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Revista chilena de obstetricia y ginecología

versión On-line ISSN 0717-7526

Rev. chil. obstet. ginecol. v.68 n.6 Santiago  2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75262003000600014 

 

REV CHIL OBSTET GINECOL 2003; 68(6): 529-535

DOCUMENTO

SCREENING GENETICO ANTENATAL PARA LA DETECCION DE ANEUPLOIDIAS*

Drs. Hugo Salinas P., Enrique Valdés R., Sergio Carmona G.

Departamento de Obstetricia y Ginecología, Hospital Clínico J. J. Aguirre, Universidad de Chile


INTRODUCCION

La obstetricia moderna ha cambiado de manera radical la forma de enfrentar los episodios de enfermedad que eventualmente pudiera comprometer a la mujer embarazada y al producto de su concepción durante la vida intrauterina.

Tradicionalmente el enfoque obstétrico consideraba eventuales riesgos que las mujeres pudieran presentar durante la gestación y que por extensión comprometieran al embrión y al feto. Se desarrolló el enfoque de riesgo y era conocido que aproximadamente un tercio de la totalidad de mujeres embarazadas concentrarían los dos tercios de los riesgos de enfermar o morir como consecuencia de la gestación, el parto y el puerperio. Durante un tiempo muy prolongado, el embrión y feto no tuvieron una consideración particular y las estrategias sanitarias se orientaron fundamentalmente a la protección de la madre sintomática, que era sindicada por el Sistema de Salud como de potencial riesgo.

Muchos países, entre ellos Chile, respondieron con creces a los desafíos de dichas estrategias y elevaron sus indicadores de salud a límites más que aceptables en el terreno maternal e infantil.

Las estrategias que usó el Sistema de Salud chileno fueron fundamentalmente cuantitativas, colectivas, realizadas por el personal de colaboración médica y médicos, usando enfoque de riesgo para acceder a niveles superiores y más complejos de atención y profesionalizando e institucionalizando la atención del parto.

En la actualidad dicho enfoque no ha perdido vigencia, salvo por la necesidad de complementar

lo anterior, con enfoque más cualitativos, que respondan y sean coherentes con nuevas necesidades de salud. Aparece ahora como de primera necesidad, una preocupación cada vez más creciente por el embrión y feto, tendientes a un aseguramiento mayor de una mejor vida extrauterina y a una mejor calidad de vida a futuro, toda vez que la pesquisa y correcciones oportunas de alteraciones durante la vida intrauterina pueden cambiar dicha vida para siempre.

No esperamos como antaño, la aparición de síntomas o signos sugerentes de alteraciones en la madre con potencial repercusión en el embrión y feto, muy por el contrario el Sistema debe estar alerta, para que en ausencia de ellos, elementos anticipatorios puedan operar y lograr resultados de buena calidad.

Una aproximación interesante es el de las pruebas diagnósticas, especialmente los test de screening que pueden ser realizados durante el período antenatal para la búsqueda entre otros de aneuploidías, enfoques probabilísticos en el campo de la epidemiología genética, que comienzan a masificarse en su aplicación en nuestro país, producto de la simpleza de su realización.

Si bien su realización no representa una gran dificultad, los elementos asociados a dichos test merecen una particular preocupación desde variados y complejos puntos de vista.

PRUEBAS DIAGNOSTICAS

Las pruebas diagnósticas aparecen desde el momento que las probabilidades son representaciones útiles de la incertidumbre diagnóstica (Kaissirer, 1989) (15). Es frecuente en clínica tomar decisiones sin contar con información definitiva. Al mismo tiempo que utilizar razonamientos probabilísticas pueden sugerir hipótesis diagnósticas e incluso asignar cierta importancia a hallazgos clínicos y pruebas diagnósticas.

