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Revista chilena de neuro-psiquiatría

versión On-line ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. v.43 n.2 Santiago jun. 2005

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272005000200005 

 

REV CHIL NEURO-PSIQUIAT 2005; 43(2): 123-132

ARTÍCULO ORIGINAL

 

Mecanismos neurobiológicos de la enfermedad de Alzheimer

Neurobiological mechanisms of Alzheimer's disease

 

Rommy von Bernhardi M.

Departamento de Neurología y Laboratorio de Neurociencias del Centro de Investigaciones Medicas, Facultad de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile.


As our understanding of the complexity of Alzheimer's disease improves, the biological bases underlying its pathogenesis are gradually being disclosed, and we can expect that new therapeutic targets will emerge. Many agents under investigation at this moment target the early stages of the disease process. Their aim is to prevent or al least slow down the progression towards clinical impairment. However, one of the problems research face is the distinction between primary and secondary events. The pathological mechanisms involved include the actions of beta-amyloid, the accumulation of aggregates, the inflammatory cascade, oxidative neuronal damage, tau protein alterations and the formation of neurofibrillary tangles, synaptic failure and neurotransmitter depletion. Several of these events are common to many slowly progressive neurodegenerative disorder. The familial forms of Alzheimer's, secondary to inherited mutations have provide an insight into the molecular mechanisms implicated in disease pathogenesis. Using as an starting point familial Alzheimer's disease, we will work our way up to understand the other biological mechanisms involved in the neurodegeneration of the disease.

Key words: Amyloid precursor protein; cell death, neurodegeneration; neurofibrillary tangle; oxidative damage; neuritic plaque; senile plaque.

En la medida que entendemos mejor la complejidad de la Enfermedad de Alzheimer, se revelan las bases biológicas subyacentes de su patogénesis, apareciendo nuevos blancos terapéuticos. Muchos agentes que son investigados en estos momentos apuntan a las etapas tempranas de la enfermedad. Su objetivo es prevenir o al menos retardar la progresión hacia la aparición del déficit clínico. Sin embargo, uno de los problemas que enfrenta la investigación en el área, es lograr distinguir entre los eventos primarios y secundarios. Los mecanismos patológicos involucrados consideran las diversas acciones del beta-amiloide, incluyendo la acumulación de agregados, la cascada inflamatoria, el daño oxidativo neuronal, alteraciones de la proteína tau y la formación de ovillos neurofibrilares, defectos sinápticos y depleción de neurotransmisores. Muchos de estos eventos son comunes para numerosos desórdenes neurodegenerativos de progresión lenta. Las formas familiares del Alzheimer, secundarias a mutaciones hereditarias, han ofrecido una aproximación para el análisis de los mecanismos moleculares implicados en la patogénesis de la enfermedad. Usando la Enfermedad de Alzheimer familiar como punto de partida, intentaremos avanzar en nuestra comprensión de los otros mecanismos biológicos envueltos en la neurodegeneración de la enfermedad.

Palabras claves: Daño oxidativo, muerte celular, neurodegeneración, ovillo neurofibrilar; placa neurítica, placa senil; proteína precursora del amiloide.


Introducción

La evidencia disponible sugiere que enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer son producidas por una combinación de eventos que impiden o dificultan las funciones neuronales normales(1). En ese sentido, más que considerarla una enfermedad, el Alzheimer corresponde a un síndrome. Alteraciones diversas en múltiples niveles determinarían los elementos clínicos que en conjunto identificamos como "Enfermedad de Alzheimer" (EA). Este primer punto no es trivial para entender la enfermedad, ni para plantear aproximaciones terapéuticas. Muchos de quienes estudiamos los mecanismos de esta enfermedad, ya no esperamos encontrar un mecanismo biológico único que nos explique la enfermedad en su totalidad, sino que indagamos sobre una constelación de defectos diversos, que involucran factores genéticos, ambientales, fisiológicos y patológicos que pueden resultar en ella.

