una mayor tolerabilidad, por cuanto las reacciones adversas habitualmente son dosis dependientes. En el presente trabajo fue posible constatar la primera de estas ventajas, objetivada en un significativo aumento del número de pacientes normalizados con el esquema asociado (80,6% vs 69,4%; p <0,05). También se demuestra este mayor efecto antihipertensivo, al comparar la evolución experimentada por los promedios de presión sistólica y diastólica durante las diferentes etapas del protocolo (Figura 2). En la misma figura, se aprecia que la variación de estos promedios fue significativamente mayor para la terapia combinada, que para la monoterapia a mayor dosis. La posibilidad de que este mayor efecto antihipertensivo de la terapia asociada dependa de una exposición más prolongada a losartan, o del acostumbramiento a controles clínicos sucesivos, queda excluida al comprobar que el promedio de presión de los pacientes que mantuvieron terapia exclusiva con losartan a través del estudio (Figura 3), no mostró mayor efecto antihipertensivo dependiente del tiempo de administración del medicamento y del número de controles clínicos. Estos resultados son similares a los obtenidos por otros autores que han comparado el porcentaje de pacientes normotensados al utilizar enalapril (45%), amlodipino (67%) y bisoprolol, asociado a hidroclorotiazida (71%)6. En otra comunicación7 los autores comprueban 48% de pacientes normalizados con 10 mg de felodipino, 34% con 100 mg de metoprolol y 71% con 5 mg de felodipino y 50 mg de metoprolol.

Otra forma de evaluar los resultados del tratamiento, es mediante el análisis de la reducción promedio en mm Hg experimentada por la presión sistólica y diastólica (Figuras 3 y 4). En ambos casos, la ganancia obtenida con la terapia combinada fue significativamente superior a la monoterapia en dosis altas. Finalmente, la Figura 5 compara los promedios de presión sistólica y diastólica separadamente para la población de 36 pacientes que no normalizaron sus cifras tensionales con losartan 50 mg, quedando demostrada la mayor eficacia del tratamiento combinado. Estos resultados son concordantes con los mostrados en la Figura 1, donde el porcentaje de pacientes normotensados con terapia asociada fue significativamente mayor que para terapia con losartan 100 mg y son semejantes a los comunicados por Dahlöf y cols7, quienes muestran una reducción de 20 mm Hg para la presión sistólica y 14 mm Hg para la diastólica en hipertensos estados 1 y 2, tratados con la asociación de 5 mg de felodipino y 50 mg de metoprolol, diferencia significativa comparada con la obtenida con 10 mg de felodipino (13/10 mm Hg para sistólica y diastólica, respectivamente) y con 100 mg de metoprolol 11/8 mm Hg para sistólica y diastólica respectivamente). Otras combinaciones a dosis reducidas, que se han demostrado más eficaces que la monoterapia en mayores dosis han sido losartan 50 mg con hidroclorotiazida 12,5 mg8 y felodipino 5 mg con enalapril 5 mg9. En el estudio de MacKay8 se comparó el efecto antihipertensivo entre monoterapia con 12,5 mg de hidroclorotiazida, 50 mg de losartan y terapia asociada con losartan 50 mg e hidroclorotiazida en dosis de 6,25 mg y 12,5 mg, demostrando una significativa mayor eficacia de la última combinación (78% de pacientes normalizados) en comparación con las otras (52% con 50 mg de losartan, 43% con 12,5 mg de hidroclorotiazida y 55% con la asociación de losartan 50 mg e hidroclorotiazida 6,25 mg).

Por otra parte, la evolución experimentada por los valores de los exámenes de laboratorio efectuados en nuestros pacientes, permite comprobar que, a lo menos en el corto plazo, la utilización de bajas dosis de hidroclorotiazida no condiciona variaciones significativas en ellos, destacando la ausencia de cambios desfavorables en los niveles de ácido úrico, lípidos sanguíneos y potasio plasmático.

Finalmente, cabe destacar el favorable efecto generado por las medidas no farmacológicas, a través de las cuales fue posible controlar el 27% de los pacientes inicialmente considerados para ingresar al protocolo. La Tabla 2 da cuenta del beneficio alcanzado por estos pacientes, en el control de otros factores de riesgo cardiovascular, en especial un efecto reductor del peso corporal y un mejor equilibrio lipídico.

Debido al adecuado perfil farmacológico del losartan, no se detectaron reacciones adversas de importancia aun con dosis de 100 mg. De igual modo, la combinación de 12,5 mg de hidroclorotiazida y 50 mg de losartan fue bien tolerada y no motivó efectos secundarios de interés, para la calidad de vida de los pacientes.

A través de este estudio concluimos que la utilización de terapia asociada, a bajas dosis de losartan e hidroclorotiazida, produce un efecto antihipertensivo sinérgico que mejora significativamente la respuesta terapéutica, en comparación con dosis mayores de losartan en monoterapia. Este mejor efecto no se acompaña de reacciones adversas y está libre, a lo menos en el corto plazo, de alteraciones en el perfil lipídico, en los niveles de glicemia, uricemia y potasio plasmático. Se plantea así, complementando los resultados de otros autores, la conveniencia de utilizar terapia combinada en bajas dosis como alternativa al aumento de dosis en monoterapia.

Correspondencia a: Dr. Eduardo Fasce H: Oficina de Educación Médica, Facultad de Medicina, Universidad de Concepción. Casilla 160-C, Barrio Universitario s/n, Concepción.

REFERENCIAS

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