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Revista chilena de neuro-psiquiatría

versión On-line ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. v.40 n.2 Santiago abr. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272002000200003 

ARTÍCULO ORIGINAL

Anorexígenos: indicaciones e interacciones

Anorexigens: Indications and Interactions

Rosa Behar

Background. Although anorexigens are not widely used in psychiatry, psychiatrists frequently prescribe psychotropics to patients already being treated with appetite suppressants, involving significant interactions between them and other medications which may cause irreversible and even fatal complications. Aim. To describe the main anorexigen agents available in Chile along with their classifications, characteristics, pharmacokinetics, indications, contraindications, adverse effects and interactions. Material and methods. Current specialized literature on the subject is reviewed. Results. Appetite suppressants are just one component of integral treatment in obese patients with results improving when the patient's eating habits are modified. Anorexigens have a high potential for abuse, dependence, tolerance and deprivation syndrome. Their foremost side effects affect cardiovascular, gastrointestinal and central nervous systems. The most widely used in Chile between 1997 and 1998 were phentermine, diethylpropion, phenproporex and dexfenfluramine. Discussion. Anorexigens are generally prescribed to treat obesity. They must be used only under close medical supervision and are recommended for a short-term use. They have significant interactions with MAOIs, SSRIs, decongestants, antitussives, antihistamines, general anaesthetics, alcohol and illegal substances, and other drugs metabolised through cytocrome P450. The danger of serotoninergic syndrome is emphasized. Chile, Argentina and Brazil are among the countries with the highest rates of stimulants consumption.

Key words: anorexigens, indications, interactions
Rev Chil Neuro-Psiquiat 2002; 40: 21-36

Introducción

Los anorexígenos son fármacos que habitualmente no suelen ser indicados en la práctica clínica por médicos psiquiatras. Por otra parte, en nuestra especialidad existe desde una indudable falta de información hasta un franco desconocimiento acerca de ellos. Sin embargo, es frecuente que nosotros como profesionales especialistas debamos

enfrentarnos a pacientes a los cuales se les ha prescrito -con antelación variable de tiempo- medicamentos supresores del apetito, por otros expertos en obesidad y/o sobrepeso o por médicos generales. A estos pacientes se les indica una amplia gama de psicofármacos, dependiendo del diagnóstico psicopatológico efectuado, que incluye ya sea ansiolíticos, antipsicóticos, hipnoinductores, antidepresivos y/o estabilizadores del ánimo. Esta combinación en la terapéutica medicamentosa implica una serie de aspectos a considerar en relación a las indicaciones, efectos adversos y fundamentalmente las interacciones propias de las drogas anorexígenas que en algunos casos pueden llegar a provocar complicaciones irreversibles y fatales.

En esta puesta al día se realiza una revisión de la literatura sobre los principales fármacos anorexígenos disponibles -indicados en forma individual o como componente de preparados magistrales- describiendo esencialmente su farmacocinética, indicaciones, contraindicaciones, efectos adversos e interacciones.

Características generales de los agentes anorexígenos

Indicaciones

Según la Convención Latinoamericana de Río para el tratamiento de la obesidad que tuvo lugar en 1998 en Brasil (1), los agentes anorexígenos se indican:

0001. Cuando el Índice de Masa Corporal (IMC) es superior a 30 kg/m2 y el tratamiento con dieta, ejercicios y manejo del comportamiento respecto a los hábitos alimentarios ha fracasado,y

0002. Ante la existencia de enfermedades concomitantes significativas, tales como diabetes, dislipidemia, hipertensión arterial con un IMC superior a 25 kg/m2, que persiste a pesar del tratamiento con dieta, ejercicios y modificación del comportamiento de hábitos alimentarios.

La obesidad se define en términos de Índice de Masa Corporal (IMC), que se calcula como el peso corporal en kilogramos dividido por el cuadrado del peso en metros (kg/m2). Un IMC para ambos sexos entre 19 y 34 años se encuentra entre 19 y 25 kg/m2, y 21 a 27 kg/m2 para aquellos mayores de 35 años.

Interacciones con drogas

Es imprescindible tener en cuenta que los agentes anorexígenos pueden presentar las siguientes interacciones con otras drogas (2, 3):

0001. Con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) existe peligro de crisis hipertensivas.

0002. Con los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) existe riesgo de posible síndrome serotoninérgico.

0003. Con descongestionantes, antitusígenos y antialérgicos posibles crisis hipertensivas.

0004. Con anestésicos generales existe peligro de posibles arritmias.

0005. Con drogas ilícitas y alcohol existe riesgo de trastornos psicóticos y trastornos del estado de ánimo (depresión).

0006. Con drogas metabolizadas por el citocromo P450 existe posibilidad de aumento de la biodisponibilidad de la droga.

0007. Se recomienda un período de wash out de al menos 14 días con IMAOs e ISRS. Un caso especial lo constituye la Fluoxetina, cuyos metabolitos activos circulantes pueden permanecer hasta 5 semanas en el organismo.

Observaciones

En su indicación, es preciso tener presentes las siguientes características de los anorexígenos (2, 3, 4):

0001. Que son modestamente efectivos en la reducción ponderal, produciendo una pérdida de peso que oscila entre 21/2 a 22 libras.

0002. Que poseen un alto potencial de abuso, dependencia, tolerancia y síndrome de privación.

0003. Que sus efectos secundarios principales se manifiestan a nivel de:

a) SISITEMA CARDIOVASCULAR: palpitaciones, taquicardia, hipertensión arterial, dolor precordial, arritmias

b) SISTEMA GASTROINTESTINAL: sequedad bucal, náuseas, vómitos, dolores abdominales, diarrea, constipación

c) SISTEMA NERVIOSO CENTRAL: sobreestimulación, excitación, insomnio, angustia, euforia, depresión, temblor, cefalea, episodios psicóticos, convulsiones.

0004. En general cuentan con la aprobación por parte de la FDA(Administración de Drogas y Alimentos de Estados Unidos para el tratamiento de la obesidad).