Según Sackett, 1989, los síntomas y signos producen, generalmente, pruebas de hipótesis diagnósticas mucho más poderosas que las que podemos derivar jamás del laboratorio clínico. Los criterios que permiten racionalizar la elección de una prueba diagnóstica se relacionan con: la finalidad y capacidad de la prueba, el riesgo que supone y su costo. Las pruebas diagnósticas son imperfectas y se cometen frecuentemente errores al clasificar a una persona por su resultado (11).

Las pruebas diagnósticas se clasifican en:

1. Test de screening o tamizaje.
2. Búsqueda oportunista de casos.
3. Pruebas para la orientación, confirmación o exclusión de un diagnóstico.

TEST DE SCREENING

El test de screening o tamizaje es una prueba que se utiliza para la determinación precoz de enfermedades y que permite conocer la posible prevalencia de una enfermedad que afecta a una población.

Según A. Morrison (15), el test de screening para el control de enfermedades es un examen que se utiliza en personas asintomáticas, en orden a clasificarlas como susceptibles o no, de tener la enfermedad que es objeto del screening. Los susceptibles de tener la enfermedad son investigadas hasta su diagnóstico final y las que tiene la enfermedad son tratadas.

Las metas del screening se orientan principalmente a reducir la morbilidad y mortalidad por la enfermedad en la población tamizada y a ofrecer tratamiento precoz a los casos descubiertos.

Cole y Morrison, 1980, respecto a un programa de control de enfermedades de detección y tratamiento precoz ponen el acento en el hecho que las enfermedades pasan por una etapa pre-clínica, donde no son diagnosticadas, pero sí detectadas, donde el tratamiento precoz debe ofrecer ventajas sobre su tratamiento tardío, determinando que el no cumplimiento de estos requisitos, no representa screening para el control de enfermedades (15).

- Características del screening: El propósito inmediato del screening es designar personas con enfermedad preclínica como enfermos y personas sin enfermedad preclínica como sanos. El screening considera asimismo que los verdaderos positivos son pocos en relación a la población general, dado que se aceptan falsos positivos requiere de pruebas confirmatorias, que estas pruebas confirmatorias no son excesivamente peligrosas y que se puede modificar favorablemente el pronóstico de los verdaderos positivos detectados (12, 14).

- ¿Test de screening o diagnóstico?: Como frecuentemente se confunden los términos de test de screening y test diagnóstico o se utilizan ambos términos indistintamente, un esfuerzo por clasificar ambas pruebas apunta a que el test de screening se utiliza en enfermos ignorados o población sana, se aplica a grupos de población, tiene alta sensibilidad y por lo general su costo es bajo, en contraposición los test diagnósticos se aplican en presuntos enfermos, tienen indicación individual, poseen alta especificidad y por lo general su costo es alto (12, 14).

- Sensibilidad y Especificidad del test de screening: La sensibilidad corresponde al porcentaje de personas que padece la enfermedad que interesa y tiene resultados positivos del estudio, mientras que la especificidad corresponde la porcentaje de personas sin la enfermedad que interesa, en quienes hay resultados negativos del estudio (12, 14).

Sensibilidad

verdaderos positivos  

x 100
verdaderos positivos + falsos negativos  

Especificidad

verdaderos negativos  

x 100
verdaderos negativos + falsos positivos  

- Valor predictivo positivo y negativo del test de screening: El valor predictivo positivo corresponde al porcentaje de personas con resultado positivo de estudios que en realidad padece la enfermedad que interesa, mientras que el valor predicativo negativo corresponde al porcentaje de personas con resultados negativos de un estudio que no padece la enfermedad que interesa (12, 14).

Valor predictivo positivo

verdaderos positivos  

x 100
verdaderos positivos + falsos positivos  

Valor predictivo negativo

verdaderos negativos  

x 100
verdaderos negativos + falsos negativos  

- Razones de probabilidad positiva y negativa del test de screening: la razón de probabilidad positiva es la probabilidad del resultado positivo de un estudio en una persona con la enfermedad que interesa, dividida entre las probabilidades de este resultado en una persona sin la enfermedad, mientras que la razón de probabilidad negativa es la probabilidad del resultado negativo de un estudio en una persona con la enfermedad que interesa, dividida entre las probabilidades de resultado negativo en una persona sin la enfermedad (12, 14).