Características patológicas de la Enfermedad de Alzheimer

En la EA se observa una pérdida selectiva de neuronas en el hipocampo y la corteza. Los cerebros de los pacientes con EA muestran dos lesiones características: las placas seniles, o de amiloide, que son extracelulares, y los ovillos neurofibrilares, formados por proteína Tau hiperfosforilada, intracelulares. La pregunta clave es si las placas y ovillos efectivamente causan la EA o corresponden al resultado de eventos patológicos más tempranos. De hecho, en los individuos con EA, la correlación entre la densidad de placas de amiloide y la severidad de la enfermedad es pobre(2). Por otro lado, si bien la aparición de los ovillos neurofibrilares muestra una correlación buena con el deterioro cognitivo, parece ser un evento más tardío(3).

Mutaciones en 3 genes, los que presentan una herencia autonómica dominante, han sido asociadas a la EA familiar (las cuales representan menos del 5% de los casos y que en general se inicia a edades más tempranas que la forma no-familiar, denominada EA esporádica). Los genes afectados son los que codifican para el APP, la presenilina 1 (PS1) y la presenilina 2 (PS2)(2). Además, el genotipo apoE4 (apolipoproteina E4) es un factor de riesgo que muestra una correlación alta con el desarrollo de EA. ApoE4 aparentemente influye tanto en la formación de depósito de amiloide-beta (Ab), como en la formación de ovillos neurofibrilares. Un elemento común para la EA familiar y EA esporádica es la acumulación de Ab. Debido a esto se propuso la hipótesis de la cascada del amiloide, la cual establece que la producción excesiva de Ab es la causa primaria de la enfermedad(4).

Hipótesis del beta-amiloide y Enfermedad de Alzheimer

Las placas de amiloide contienen productos del procesamiento de la proteína precursora del amiloide (APP del inglés "amyloid precursor protein"), que tienden a agregarse formando sábanas beta-plegada, que son tóxicas. El APP es una proteína de membrana con una región extracelular de gran tamaño, un dominio transmembrana único y una región citoplasmática pequeña (Figura 1A). Aunque se desconoce su función con certeza, se piensa que podría tener función como un factor de crecimiento. La isoforma que se encuentra en el sistema nervioso contiene sitios de unión a heparina y a cobre. Este último podría regular la dimerización o el procesamiento proteolíco del APP, o bien podría funcionar como un transportador de metales.


Figura 1. La Proteína Precursora del Amiloide. A. Estructura de la Proteína Precursora del Amiloide (APP). B. Sitios de corte de las secreasas a, b y g y su relación al dominio transmembrana. Se muestran los fragmentos obtenidos por el procesamiento proteolítico. C. Mutaciones en APP asociadas a la Enfermedad de Alzheimer. Los cambios de los aminoácidos en la cadena polipeptídica se indican con letras grises bajo la secuencia normal. Se indica en forma numérica su posición en la cadena. La secuencia correspondiente al Ab1-42 está subrayada.

El péptido Ab se origina de la proteolisis regulada del APP por un sistema de proteasas denominadas "secretasas". El primer corte es realizado por la secretasa-a o b (asociado a la generación de péptido no amiloidogénico o amiloidogénico respectivamente), liberándose un APP soluble de grana tamaño, que contiene la mayoría de la porción extracelular, y dejando en la membrana la región C-terminal unida a la membrana. Esta parte es cortada por la g-secretasa (Figura 1B). Varias mutaciones del APP se concentran en las regiones de corte de las secretasas, favoreciendo la generación de péptido Ab y su agregación posterior (Figura 1C). Si bien la identidad de la g-secretasa no está totalmente definida, con alta probabilidad parece corresponder a la presenilina (cuya mutación se asocia a la EA familiar como se vio anteriormente). De hecho, se ha determinado experimentalmente que con estas mutaciones aumenta la producción de Ab, y que animales que carecen de presenilina tienen una producción disminuida de Ab.