Asimismo, es necesario considerar los siguientes principios en la utilización de los agentes anorexígenos recomendados por la OMS (2):

0001. Que el resultado del tratamiento es mejor cuando se asocia a una mejoría de los hábitos de alimentación

0002. Que sólo son coadyuvantes en una estrategia terapéutica integral a largo plazo y adaptada en forma individual, ya que la obesidad ha sido catalogada por consenso mundial como una enfermedad crónica

0003. Que los medicamentos para el manejo de la obesidad no curan esa condición. Habitualmente cuando son discontinuados se produce una recuperación del peso perdido

0004. El riesgo asociado a su uso deberá siempre ser comparado con las contingencias derivadas del sobrepeso u obesidad y sólo se mantendrán si son seguros y efectivos

0005. Los medicamentos utilizados para el control de la obesidad deberán ser manejados exclusivamente por médicos

0006. La duración del tratamiento con medicamentos no deberá ser mayor a 6 meses, recomendándose un período de descanso si se considera necesario repetirlo.

Tasas de mortalidad

Existe un informe procedente de España, realizado en 1999 en varios hospitales a nivel nacional, en el cual se constataron los diagnósticos de ingreso y egreso y el tratamiento efectuado; entre los análisis toxicológicos, más del 40% arrojó positivo para anfetaminas y barbitúricos (5). Por otro lado, la FDA en 1996 advierte de un riesgo de mortalidad por hipertensión pulmonar primaria entre 23 a 46 por millón de usuarios por año con uso de más de 3 meses de anorexígenos, en particular la fentermina, la fenfluramina y la dexfenfluramina (6). Además la Universidad de Yale, en una investigación efectuada recientemente en el año 2000, estableció que la fenilpropanolamina había sido la causante de 500 muertes en el último año debido a hemorragias cerebrales, motivo por el cual se llegó a recomendar su retiro del mercado (7). Esta posibilidad aumentaría 17 veces en mujeres jóvenes.

En Chile no existen cifras de mortalidad vinculadas al uso de anorexígenos. No obstante, se encuentra dentro de los países líderes en la utilización de algunos de estos agentes. Según el informe surgido por un encuentro internacional, realizado en Santiago de Chile en 1998 (2), entre países latinoamericanos, organizado por el Ministerio de Salud (MS), la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes (JIFE) y el Programa de las Naciones Unidas para la Fiscalización Internacional de Drogas (PNUFID), señaló que el consumo expresado en dosis diaria definida/por mil habitantes/día, del fenproporex se incrementó de 6 en 1992 a 8,6 en 1995 y el de la anfepramona de 4 en 1993 a 4,5 en 1995. Además señaló que el consumo de anorexígenos expresado en dosis mínima recomendada/por mil habitantes/al día, se elevó de 0,55 en 1993 a 1,87 en 1997.

Los agentes anorexígenos que actúan suprimiendo el apetito (2, 4, 8, 9, 10, 11), empleados en el tratamiento de la obesidad se dividen en tres categorías según muestra la Tabla 1: adrenérgica, serotoninérgica y adrenérgica/serotoninérgica.


* Modificado de: Cerulli J, Lomaestro B, Malone M. Update on pharmacotherapy of obesity. The Annals of Pharmacotherapy 1998; 32: 88-102.

a Retirado del mercado norteamericano en septiembre 1997. b No aprobado por la FDA para el tratamiento de la obesidad.

000a) LOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMA ADRENÉRGICO: Incluye a las anfetaminas y sus derivados. La anfetamina fue usada por primera vez en 1937 y produce un potente efecto anorexígeno, una estimulación del sistema nervioso central e induce rápidamente adicción. Los derivados anfetamínicos fueron sintetizados para reducir estos efectos; sin embargo, producen efectos colaterales similares: insomnio, agitación, impotencia sexual y adicción. Los más utilizados son el dietilpropión, la dextroanfetamina, la fenilpropanolamina, la fentermina y el fenproporex.

000b) LOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMA SEROTININÉRGICO: Los principales son la fenfluramina y la dextro-fenfluramina. Actúan aumentando la liberación de serotonina y disminuyen la apetencia por los hidratos de carbono. Inducen la sensación de saciedad y tienden a reducir el volumen y la frecuencia de los alimentos ingeridos. La fenfluramina y dexfenfluramina han sido aprobadas para el manejo de la obesidad por la FDA, pero actualmente no se encuentran disponibles en el mercado. Recientemente se han denunciado casos de complicaciones valvulares (fibrosis) e hipertensión pulmonar con una alta mortalidad (50% de los pacientes murieron al cabo de 10 años) asociados con el uso crónico de estos medicamentos, por lo que se han dejado de usar en muchas partes del mundo. La fluoxetina, aunque no es propiamente un anorexígeno, puede reducir la ingestión de alimentos, por lo que ha sido usada en pacientes con cuadros depresivos coexistentes con obesidad; reduce la recaptación de serotonina. Su efecto anorexígeno tiene una duración limitada y tiende a desaparecer a los seis meses. En general se recomiendan dosis altas, por lo que pueden aumentar sus efectos colaterales. Los agentes serotoninérgicos pueden afectar la ingesta alimentaria de dos maneras: 1. Reduciendo el "picoteo", lo que sugiere que la persona tiene menos hambre o ha reducido la conducta de búsqueda de comida, ó 2. Disminuyendo la cantidad consumida en una comida particular o en un episodio de ingesta. Algunos datos sugieren que los agentes serotoninérgicos tienen un efecto selectivo en la disminución de los antojos por los carbohidratos, pero también afecta la ingestión de grasa. También se ha informado que estos agentes aumentan el rango de metabolismo basal a 100 calorías diarias, lo que puede jugar un papel menor en la reducción de peso. Los inhibidores de la recaptación de la serotonina no están aprobados para esta indicación por la FDA.

000c) LOS QUE ACTÚAN SOBRE LOS SISTEMAS NORADRENÉRGICO Y SEROTININÉRGICO: Se incluye la sibutramina que inhibe a nivel sináptico la recaptación, tanto de la serotonina como de noradrenalina. Produce un descenso de peso del orden del 10% al 15% en comparación a grupos control. Reduce la hemoglobina glicosilada en pacientes diabéticos. Sin embargo, se requieren estudios a largo plazo para evaluar sus resultados.

Los anorexígenos más prescritos en Chile entre 1997 y 1998 fueron: fentermina, dietilpropión, fenproporex y dexfenfluramina (2).