Razón de probabilidad positiva

sensibilidad


(1-especificidad)

Razón de probabilidad negativa

(1-sensibilidad)


Especificidad

- Programa de escrutinio exitoso: Una serie de características se han asignado a un programa de escrutinio para considerarlo exitoso, especialmente en relación al efecto de la morbilidad y mortalidad sobre la población, la que debe revestir una importancia más que suficiente para la salud pública, debiendo existir una población de alto riesgo e intervenciones oportunas y efectivas para reducir su probabilidad de enfermar y/o morir. La prueba de escrutinio debe ser sensible y específica, aceptada por la población blanco, con pruebas de revisión de riesgo mínimo y con pruebas de evaluación diagnóstica del resultado positivo del estudio con morbilidad aceptable, dado el número de resultados falsos positivos (12, 14).

- Screening ¿beneficiosos o perjudiciales?: Esta pregunta ronda permanentemente frente al diseño e implementación de test de screening. Sackett, (11) plantea las siguientes interrogantes a ser contestadas frente a un determinado test de screening:

¿Conduce el diagnóstico precoz realmente a una mejor supervivencia, o calidad de vida, o ambas?

¿Están los pacientes diagnosticados precoces

dispuestos a someterse a la estrategia e tratamiento?

¿Son bien gastados el tiempo y la energía que nos llevará confirmar el diagnóstico y proporcionar (durante toda la vida) la asistencia?

¿Garantizan la frecuencia y la gravedad del trastorno en estudio este grado de esfuerzo y gasto?

GENETICA Y SALUD

La salud y sus desviaciones son el resultado de interacciones de factores ambientales y genéticos. La mejoría de indicadores de salud aumenta la importancia relativa de las enfermedades genéticas y en la actualidad algunos trastornos genéticos constituyen problemas de salud pública muy significativos.

El estudio del genoma humano minimizó la percepción de la variación genética y está permitiendo detectar genes responsables de enfermedades monogénicas, genes predisponentes a enfermedades comunes, asociados a enfermedades infecciosas e incluso relacionados con la respuesta a fármacos (fármaco-genómica).

El aporte de la genética a la salud pública considera el estudio de la distribución de enfermedades causadas por factores genéticos en la población y la consecuente adopción de medidas de salud pública. El aporte de la genética a la genética clínica considera el diagnóstico de enfermedades genéticas, durante el pre o post natal, la predicción de la aparición futura de enfermedades, su tratamiento, asesoramiento genético y la coordinación del seguimiento de alteraciones genéticas.

Los aspectos éticos relacionados al conocimiento genómIco (reduccionismo, determinismo, eugenesia, racismo, estigmatización y discriminación por causas genéticas) juegan en las nuevas pautas éticas en genética, determinando la voluntariedad de los análisis genéticos, la educación y asesoramiento genético no directivo, la privacidad de la información genética, la validez y utilidad clínica de los análisis genéticos predictivos y el equilibrio del enfoque genético con otros abordajes en la prevención de enfermedades comunes.

SCREENING GENETICO

El screening genético permite el diagnóstico precoz de enfermedades (tamizaje neonatal), la detección de portadores sanos de genes recesivos, el tamizaje para la detección de susceptibilidad genética a enfermedades de interacción genética-ambiental y la realización de tamizajes prenatales con el objeto de establecer la probabilidad de portación fetal de enfermedades cromosomales.

SCREENING PRENATAL

El screening o tamizaje prenatal evalúa la probabilidad de enfermedad cromosomal mediante la asociación de antecedentes maternos (riesgo basal) con marcadores séricos y ecográficos durante el embarazo. Tiene, a partir de pruebas de fácil realización, la posibilidad real de complementar aquellas con otros estudios que mejoran su confirmación diagnóstica.