Todavía no está claro el mecanismo mediante el cual el Ab produce daño celular. Se plantea la existencia de diversas maneras mediante las cuales podría dañar a las neuronas: activando la microglia (células del sistema inmune innato del sistema nervioso central - SNC), activando la respuesta inflamatoria y liberación de citoquinas neurotóxicas y produciendo daño oxidativo en células vecinas, induciendo mecanismos de apoptosis, dificultando la perfusión(5) por la acumulación de amiloide en capilares y arteriolas y afectando los contactos sinápticos interneuronales. El péptido Ab también puede unir metales, lo cual induciría el cambio conformacional hacia sábana b-plegada, lo que resultaría en un aumento de su agregación.

Inflamación y daño oxidativo en la Enfermedad de Alzheimer

La generación de radicales de oxígeno es un proceso normal que se asocia a la respiración mitocondrial o como parte de la respuesta inmune(6). Hay situaciones en las que los mecanismos de defensa pierden su eficiencia, como en el envejecimiento(7) o la generación de radicales aumenta, como en procesos inflamatorios(8) o en alteraciones vasculares(9). El estrés oxidativo es especialmente importante en el SNC debido a que el cerebro tiene un contenido alto de lípidos, incluyendo muchos ácidos grasos poli-insaturados factibles de ser oxidados, y al hecho de ser un órgano con un consumo de oxígeno muy alto. El estrés oxidativo parece jugar un papel importante en la EA aunque aún se discute si es un mecanismo causal o sólo estaría envuelto en la propagación del daño(7,10,11). El Oxido nítrico (NO), especialmente si está en cantidades grandes, se combina con anión superóxido (O2-), formando peroxinitrito (ONOO-), determinando estrés oxidativo y nitrosativo, asociado a daño mitocondrial. La disfunción mitocondrial, con el consiguiente déficit energético (el Ab bloquea el complejo respiratorio I, disminuyendo el ATP) podría contribuir a la alteración de la remoción de los agregados de Ab y a la disfunción neuronal, afectando la actividad de los canales iónicos y transportadores, la neurotransmisión, y el transporte neuronal.

El estrés oxidativo secundario a la disfunción mitocondrial se observa en etapas tempranas de la EA, y podría depender de daño directo o indirecto por el Ab(12,13). Recientemente se ha descrito la interacción del Ab con un ligando mitocondrial, la Ab-binding alcohol dehydrogenase (ABAD). ABAD está incrementada en las neuronas en los pacientes con EA y funcionalmente se le ha asociado a muerte celular(14).

La asociación de la inflamación con la EA se planteó a fines de los años 80 y desde entonces se han identificado mediadores de inflamación como interleuquinas, IL-1b e IL-6, y TNFa (Factor de necrosis tumoral). Por otro lado, estudios epidemiológicos mostraron que el tratamiento crónico con anti-inflamatorios no esteroidales disminuía la incidencia de EA(15), aunque esto no se ha confirmado en protocolos clínicos realizados con distintos anti-inflamatorios(16).

La microglía activada y los astrocitos son los generadores principales de factores pro-inflamatorios, aunque también las neuronas secretan citoquinas en forma constitutiva(17). El Ab activaría a la microglía, ya sea activando la fagocitosis e induciendo daño sobre neuronas vecinas en forma directa, o agrediéndolas indirectamente, al liberar citoquinas inflamatorias, óxido nítrico y otras neurotoxinas capaces de dañar neuronas cercanas. Esto podría autopropagar el proceso inflamatorio en caso que fallen los mecanismos de regulación normales ejercidos por los astrocitos y las neuronas(18-20).

Ovillos neurofibrilares: proteína Tau y Enfermedad de Alzheimer

Los ovillos neurofibrilares están formados por filamentos helicoidales pareados, compuestos principalmente de la proteína asociada a microtúbulos -Tau- hiperfosforilada de manera anormal. En las neuronas, Tau normalmente estabiliza los microtúbulos, siendo esencial para el transporte axonal y por ende, para la función neuronal(21). La agregación de Tau reduce su habilidad para estabilizar los microtúbulos, y llevaría eventualmente a la muerte neuronal(22). Su aparición es un evento relativamente temprano en la EA(23).