Fentermina (Inosie-F®) (Código de registro del Instituto de Salud Pública (ISP) 650029) (12)

FARMACOCINÉTICA: Es similar a la anfetamina en la modulación de la neurotransmisión noradrenérgica para disminuir el apetito; sin embargo, tiene escaso o ningún efecto sobre la neurotransmisión dopaminérgica, disminuyendo así el potencial de abuso. Pero su uso está limitado por la intolerancia a su actividad estimulante. Se ha usado en conjunto con la fenfluramina, causando cansancio y fatiga y en alguna medida contrarresta los efectos de la fentermina (13). En términos de pérdida de peso, se ha demostrado que esta combinación ha sido más efectiva que ambos agentes usados por separado (14); sin embargo, la fenfluramina ya no está disponible. Es completa y rápidamente absorbida en el tracto gastrointestinal, alcanzando concentraciones plasmáticas más altas en 8 horas y su vida media oscila entre 20 y 24 horas.

EFECTOS ADVERSOS: Los efectos adversos más comunes son secundarios a su efecto estimulante e incluyen: cefalea, insomnio, inquietud, irritabilidad (15). También pueden aparecer palpitaciones, taquicardia y elevaciones en la presión sanguínea.

INTERACCIONES CON DROGAS: El uso de los IMAO está contraindicado durante o dentro de los 14 días del uso de la fentermina, debido a que pueden ocurrir crisis hipertensivas. Deben ser usadas con precaución otras sustancias activas sobre el Sistema Nervioso Central (SNC) como el alcohol.

CONTRAINDICACIONES: No debería usarse en pacientes con hipertiroidismo, glaucoma, estados de agitación, arteriosclerosis avanzada, enfermedad cardiovascular, hipertensión moderada a severa o historia de abuso de drogas. No se ha establecido su seguridad en el embarazo y no se recomienda en niños menores de 12 años. Puede deteriorar la habilidad para manejar u operar maquinarias.

DOSIS: 30 mg al día antes del desayuno.

Dietilpropión-Anfepramona (Sacin®) (Código Registro ISP 650013) (16)

FARMACOCINÉTICA: Es una amina simpático mimética con actividad farmacológica similar a las anfetaminas. Produce estimulación del SNC y elevación de la presión arterial. La pérdida de peso en promedio es aproximadamente medio kilo semanal. Se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y se metaboliza extensamente biodegradándose mediante N-dealquilación y reducción. Muchos de estos metabolitos son biológicamente activos y con acción terapéutica. Debido a la variabilidad de la liposolubilidad de estos metabolitos sus niveles circulantes se afectan por el pH urinario. Cruza la barrera hematoencefálica y placentaria. Se excreta principalmente por el riñón. La vida media se estima entre 4 y 6 horas.

EFECTOS ADVERSOS: Cardiovascular: dolor precordial, arritmia, cambios electrocardiográficos, taquicardia, elevación de la presión arterial, palpitación. Gastrointestinal: vómitos, diarrea, disconfort abdominal, sequedad de boca, sabor desagradable, náusea, constipación. SNC: convulsiones, episodios psicóticos con dosis recomendadas, disquinesia, visión borrosa, sobreestimulación, nerviosismo, inquietud, mareo, excitación, insomnio, ansiedad, euforia, depresión, disforia, temblor, midriasis, lasitud, debilidad, cefalea. Alérgico: urticaria, rash, equimosis, eritema. Endocrino: impotencia, cambios en la libido, ginecomastía, molestias menstruales. Sistema hematopoyético: depresión de médula ósea, agranulocitosis, leucopenia. Miscelánea: disuria, disnea, pérdida de pelo, dolor muscular, aumento de la sudoración, poliuria. La potencialidad de abuso puede estar relacionada con variados grados de dependencia psicológica y disfunción social severa. La suspensión brusca puede resultar en fatiga extrema, depresión y cambios electroencefalográficos.

INTERACCION CON DROGAS: Los requerimientos de drogas antidiabéticas (insulina) pueden alterarse. El uso concurrente con anestésicos generales puede resultar en arritmias. El efecto presor puede ser aditivo cuando las drogas son usadas simultáneamente y también puede interferir con drogas antihipertensivas (guanetidina, alfa metildopa). El uso concurrente de fenotiazinas puede antagonizar el efecto del dietilpropión. Está contraindicado con el uso de IMAOs o durante los 15 días subsiguientes a su suspensión, por el peligro de crisis hipertensivas, y en pacientes con historia de abuso de drogas y alcoholismo por el peligro de aparición de paranoia, depresión y psicosis.

CONTRAINDICACIONES: Arteriosclerosis avanzada, hipertiroidismo, hipersensibilidad o propio de las aminas, glaucoma, hipertensión severa, estados de agitación, pacientes con historia de abuso de drogas. Durante la administración o dentro de los 14 días siguientes a la administración de IMAOs (por crisis hipertensivas).

Dosis: 25 a 75 mg/día en tres tomas una hora antes de las comidas.

Fenproporex (Sinapet®, Salcal®) (Código de registro del ISP 570003) (17)

FARMACOCINÉTICA: Es un derivado de la fenilisopropilamina con acción lipolítica y central sobre centros hipotalámicos reguladores del apetito. Alcanza su concentración plasmática máxima entre 2 y 4 horas. Su efecto dura entre 6 y 8 horas. Se excreta por vía renal y se elimina en un promedio de 48 horas.

EFECTOS ADVERSOS: Puede producir glaucoma, hipertensión arterial pulmonar, vómitos, náuseas, ansiedad, cefalea, vértigo, taquicardia, insomnio, excitación, sequedad bucal, constipación.

INTERACCIONES CON DROGAS: Con otros anorexígenos se produce potenciación del efecto estimulante, con IMAOs existe el peligro de la producción de crisis hipertensivas, interfiere el efecto de los medicamentos antihipertensivos.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado en glaucoma, trastornos psiquiátricos, estados de agitación, inestabilidad emocional, abuso de drogas, alcoholismo, hipertensión arterial, arteriosclerosis avanzada, hipertiroidismo, cardiopatía isquémica severa, hipertensión pulmonar.

Dosis: 20 a 40 mg/día una hora antes de las comidas.