Los aspectos éticos relacionados con el screening prenatal apuntan a la necesidad de un adecuado manejo de los falsos positivos, el riesgo de eugenesia, la autonomía de las decisiones en el campo reproductivo, consideraciones sobre el costo beneficio de las intervenciones y la discusión sobre el momento de la interrupción del embarazo (13).

La utilidad clínica del screening prenatal apunta a la forma en que la prueba cromosomal incide en la salud y el bienestar de las personas. Un adecuado screening prenatal permite la planificación de intervenciones preventivo terapeúticas, una correcta planificación reproductiva, evita controles innecesarios, disminuye la incertidumbre, minimiza los daños sicológicos y reduce el riesgo de estigmatización.

APLICACIÓN DE SCREENING PRENATAL: ANTECEDENTES MATERNOS, PRUEBAS BIOQUIMICAS Y PRUEBAS ECOGRAFICAS

Desde que Langdon Down en 1866 publicó las características fenotípicas que se asemejaban a un "Mongólico Idiota" (1) una cuantiosa información ha sido recopilada con el fin de poder predecir la probabilidad que un feto pueda padecer cromosomopatías.

Actualmente y con el objeto de calcular el riesgo individual de una embarazada de gestar un hijo portador de una trisomía 21, "The Fetal Medicine Foundation" propuso un procedimiento denominado OSCAR (One-Stop Clinic for Assessment of Risk), un tipo de screenig secuencial que consiste en calcular la probabilidad de cromosomopatía entre las 11 y 14 semanas de embarazo a partir de un riesgo basal, estimado en base a la edad materna y el antecedente de aneuploidía previa, que multiplicado por factores ecográficos y biomarcadores séricos permiten recalcular un nuevo riesgo con una mayor sensibilidad y con un menor porcentaje de falsos positivos.

Para llegar a este modelo de screening propuesto se hicieron diferentes estudios que permitieron obtener conclusiones que validaron este tamizaje. Es así, que primariamente se observó que la edad materna avanzada por sí sola era un factor de riesgo de aneuploidía, pero que contaba con una pobre sensibilidad (35%), sensibilidad que aumentaba si a ésta se le asociaba el antecedente de hijos con cromosomopatía, ya que en ese caso el riesgo de recurrencia era un 0,75% mayor que aquellas gestantes de edad similar. Ambos antecedentes maternos en su conjunto aportaban la probabilidad conocida como riesgo basal ("background risk") (3).

Posteriormente, se aislaron marcadores bioquímicos en el plasma materno entre las 11 y 14 semanas de gestación (Fracción libre de la sub-unidad beta de la Hormona Gonadotropina Coriónica Humana y Proteína Plasmática A asociada al embarazo) con el objetivo de afinar aún más la probabilidad de que el producto sea portador de trisomía XXI , biomarcadores que aportaron un nuevo factor y que permitían conjuntamente con el riesgo basal alcanzar una sensibilidad cercana al 60% (4, 5).

Concomitantemente a esto último, el Grupo del King's College, liderado por Nicolaides (2) introdujo la utilización de la medición del grosor de la acumulación de fluido detrás de la nuca, que por su apariencia econegativa se denominó Translucencia Nucal (TN), como un factor de corrección del riesgo de aneuploidía durante el periodo gestacional ya mencionado, publicando una sensibilidad cercana al 75%.

Cuando ésta se asociaba al riesgo basal y a la cuantificación de la concentración de marcadores bioquímicos lograba una sensibilidad del 90% con un porcentaje de falsos positivos de un 5%.

Últimamente, este screening ha sido enriquecido con un nuevo hallazgo ecográfico, la hipoplasia del hueso nasal, que según recientes publicaciones ha ayudado a recalcular la probabilidad de portación de trisomía 21, entregando cifras de sensibilidad cercanas al 95%, manteniendo una tasa de falsos positivos de 5% (6, 7).