La asociación mecanicista entre las placas seniles y los ovillos neurofibrilares se ha mantenido como una incógnita por muchos años, aunque existía evidencia que el depósito de Ab fibrilar inducía la fosforilación de Tau seguida de la neurodegeneración progresiva de los procesos neuronales. Hoy se conoce que Ab es capaz de activar a quinasas capaces de fosforilar Tau, tales como GSK3b y CDK5(24,25). Se describe además, una actividad de CDK5 aumentada en varias enfermedades neurodegenerativas, incluida la EA, y también que la inhibición farmacológica de CDK5 atenúa la neurotoxicidad de Ab (24). Además, la neurotoxicidad inducida por Ab se asocia a la activación mantenida de proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). En conjunto, estos resultados indican que Tau tiene un papel clave en la generación de neuritas distróficas en respuesta al Ab. Recientemente, además se mostró que la presencia de Tau es esencial para la neurotoxicidad inducida por Ab, de tal manera que, en animales transgénicos sin Tau, las neuronas hipocampales no degeneraban cuando eran tratadas con Ab, mientras la neurotoxicidad era restaurada al re-expresar Tau(26).

Envejecimiento y Enfermedad de Alzheimer

La edad es lejos, el factor de riesgo más importante para la EA. La prevalencia de esta demencia aumenta en forma exponencial en la población de individuos mayores de 75 años (Figura 2). Este dato no es menor, y deberíamos tenerlo permanentemente en cuenta si queremos entender los procesos biológicos subyacentes a la EA, ya que existe una similitud importante entre la EA y algunas alteraciones asociadas al envejecimiento. Se ha descrito que citoquinas pro inflamatorias como IL-6- y TNFa o sus receptores, aumentan con la edad. Por otro lado, el Estrés Oxidativo es un mecanismo central para el envejecimiento, el que también se evidencia en la EA, por la presencia de productos de oxidación de lípidos, proteínas y ADN(27,28). La demencia tipo EA, podría ser entonces, el resultado terminal de una interacción compleja de riesgo genético, cambios atribuibles a múltiples patologías subyacentes, trauma, injurias ambientales, y cambios hormonales entre muchos otros.


Figura 2. Cambios del SNC en el Envejecimiento.

Inmunoterapia: su implicancia para la Enfermedad de Alzheimer

Nuestra comprensión del déficit cognitivo ha sufrido cambios importantes gracias a las observaciones realizadas en los experimentos de inmunoneutralización para Ab. Ratones transgénicos que sobre-expresaban APP, sometidos a inmunización pasiva (administración de anticuerpos contra Ab) o activa (inducción de respuesta inmune contra Ab) disminuyeron la formación de placas de amiloide(29). Pero lo más interesante fue que la función cognitiva mejoró en estos animales(30,31). Estos resultados tienen enormes proyecciones, tanto terapéuticas como para el entendimiento de la patogénesis de la EA. En consideración al éxito alcanzado en el modelo animal, en el año 2001 se inició un protocolo de inmunización para pacientes con EA leve a moderada. Desgraciadamente, alrededor del 5% de los 375 pacientes inmunizados presentaron signos de inflamación del SNC (encefalitis) y empeoraron respecto a su condición cognitiva basal, razones por las cuales se suspendió el protocolo a comienzos del 2002(32,33). En abril del 2003, se publicó el estudio anatomopatológico de una de las pacientes inmunizadas que presentó una encefalitis, muerta 1 año después por una embolia pulmonar(34). Su cerebro reveló que las placas de amiloide disminuyeron en regiones extensas de la corteza, en comparación con 7 pacientes clínicamente similares no inmunizados. Muchas de las regiones sin placas contenían gran cantidad de microglías que co-localizaban con la inmunodetección para Ab, sugiriendo que la inmunización contra Ab promovió la fagocitosis de la microglía.

La mejoría cognitiva experimentada por los ratones transgénicos inmunizados con Ab(30,31) sugiere que las alteraciones cognitivas no son producto exclusivo de la muerte neuronal, sino que también dependen de procesos potencialmente posibles de revertir, que alterarían la función neuronal, ya sea a nivel de la sinapsis, de la transducción de señales o de la conducción neural. De hecho, la disfunción neuronal y la alteración cognitiva resultante se presenta en grados variables y podrían formar parte de un continuo de disfunciones asociadas a la edad.