Dexfenfluramina (18, 19, 20)

FARMACOCINÉTICA: Es un estereoisómero dextrorotatorio de la fenfluramina e inhibe la recaptación de la serotonina en las terminaciones nerviosas serotoninérgicas presinápticas y estimula la liberación serotoninérgica en el espacio sináptico. Tiene escaso o nulo efecto en la actividad simpática o en el sistema dopaminérgico (21). Actualmente no está disponible. El peak de su concentración después de su administración oral se alcanza entre 3 a 3,5 horas. Su vida media oscila entre 14,5 y 16,5 horas. Su principal vía de excreción es la renal como dexfenfluramina, dexnorfenfluramina y otros metabolitos inactivos.

EFECTOS ADVERSOS: La mayoría son leves y transitorios. Sin embargo, debido al riesgo de desarrollo de una enfermedad vascular, existe preocupación ante la posibilidad de aparición de una hipertensión pulmonar primaria (22, 23).

INTERACCIONES CON DROGAS: Su uso está contraindicado durante el tratamiento o dentro de los 14 días siguientes con IMAO y el uso de agentes serotoninérgicos debe ser indicado con precaución.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicada en pacientes con hipertensión pulmonar primaria y en pacientes que están recibiendo IMAOs y debería usarse con precaución en pacientes con glaucoma. En un estudio epidemiológico internacional se detectaron 20 casos de hipertensión pulmonar primaria en pacientes expuestos a anorexígenos y 9 de ellos por más de 3 meses. Se determinó que el riesgo para desarrollar hipertensión pulmonar primaria era 18 casos por millón de personas expuestas por año. Esta afección es considerada un padecimiento severo con una sobrevivencia a 4 años sólo del 55%. Este agente se considera en la categoría C respecto al embarazo y en la lactancia. La seguridad y eficacia en menores de 18 años no ha sido bien establecida. Al disminuir la capacidad de alerta debe ser usada con precaución en personas que conducen y operan máquinas. Puede potenciar los efectos sedativos del alcohol u otras drogas con acción sobre el sistema nervioso central.

Dosis: 20 mg hasta 120 mg tres veces al día antes de las comidas.

Otros anorexígenos prescritos en nuestro país son:

Mazindol (24)

FARMACOCINÉTICA: Inhibe la captación neuronal de noradrenalina y dopamina liberadas en las sinapsis. Se metaboliza en el hígado, con una vida media de 47 horas y se excreta por vías renal y fecal.

EFECTOS ADVERSOS: Constipación, sequedad de boca, taquicardia, nerviosismo o inquietud y alteración del sueño son los más frecuentes. Con menos frecuencia se observa: diarrea, mareos, somnolencia, cefalea, aumento de la sudoración, náuseas o vómitos, palpitaciones y sabor desagradable.

INTERACCIONES CON DROGAS: El uso crónico antes de la anestesia puede producir arritmias cardíacas. Puede requerirse el ajuste de la dosis de insulina o hipoglicemiantes orales en los diabéticos pues puede alterar la glicemia (disminuye los niveles de azúcar en la sangre). Puede disminuir los efectos hipotensores de guanetidina, metil dopa o alcaloides de la rawolfia. El uso simultáneo de medicamentos estimulantes del SNC u hormonas tiroideas puede potenciar los efectos de estimulación. Los IMAOs pueden potenciar los efectos simpaticomiméticos del mazindol, lo que puede producir crisis hipertensivas. El uso de fenotiazinas, sobre todo la clorpromazina, puede antagonizar los efectos anorexígenos del mazindol.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado en estados de agitación, enfermedad cardiovascular sintomática, incluyendo arritmias, isquemia cerebral, antecedentes de dependencia de fármacos, glaucoma, hipertensión moderada o severa, uremia. Se evaluará la relación riesgo-beneficio en presencia de diabetes mellitus, hipertensión leve y psicosis, en especial esquizofrenia.

Dosis: 1 a 3 mg/día una hora antes de las comidas.

Anfetaminas (Anfetamina®) Metanfetamina (Cidrin®) (25)

FARMACOCINÉTICA: Son aminas simpaticomiméticas no catecolaminérgicas con actividad estimulante del SNC. Las acciones periféricas incluyen elevación de las presiones sistólica y diastólica, acción broncodilatadora leve y estimulante respiratoria. Tienen un alto potencial de abuso. Su uso crónico induce tolerancia, dependencia física y psicológica. La administración por períodos prolongados puede conducir a dependencia de la droga y debe ser evitado. Debe ponerse especial atención a la posibilidad que los sujetos obtengan anfetaminas para un uso no terapéutico o las distribuyan a otros; estas drogas deberían ser prescritas o dispensadas cuidadosamente.

EFECTOS ADVERSOS: Cardiovascular: palpitaciones, taquicardia, elevación de la presión arterial, cardiomiopatía asociada al uso crónico. Gastrointestinal: sequedad de boca, sabor desagradable, diarrea, constipación, anorexia y pérdida de peso. SNC: episodios psicóticos en dosis recomendadas (raro), sobreestimulación, inquietud, mareo, insomnio, euforia, disquinesia, disforia, temblor, cefalea, exacerbación de alteraciones motoras, tics fonéticos y síndrome de La Tourette. Alérgico: urticaria. Endocrino: impotencia, cambios en la libido.

INTERACCIONES CON DROGAS: Los agentes acidificantes gastrointestinales (guanitidina, reserpina, ácido clorhídrico, ácido ascórbico, jugos de fruta, etc.) disminuyen la absorción de la anfetamina. Los agentes urinarios acidificantes (amonio, cloro, fosfato, ácido sódico, etc.) aumentan la concentración de las especies ionizadas de anfetaminas. Ambos grupos disminuyen los niveles sanguíneos y la eficacia de las anfetaminas. Los bloqueadores adrenérgicos son inhibidos por las anfetaminas.