Todo lo anterior permite el cálculo de riesgo de Síndrome de Down con una alta certeza, lo que permite al perinatólogo dar un consejo genético a los padres quienes podrán optar informadamente a técnicas de estudio invasivas, las cuales permitirán conocer el diagnóstico definitivo.

Caughey et al. (8) han recopilado la sensibilidad y la presencia de falsos positivos en publicaciones recientes para pesquisa de aneuploidía por translucencia nucal, las cuales se muestran en la Tabla I.

Tabla I


Estudios

Pacientes (n)

Sensibilidad

Porcentaje de Falsos-positivos


Bewley et al, 1995

1368

0,33 (1/3)

0,051/ (70/1.368)

Kornman et al, 1996

923

0,29 (2/7)

0,039 (36/923)

Taipale et al, 1997

10.010

0,54 (7/13)

0,008 (76/10.010)

Orlandi et al, 1997

744

0,57 (4/7)

0,058 (43/744)

Pajkrt et al, 1998

1.473

0,67 (6/9)

0,022 (33/1.473)

Snijders et al, 1998

96.127

0,72 (234/326)

0,049 (4.672/96.127)

Hafner et al, 1998

4.233

0,43 (3/7)

0,017 (74/4.233)

Theodoropoulos et al, 1998

3.550

0,91 (10/11)

0,028 (101/3.550)


Total

118.428

0,70 (267/383)

0,043 (5.105/118.428)


Caughey et al: Am J Obstet Gynecol, 2002; 187(5): 1239-45.

Chasen et al. (Tabla II) (9) refieren las variaciones en los porcentajes de translucencia nucal y test invasivos para pesquisa de aneuploidía, a través de cuatro períodos sucesivos donde es posible apreciar la baja estadísticamente significativa de los test invasivos y la toma de biopsia de vellosidades coriales a medida que aumenta el uso de la translucidez nucal diagnóstica.

Tabla II


Período 1

Período 2

Período 3

Período 4

Valor de p


Translucencia nucal

05,7%

10,1%

15,3%

29,5%

<0,001

Biopsia de vellosidades coriales

08,3%

07,0%

05,6%

04,2%

<0,001

Amniocentesis

67,0%

61,1%

64,4%

61,8%

000,13

Tests invasivos

75,2%

68,1%

70,0%

66,0%

<0,001


Chasen, Stephen; Horochiwsky, Zirka; Chervenak, Frank: Am J Obstet Gynecol, 2002; (Suppl) 187(6, Part 2): S207.

Caughey et al. (8) realizaron estudios de costo efectividad (10, 12, 14) que comparan métodos de diagnóstico prenatal de Síndrome de Down con pruebas utilizadas en el primer y segundo trimestre de la gestación, a través de la totalidad de nacimientos en USA. Las variables utilizadas se muestran en el Tabla III y los costos de las prestaciones en el Tabla IV, concluyendo, como era de esperar en países donde es legal la interrupción del embarazo por la presencia de aneuploidías, incluso compatibles con la vida y con una más que razonable calidad de la misma, una mayor costo efectividad de dicha interrupción que abordar los costos que implican un recién nacido con aneuploidía, específicamente en este caso con un Síndrome de Down (Tabla V).

Tabla III


Variable

Valor de p

Rango


Riesgo de síndrome de Down en el primer trimestre

0,002

Riesgo de síndrome de Down en el segundo trimestre

0,0014

Riesgo de síndrome de Down en el tercer trimestre

0,001

Pérdidad fetales por amniocentesis

0,005

0,003-0,01

Pérdidas fetales por biopsia de vellosidades coriales

0,008

0,005-0,01

Sensibilidad de la translucencia nucal

0,70

0,50-0,90

Sensibilidad del screening bioquímico del Primer trimestre

0,60

0,40-0,80

Sensibilidad de la translucencia nucal of NT + screening bioquímico

0,80

0,60-0,95

Sensibilidad del screening bioquímico del segundo trimestre

0,60

Edad de la mujer hasta los 35 años

0,50

Edad de la mujer mayor a 35 años

0,89

Aceptación de procedimientos invasivos

0,70

0,50-1,0


Caughey et al: Am J Obstet Gynecol, 2002; 187(5): 1239-45.