Alteraciones sinápticas en la Enfermedad de Alzheimer

La característica cognitiva de la EA es la incapacidad de aprender información nueva. Por muchos años, la demencia se atribuyó a la muerte celular. Concordante con ello, la transmisión y densidad sináptica en sinapsis colinérgicas están muy disminuidas en estos pacientes. Parte importante de esta disminución corresponde a un déficit colinérgico presináptico, reflejo de la pérdida (muerte) de neuronas colinérgicas(35). Sin embargo, la pérdida temprana de la memoria también podría deberse a una falla sináptica causada por oligómeros de Ab(36). Se observan alteraciones en el fenómeno de potenciación de larga duración (Long Term Potentiation o LTP en inglés), un paradigma experimental de plasticidad sináptica. Este tipo de alteraciones funcionales en las neuronas, es potencialmente manejable toda vez que las neuronas no han muerto.

Si bien, el mecanismo del daño sináptico es desconocido, investigaciones recientes sugieren que hay evidencias tempranas de daño dendrítico y sináptico, con disminución del número de sinapsis, y que serían los oligómeros de tamaño pequeño (en contraste a las placas grandes), los que podrían producir disfunción neuronal. A pesar que se producen alteraciones en numerosos neurotransmisores al progresar la enfermedad, los síntomas tempranos parecen correlacionarse con la disfunción de sinapsis colinérgicas y glutamatérgicas. Esta disfunción y pérdida de sinapsis ocurriría antes de la formación de placas de amiloide(37). De hecho, en animales transgénicos con una expresión aumentada de APP, existe evidencia bioquímica y electrofisiológica de alteraciones sinápticas, incluyendo una disminución del LTP antes de observar agregados de Ab, y con efectos dependientes del envejecimiento de los animales(38). La inyección de péptidos Ab también es capaz de alterar la transmisión sináptica y la memoria de corta duración(39). El Ab también podría gatillar una liberación excesiva de aminoácidos excitatorios como el glutamato desde las células gliales, los que dañarían a las neuronas cercanas por excitotoxicidad. La activación exagerada de receptores gluatamatérgicos del tipo de N-methyl-D-aspartato (NMDA) produce un incremento del calcio intracelular, y resulta en la activación de la Oxido Nítrico Sintasa neuronal (nNOS), favoreciendo el daño oxidativo.

Recapitulación

En esta revisión hemos comentado varios mecanismos de daño que están presentes en la EA, varios de ellos además serían comunes a diversas patologías neurodegenerativas. Así, la EA probablemente corresponde a un proceso de múltiples etapas que incluye eventos ambientales, epigenéticos y genéticos (Figura 3), lo que concuerda con las evidencias clínico-epidemiológicas y experimentales(40). La contribución relativa en la EA de cada uno de los mecanismos expuestos es probablemente diferente para distintos individuos. La EA parece asociarse a un fenotipo pro-inflamatorio, con aumento de la reactividad glial y de la actividad citotóxica en el SNC. La disminución de la agregación proteica, del estrés oxidativo, el daño mitocondrial, la respuesta inflamatoria y la acumulación de metales pesados, como también el re-establecimiento de la neurotransmisión y bloquear la excitotoxicidad son aproximaciones terapéuticas experimentales hoy día, pero que pueden demostrar ser beneficiosas como tratamiento el día de mañana.


Figura 3. Mecanismos Neurobiológicos de la Enfermedad de Alzheimer.

 

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Correspondencia:
Rommy von Bernhardi M.
Marcoleta 391, Santiago, Chile.
Fono: 354 6936 - Fax: 632 1924.
E-mail: rvonb@med.puc.cl

Recibido: marzo 2005
Aceptado: abril 2005

Apoyo Financiero: Se agradece el apoyo del proyecto FONDECYT 1040831.

La autora no refiere posibles conflictos de interés