Los agentes alcalinizantes gastrointestinales (bicarbonato de sodio) aumentan la absorción de las anfetaminas y los urinarios (acetazolamida, algunas tiazidas) aumentan la concentración de las especies no ionizadas de la molécula de anfetamina. Ambos grupos de agentes aumentan los niveles sanguíneos y potencian las acciones de las anfetaminas. Los antidepresivos tricíclicos aumentan la actividad de los agentes tricíclicos o simpaticomiméticos, la d-anfetamina con la desipramina o la protriptilina y posiblemente otros tricíclicos producen un evidente y sostenido aumento de la concentración de la d-anfetamina en el cerebro y los efectos cardiovasculares pueden ser potenciados. Los IMAOs enlentecen el metabolismo de la anfetamina, lo que aumenta su efecto en la liberación de la norepinefrina y otras monoaminas de las terminaciones nerviosas adrenérgicas, lo que a su vez puede causar cefaleas y otros signos de crisis hipertensivas. Puede producirse una variedad de efectos tóxicos neurológicos e hiperpirexia maligna, algunas veces con resultados fatales. Los antihistamínicos pueden contraactuar el efecto sedativo. Los antihipertensivos pueden antagonizar los efectos hipotensores. La clorpromazina bloquea los receptores de dopamina y norepinefrina, inhibiendo así los efectos estimulantes centrales de las anfetaminas y puede ser usada para tratar la intoxicación por anfetaminas. Las anfetaminas pueden retardar la absorción intestinal de etosuccimida. El haloperidol bloquea los receptores de dopamina inhibiendo así los efectos estimulantes centrales de las anfetaminas. Los efectos anorécticos y estimulantes de las anfetaminas pueden ser inhibidos por el litio. La meperidina provoca el efecto analgésico. El fenobarbital y la fenitoína pueden retardar la absorción intestinal, y producir un efecto anticonvulsivante sinérgico.

INDICACIONES/CONTRAINDICACIONES: Están indicadas en el trastorno por déficit atencional con hiperactividad con moderada a severa distraibilidad, déficit atencional, hiperactividad, labilidad emocional e impulsividad, narcolepsia. Están contraindicadas en arteriosclerosis avanzada, síntomas de enfermedad cardiovascular, hipertensión moderada a severa, hipertiroidismo, hipersensibilidad o propio de las aminas, glaucoma, estados de agitación, pacientes con historia de abuso de drogas. Durante la administración o dentro de los 14 días siguientes a la administración de IMAOs (por crisis hipertensivas).

Dosis: 5 a 40 mg/día en trastorno por déficit atencional y de 5 a 60 mg/día en narcolepsia.

Fenilpropanolamina (26)

FARMACOCINÉTICA: Es un agonista (simpaticomimético) del receptor alfa adrenérgico que produce vasoconstricción estimulando los alfa receptores en la mucosa del tracto respiratorio. Reduce la hiperemia, edema y la congestión nasal y aumenta la protección de la vía aérea

EFECTOS ADVERSOS: Nerviosismo, insomnio, inquietud, cefalea, náusea o irritación gástrica (27). Puede haber retención urinaria en pacientes con hipertrofia prostática.

INTERACCIONES CON DROGAS: No debería usarse en pacientes con IMAO, bromocriptina, indometacina, furazolidona (por crisis hipertensivas) u otros simpaticomiméticos.

INDICACIONES/CONTRAINDICACIONE: Alivio sintomático de sinusitis, bronquitis, faringitis y coriza asociados con congestión nasal y mucosidades del tracto respiratorio. Está contraindicada en hipertensión arterial severa, disritmias, glaucoma, enfermedad renal, depresión.

Dosis: Una tableta dos veces al día. Dosis recomendada no más de 100 mg/día.

Fluoxetina (Prozac®, Actan®, Pragmaten®, Dominium®, Sostac®) (28, 29, 30)

FARMACOCINÉTICA: Es un inhibidor de la recaptación neuronal de serotonina del SNC y bloquea la recaptación de serotonina a nivel de las plaquetas. Es antidepresivo, antiimpulsivo y antibulímico. Se une en un 94,5% a las proteínas plasmáticas. Se metaboliza en el hígado a norfluoxetina que se forma por desmetilación y a numerosos otros metabolitos no identificados. Se excreta por el riñón. El alimento no parece afectar la biodisponibilidad sistémica, por lo que puede ser administrada con o sin alimentos. Debido a que su metabolismo involucra -como numerosos compuestos incluyendo los antidepresivos tricíclicos y otros selectivos serotoninérgicos- el sistema P450IID6, la terapia concomitante con drogas que también se metabolizan por este sistema enzimático (como los tricíclicos) puede conducir a interacciones con drogas. Se elimina después de 4 a 6 días en una administración crónica. Su vida media dura entre 4 y 16 días; sin embargo, pueden mantenerse metabolitos circulando desde 4 a 5 semanas.

EFECTOS ADVERSOS: Cardiovascular: bochornos, palpitaciones, hemorragia, hipertensión. Oftálmico: visión borrosa, alteración visual. Gastrointestinal: anorexia, constipación, diarrea, sequedad bucal, dispepsia, hiperbilirrubinemia, relajación de esfínteres, náusea, vómitos, alteración en el gusto (31). SNC: ansiedad, apatía, disminución de la libido, delirios, mareos, fatiga, euforia, alucinaciones, cefalea, insomnio, inquietud, psicosis, temblores, convulsiones, síndrome serotoninérgico. Ginecológico: menstruaciones dolorosas, disfunción sexual (32). Metabólicos: hipoglicemia. Musculoesquelético: dolor muscular o de articulaciones. Piel: prurito, rash, sudoración. Misceláneo: pérdida de peso. Otorrinolaringológico: dolor de oídos, tinitus. Urogenital: aumento de la frecuencia urinaria.