Tabla IV


Variable

Costo

Rango


Ultrasonografía para translucencia nucal

$  156

$ 100 - $ 300

Screning bioquímico de primer trimestre

$  126

$   75 - $ 300

Screning bioquímico del segundo trimestre

$  105

$   50 - $ 150

Valor consulta del consejero genético (1 h)

$    90

$ 100 - $ 200

Biopsia de vellosidades coriales o amniocentesis (incluido valor consulta del consejero genético)

$ 1162

$ 500 - $ 2000

Término del embarazo en el primer trimestre

$   576

$ 350 - $ 1200

Término del embarazo en el segundo trimestre

$ 1018

$ 530 - $ 1245

Costos de Síndrome de Down

$ 577.248

$ 400.000 - $ 800.000

Costos incrementales del Síndrome de Down

$ 224.575

$ 150.000 - $ 300.000


Caughey et al: Am J Obstet Gynecol, 2002; 187(5): 1239-45.

Tabla V


Screenings comparados

Casos identificados de Síndrome
de Down (n)

Costos
totales

Costos/adicionales por Sín-drome de Down identificado

Pérdidas relacio- nadas al procedi-miento/Caso identificado de Síndrome de Down


Translucencia nucal y screening bioquímico del primer trimestre

3.833

$ 1.532

$ 319.934

0,22

Translucencia nucal

3.413

$ 1.183

$ 98.381

0,33

Screening bioquímico del primer trimestre

2.993

$ 1.176

$ 160.266

0,58

Línea de base del screening bioquímico del segundo trimestre

2.446

$ 1.088


Caughey et al: Am J Obstet Gynecol, 2002; 187(5): 1239-45.

CONCLUSIONES

La utilización del screening antenatal para la detección de aneuploidías, en especial del Síndrome de Down tiene una serie de implicancias, clínicas, éticas, legales, sicológicas, etc. toda vez que a partir de los hallazgos dados por distintas pruebas descritas precedentemente, sólo pueden estimarse probabilidades, siendo necesario apoyo informático y algoritmos al momento de decidir la indicación de dichos test.

Exige el trabajo en este campo el entrenamiento en estadística, epidemiología, y otras disciplinas, de tal manera que se pueda combinar representaciones numéricas como probabilidades, riesgos o beneficios.

Es deseable una evolución de la medicina hacia la utilidad que estos test puedan representar para las pacientes, toda vez que un screening efectivo es sólo el comienzo de una política futura de screening.

Se debe establecer claramente los beneficios del screening, los rangos de edad en los cuales se realizará, su frecuencia, si se realizará uno ó más test y las implicancias y costos de ellos, amén de los distintos cuidados a la salud que será necesario implementar.

El fundamento adecuado para acciones sanitarias implica por parte de la población sometida al test de screening el conocimiento de su enfermedad, que el diagnóstico le sea aceptado, el uso de estrategias consensuadas con los pacientes, que el costo de detección y tratamiento esté en proporción al gasto sanitario total y que la detección sea continua y no un proyecto puntual.

La mejor costo efectividad del screening prenatal para la detección de aneuploidías está dada por la medición de la translucencia nucal, sin embargo, debido a una ausencia manifiesta de política prenatal en nuestro país estamos muy lejos todavía de masificar su medición con el objeto de optimizar estrategias para un mejor cuidado de la población portadora de aneuploidías compatibles con la vida y de la sociedad en general.

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*Documento recibido en noviembre de 2003 y aceptado por el Comité Editor para publicación en diciembre de 2003.