INTERACCIONES CON DROGAS: Al menos 14 días deben pasar para el cambio de IMAO a la terapia con fluoxetina. Al menos 5 semanas o tal vez más debería discontinuarse la fluoxetina para comenzar terapia con IMAO. Se ha informado de reacciones serias y a veces fatales incluyendo hipertermia, rigidez, mioclonía, inestabilidad autonómica con rápidas fluctuaciones de los signos vitales, agitación, delirium y coma en pacientes que reciben fluoxetina en combinación con IMAOs o que han recientemente discontinuado la fluoxetina y comenzado con IMAO. Algunos casos presentan características similares al síndrome neuroléptico maligno. Aproximadamente el 7% de la población normal tiene un defecto genético que conduce a una reducción de los niveles de actividad del citocromo P450 isoenzima P450IID6 (33). Son pobres metabolizadores de drogas tales como debrisoquina, dextrometorfan y antidepresivos tricíclicos. Muchas drogas, incluyendo la fluoxetina son metabolizadas por esta isoenzima; así, tanto las propiedades farmacológicas y una relativa proporción de metabolitos se alteran en los metabolizadores pobres. La fluoxetina como otros agentes que son metabolizados por el P450IID6, inhibe la actividad de esta enzima y de esta manera puede hacer que los metabolizadores normales parezcan pobres metabolizadores. La terapia con medicamentos que son predominantemente metabolizados por el P450IID6 y que tienen un índice terapéutico relativamente estrecho, deberían ser iniciados en el rango más bajo de la dosis si un paciente está recibiendo fluoxetina simultáneamente o la ha tomado durante las 5 semanas previas. Así, sus requerimientos de dosis se parecen a aquellos de los metabolizadores pobres. Si la fluoxetina se adiciona a un paciente que está recibiendo una droga metabolizada por el P450IID6, debe considerarse la necesidad de disminuir la dosis del medicamento original. Las drogas metabolizadas por el P450IID6 son (Tabla 2): anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina). Se elevan las concentraciones plasmáticas y la toxicidad con el uso de la fluoxetina concomitante, antipsicóticos (haloperidol, clozapina, pimozida); benzodiazepinas (alprazolam), litio, triptofano (agitación, inquietud, alteraciones gastrointestinales), IMAOs, otros antidepresivos (desipramina); otros (digitoxina, warfarina). Se prolongan las convulsiones con el uso de terapia electroconvulsiva y fluoxetina.


* Modificado de: Brown T, Skop B, Mareth T. Pathophysiology and management of the serotonin syndrome. The Annals of Pharmacology 1996; 30: 527-33.

INDICACIONES/CONTRAINDICACIONES: Efectiva en ánimo depresivo, trastornos del sueño y ansiedad como subfactor. En bulimia nerviosa reduce la frecuencia de las comilonas y purgas y en trastorno obsesivo compulsivo tanto para el manejo de las obsesiones como compulsiones. En un estudio, aproximadamente en el 11% de los pacientes depresivos produce anorexia y en 1,4% una baja de peso. El 17% de pacientes con trastorno obsesivo compulsivo informó de anorexia y el 8% de pacientes bulímicas mostró un promedio de pérdida ponderal de 0,45 kg en 16 semanas (34). En depresivos, el 0,1% presentó manía/hipomanía, el 0,8% en trastorno obsesivo compulsivo y 0% en bulimia. Recomendada en pacientes geriátricos por su seguridad. Está contraindicada en el trastorno afectivo bipolar, trastorno convulsivo, ideación suicida y diabetes.

Dosis: 20 a 80 mg/día.

Sibutramina (Reductil®, Milical®, Satón®, Atenix®, Mesura®, Ipogras®) (35-45)

FARMACOCIÉTICA: Es una ß-fenetilamina con una potente inhibición de la recaptación de la serotonina y norepinefrina, aprobada en noviembre de 1997 por la FDA para el tratamiento de la obesidad. La sibutramina rápidamente atenúa la función pre y post sináptica del adrenoceptor a-2, disminuyendo de esta manera el apetito por disminución de la estimulación a-2. En algunos estudios se ha determinado que las dosis mayores de sibutramina por un lapso de 24 semanas (20 mg/día) produjeron 7,2 ± 0,96 kg y con 30mg/día se produjo una baja de peso de 8,3 ± 0,94 kg (Ref). En otro estudio se observó que después de 60 semanas hubo una recuperación estable del peso (Ref). Produce su efecto terapéutico por inhibición de la recaptación de la norepinefrina, serotonina y dopamina. La sibutramina y sus dos metabolitos inhiben la norepinefrina en un 72%, la serotonina en un 54% y la dopamina en un 16%, pero no los liberan (46). No tienen acción anticolinérgica o antihistaminérgica. Se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal y pasa a metabolizarse en el hígado para formar los metabolitos farmacológicamente activos mono y di dismetilmetabolitos M1 y M2 que alcanzan sus mayores concentraciones entre 3 y 4 horas, a través del citocromo P450 (IIIA4). La sibutramina, el M1 y el M2 se ligan en un 97%, un 94% y un 94%, respectivamente, a proteínas plasmáticas. Ambos metabolitos son inactivados por hidroxilación y conjugación en M5 y M6. Las concentraciones plasmáticas alcanzan su nivel estable dentro de los 4 días de ingerida la primera dosis. Aproximadamente el 85% se excreta por la orina y heces.

EFECTOS ADVERSOS: En estudios controlados con placebo, el 9% de los pacientes tratados con sibutramina y el 7% de los tratados con placebo se retiró por efectos adversos (Ref). Los más comunes son sequedad bucal, anorexia, insomnio y constipación, fiebre, diarrea, flatulencia, gastroenteritis, edema periférico, artritis, agitación de las piernas, contracciones musculares, hipertonía, alteración del pensamiento, bronquitis, disnea, prurito, ambliopía, trastorno menstrual, convulsiones (0,1%), equimosis (0,7%), nefritis intersticial aguda, tests de función hepática anormales (aumento de las transaminasas, LDH, fosfatasa alcalina y bilirrubina en 1,6%). Puede producir ansiedad, constipación, mareos, cefalea, irritabilidad, impaciencia, inquietud, insomnio, congestión nasal, picazón de extremidades, congestión sinusal, dolor faríngeo. Los más comunes son constipación, sequedad bucal, insomnio y un leve aumento de la presión sanguínea.

INTERACCIONES CON DROGAS: Son mínimas. No debería ser usado concomitantemente con IMAOs. Debería al menos haber un intervalo de 2 semanas después de discontinuar la sibutramina para empezar el tratamiento con los IMAOs. En pacientes que están recibiendo IMAOs, por ej: fenelzina, selegilina en combinación con agentes serotoninérgicos, por ej: fluoxetina, paroxetina, sertralina, venlafaxina, se ha informado de algunas reacciones fatales como el síndrome serotoninérgico. Al menos dos semanas deberán seguir a la discontinuación de un IMAO para iniciar el tratamiento con sibutramina y viceversa. También se ha informado de síndrome serotoninérgico con el uso concomitante de inhibidores de la recaptación de la serotonina y agentes para la terapia migrañosa, por ej: sumatriptan succinato y dihidroergotamina, ciertos opioides como el dextrometorfan, meperidina, pentazocina y fentanil, litio o triptofano. Su uso concomitante con ciertos descongestionantes, antitusígenos y antialérgicos que contienen agentes tales como la fenilpropanolamina, efedrina o pseudoefedrina pueden producir aumento de la presión arterial y del pulso (47). Riesgo de hipertensión y taquicardia por efecto farmacológico aditivo con supresores del apetito de acción central (48); riesgo de síndrome serotoninérgico con ISRS (por efecto aditivo por excesiva estimulación serotoninérgica), triptofano (mecanismo desconocido), pentazocina (mecanismo desconocido), agonistas serotoninérgicos (por efecto aditivo por excesiva estimulación serotoninérgica), litio (mecanismo desconocido), meperidina (mecanismo desconocido), fentanil (mecanismo desconocido) dextrometorfan (mecanismo desconocido), dihidroergotamina, ergotamina (por efecto aditivo por excesiva estimulación serotoninérgica), con la eritromicina y sulfisoxazol, ketoconazol riesgo de aumento de la biodisponibilidad de la sibutramina (por inhibición del metabolismo de la sibutramina por la eritromicina y el ketoconazol), IMAOs riesgo de toxicidad del SNC o síndrome serotoninérgico (por inhibición del metabolismo de la serotonina por la monoaminooxidasa).

INDICACIONES: En pacientes obesos y/o con sobrepeso además de la presencia de diabetes, dislipidemia o hipertensión (49). Dosis de 5, 10, 15, 20 ó 30 mg se asocian a pérdidas de peso significativas de 3%, 4,5%, 6%, 6,5% y 8%, respectivamente a seis meses. En tres estudios con seguimiento a seis meses en pacientes obesos se concluyó que los pacientes que pierden al menos 2 kg en las 4 primeras semanas de la terapia más probablemente alcancen una pérdida de peso significativa a largo plazo (40, 50, 51). También produjo una disminución significativa en la masa adiposa corporal total a las 12 semanas, la circunsferencia de la cintura y la relación entre cintura y cadera (52). Con dosis de 5 a 20 mg al día en estudios de 52 semanas hubo aumento de las presiones arteriales de 1 a 3 mm Hg (0,4% discontinuó el tratamiento por hipertensión; sistólica igual o mayor a 160 mmHg y diastólica igual o mayor a 95 mgHg) y aumento del pulso de 4 a 5 pulsaciones por minuto (0,4% discontinuó el tratamiento por taquicardia igual o mayor a 100). Debe ser dada con precaución en pacientes con historia de hipertensión arterial. Es preciso efectuar un monitoreo regular de la presión sanguínea cuando se prescribe. En estudios a un año plazo la máxima pérdida de peso se alcanzó a los 6 meses y se mantuvo sobre los 12 meses. También produce cambios beneficiosos en el perfil lipídico, tanto de los triglicéridos, colesterol total, LDL y HDL si la pérdida de peso es igual o mayor al 5%. También produce reducción del ácido úrico.

CONTRAINDICACIONES: En pacientes que están recibiendo IMAOs, en pacientes con anorexia nerviosa y en pacientes que estén recibiendo otras drogas supresoras del apetito de acción central. Debe ser utilizada con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho ya que produce presión intraocular y en causas orgánicas de la obesidad, por ej: hipotiroidismo no tratado, en pacientes con historia de convulsiones, con cálculos. No debería ser usada en pacientes con historia de hipertensión, de enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias o infarto. En daño orgánico cerebral o retardo mental.

Dosis: 10 a 30 mg al día.

El síndrome serotoninérgico

Es un trastorno ocasionalmente fatal primeramente reconocido en animales de laboratorio a los que se les administraba IMAO y L-triptofano (53). Su prevalencia se estima en menos del 1%. Se ha informado de 23 muertes en el lapso de 10 años (1999). Es un estado hiperserotoninérgico presumiblemente producido por excesiva activación de los receptores de la 5-hidroxitriptamina-1 A (5-HT1 A) en el cerebro y médula espinal (53-55). El riesgo del síndrome serotoninérgico cuando se ha combinado la fluoxetina con IMAOs, litio, o L-triptofano, sumatriptan, otros ISRS (venlafaxina), agentes anorexígenos (dexfenfluramina, fenfluramina, sibutramina) ha sido bien documentado (56). También ha sido descrito en pacientes que toman una combinación de clomipramina, fluoxetina y buspirona (57). Los criterios de Sternbach para el diagnóstico del síndrome serotoninérgico se muestran en la Tabla 3.


* Modificado de: Brown T, Skop B, Mareth T. Pathophysiology and management of the serotonin syndrome. The Annals of Pharmacology 1996; 30: 527-33.

En su patogenia intervienen: 1) Factores hereditarios, tales como una actividad de la monoaminooxidasa endógena baja, enfermedad cardiovascular, como hipertensión, hiperlipidemia, 2) Factores adquiridos, tales como enfermedad hepática provocada por el etanol o hepatitis, enfermedad pulmonar provocada por el abuso de tabaco y enfermedad cardiovascular, y, 3) Factores iatrogénicos, tales como los IMAOs, ISRS, venlafaxina, aminas terciarias y tricíclicos. Considerando todos estos factores los estímulos para la liberación de la serotonina podrían ser el triptofano, los antidepresivos serotoninérgicos y los simpaticomiméticos, tales como las píldoras para adelgazar. Todo lo anterior conduciría al síndrome serotoninérgico (54).

Tratamiento

En presencia del síndrome serotoninérgico, las medidas terapéuticas más recomendables a seguir son las siguientes:

1) Discontinuación de las causas iatrogénicas identificables que han contribuido a desencadenarlo, 2) Si es leve, se trata ambulatoriamente con lorazepam, propanolol o ciproheptadina, si mejora reconsiderar las indicaciones para medicación serotoninérgica o alternativas como bupropion o EST, controlar la hipertensión y el colesterol 3) Si es moderado a severo requiere hospitalización con monitoreo en UCE, lorazepam (1-2 mg/ev cada 30 minutos hasta una sedación importante; si hay respuesta inadecuada propanolol 1-3 mg/cada 5 minutos hasta 0,1 mg/kg; si hay respuesta inadecuada ciproheptadina 4 mg cada 4 horas hasta 20 mg en 24 horas; si hay respuesta inadecuada considerar una aproximación experimental como la nitroglicerina (53).

Preparados magistrales

"Receta magistral es aquella en que un profesional legalmente habilitado para ello prescribe una fórmula especial para un enfermo determinado, la que debe elaborarse en el momento de su presentación". Tiene las ventajas de: personalizar los tratamientos, del control de la automedicación, y la adecuación individual de dosificaciones. Las fórmulas magistrales frecuentemente contienen uno o más anorexígenos, en ocasiones en dosis alarmantemente elevadas y otros fármacos no controlados.

En Chile, entre 1997 y 1998 se observó que se despacharon 512 fórmulas magistrales diferentes de las cuales 80% contenían un anorexígeno, que no son objeto de publicidad directa en revistas u otras publicaciones. En 6% de los casos contenía 2 anorexígenos. Los más utilizados fueron: fentermina, dietilpropión, fenproporex y la dexfenfluramina. Los principios activos no anorexígenos prescritos con mayor frecuencia fueron: fluoxetina, hidroclorotiazida, cáscara sagrada y la fenilpropanolamina (2).

Dentro de los preparados magistrales se pueden incluir los productos extractados en la Tabla 4.


* Componentes prescritos con mayor frecuencia según: Análisis del uso de anorexígenos y desarrollo de estrategias de intervención. Santiago de Chile: MS, OMS, JIFE, PNUFID, 1998.

Situacion del uso de los anorexigenos en Chile

Como conclusión del encuentro internacional entre países latinoamericanos en Santiago de Chile en 1998, se efectuaron las siguientes recomendaciones (2):

0001. Que la receta deberá ser estrictamente controlada y retenida.

0002. Que la fenfluramina y dextrofenfluramina sean suspendidas en su comercialización.

0003. Se urge a los países a adoptar medidas estrictas dirigidas a prohibir, restringir o desestimular los preparados magistrales en cuya composición entran los anorexígenos o se utilizan productos potencialmente nocivos (por ej: diuréticos, hormona tiroidea y ansiolíticos).

0004. La prohibición de la manufactura masiva o industrial de preparaciones magistrales destinadas al tratamiento de la obesidad

0005. Elaboración de manual de normas de buena práctica en la manufactura de recetas magistrales a la brevedad y que mientras esto suceda se adopten las guías correspondientes elaboradas por la Unión Europea.

0006. Se urge a los colegios profesionales y asociaciones científicas a promover entre sus miembros la observación de los principios éticos y deontológicos que rijan sus acciones, y en caso de transgresiones, eventualmente aplicar las debidas sanciones.

0007. Se insta a médicos y farmacéuticos a efectuar seguimientos a los pacientes para constatar cumplimiento, y posibles efectos secundarios de los medicamentos.

0008. Se recomienda una revisión crítica de las publicaciones sobre el tema y mantener actualizada a la comunidad científica.

0009. El paciente deberá ser informado debidamente sobre la composición de los preparados farmacéuticos y magistrales, de sus principios activos involucrados, sus propiedades farmacológicas, sus indicaciones, efectos secundarios y contraindicaciones.

Según las estadísticas de la JIFE, Chile, Argentina y Brasil se encuentran entre los principales países consumidores de estimulantes. Para el período 1993-1995, Chile consumió más de 10 Dosis Diarias Definidas (DDD) por mil habitantes, seguido de Argentina, con 10 DDD, USA con 9 DDD y Brasil con 7 DDD. Los países del cono sur tienen una marcada preferencia por la anfrepamona, el fenproporex, el mazindol y la pemolina. Chile comunicó un exceso de prescripciones de preparados magistrales para el consumo lícito, emitidas por médicos no especialistas en obesidad. Los preparados magistrales representaron el 99,6% del consumo de anfepramona y el 98,7% de fenproporex. Las autoridades chilenas modificaron en 1991 los reglamentos relativos a la anfepramona, fenproporex, fentermina y mazindol, exigiéndose, desde ese momento su prescripción en "receta cheque" y se limtó la validez de la receta a 30 días. A partir del 1 de abril de 1999 se prohibió el uso en Chile de fenfluramina y dexfenfluramina. El Reglamento de Psicotrópicos de abril de 2000 elimina la anfetamina y metanfetamina en la prescripción como anorexígenos en la formulación magistral.

Antecedentes. Los anorexígenos generalmente no suelen ser de manejo habitual en la práctica clínica psiquiátrica. Sin embargo, es frecuente indicar una amplia gama de psicofármacos a pacientes a los cuales se les ha prescrito medicamentos supresores del apetito por otros profesionales. Esta combinación farmacológica implica una serie de aspectos a considerar en relación a las indicaciones, efectos adversos y fundamentalmente las interacciones propias de los agentes anorexígenos que en algunos casos pueden llegar a provocar complicaciones irreversibles y fatales. Objetivo. Puesta al día de los principales fármacos anorexígenos disponibles en Chile describiendo su clasificación, características, farmacocinética, indicaciones, contraindicaciones, efectos adversos e interacciones. Material y métodos. Revisión actualizada de la literatura especializada. Resultados. Los anorexígenos son coadyuvantes en el tratamiento integral de pacientes obesos. El resultado del tratamiento es mejor si se acompaña de una recuperación de los hábitos alimentarios. Poseen un alto potencial de abuso, dependencia, tolerancia y síndrome de privación. Sus principales efectos son cardiovasculares, gastrointestinales y en el sistema nervioso central. Los más utilizados en Chile entre 1997 y 1998 fueron fentermina, dietilpropión, fenproporex y dexfenfluramina. Discusión. La principal indicación de los anorexígenos es la obesidad. Deben ser prescritos exclusivamente por médicos. Se recomienda su indicación a corto plazo. Poseen importantes interacciones a considerar con IMAOs, ISRSs, descongestionantes, antitusígenos, antialérgicos, anestésicos generales, sustancias ilícitas, alcohol y otras drogas metabolizadas por el citocromo P450. Se enfatiza la posibilidad de la producción del síndrome serotoninérgico. Chile, Argentina y Brasil se encuentran entre los principales países consumidores de estimulantes.

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Dirección postal:
Rosa Behar
Departamento de Psiquiatría
Universidad de Valparaíso
Casilla 92-V - Valparaíso
Fono/Fax: (32) 508550
E-mail: rositabehar@imaginativa.cl


Universidad de Valparaíso, Facultad de Medicina, Escuela de Medicina, Departamento de Psiquiatría.

Recibido: octubre de 2001
Aceptado: mayo de 2002