SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.68 número6MANEJO DE LA EMBARAZADA CON TROMBOFILIA HEREDITARIA índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Revista chilena de obstetricia y ginecología

versión On-line ISSN 0717-7526

Rev. chil. obstet. ginecol. v.68 n.6 Santiago  2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75262003000600001 

 

REV CHIL OBSTET GINECOL 2003; 68(6): 447-457

TRABAJOS ORIGINALES

CANCER CERVICOUTERINO EN ESTADIO IB2: TRATAMIENTO CON RADIOQUIMIOTERAPIA CONCOMITANTE Y CIRUGIA*

Drs. Ricardo San Martín T.1, Eugenio Suárez P.1, Patricio Olfos G.2, Pablo Escudero B.1, Luciano Rojas F.1, Raúl Larraguibel P.1, Omar Nazzal N.1, Ricardo Andueza G.1, Miguel Angel Celis M.1, Alessandro Bronda M.1

1Servicio y Departamento de Obstetricia y Ginecología, Unidad de Ginecología Oncológica, Hospital Clínico San Borja Arriarán y Universidad de Chile. 2Instituto de Radiomedicina (IRAM), Santiago


RESUMEN

Objetivos: Analizar la factibilidad, toxicidad y resultados obtenidos en pacientes con cáncer cervicouterino estadio IB2 tratadas con radioterapia (RT) pélvica y quimioterapia concomitante, basada en cisplatino, y cirugía.

Material y Método: Se analizan 63 pacientes de 23 a 65 años, con un diámetro tumoral de 4 a 8 cm. Histología 78% carcinoma escamoso. El tratamiento consistió en radioterapia (RT) pélvica y quimioterapia concomitante (cisplatino semanal o cisplatino con gemcitabina semanal) por cinco semanas. Se administró RT pélvica externa por cinco días a la semana, en fracciones de 2,0 Gy diarios, con una dosis total de 50 Gy (ICRU). Posteriormente se realizó un implante de braquiterapia con baja tasa de dosis para lograr una dosis total de 8.500 cGy en superficie. Se realizó histerectomía extrafascial 4 a 7 semanas después de la radioterapia.

Resultados: 43 pacientes fueron tratadas con RT-cisplatino, 95% toleró 5 ciclos, 20 fueron tratadas con RT-cisplatino-gemcitabina, de las cuales el 65% toleró 5 ciclos, debido a la mayor frecuencia de toxicidad moderada y severa en este grupo. La respuesta clínica completa fue 81%. Persistencia de cáncer residual en el 18% de casos operados. Sobrevida global de 88,9% y sobrevida sin enfermedad de 84%. Se presentó recidiva local en 6,3% de pacientes, con mediana de seguimiento de 24,6 meses. Se observa una estrecha relación entre lesión residual en pieza operatoria, riesgo de recidiva y mortalidad por cáncer.

Conclusiones: El tratamiento con radioterapia pélvica externa y braquiterapia, concomitante a quimioterapia con cisplatino y posterior cirugía, mejoraron significativamente el control local y la sobrevida en pacientes con carcinoma cervicouterino etapa IB2.

PALABRAS CLAVES:Cáncer cervicouterino estadio IB2, quimioradioterapia, cirugía


SUMMARY

Objectives: Analyze the feasibility, toxicity and results of concurrent cisplatin based chemotherapy and pelvic radiation (RT) plus surgery in patient with cervical cancer FIGO stage IB2.

Patients and Methods: We evaluated 63 patients from 23 to 65 years old. Tumor size from 4 to 8 cm. 78% squamous carcinoma. Treatment consisted of concurrent chemotherapy (cisplatin alone weekly or cisplatin plus gemcitabine weekly) and pelvic radiation for five weeks. External-beam radiotherapy was administered to the pelvis in five day courses at a dose of 2.0 Gy daily until a medium dose of 50 Gy (ICRU) was reached. Low dose rate bracytherapy was administered after external-beam radiotherapy to achieve a total dose of 8500 cGy in surface. Extrafascial histerectomy was performed 4 to 7 weeks after the radiotherapy.

Results: Of 43 patients managed with radiation-cisplatin, 95% received 5 cycles. 20 patients were treated with radiation-cisplatin-gemcitabine, 65% received 5 cycles, because the higher incidence of moderate and severe toxicity. Complete clinical response in 81%. We found residual cancer in 18% of hysterectomy specimen. The overall survival rate was 88.9%, and disease free survival rate of 84%, local recurrence was 6.3%, with medium follow up time of 24.6 months. There is a close relationship between residual cancer, risk of recurrence and mortality.

Conclusions: Regimens of external beam and intracavitary radiation and concomitant chemotherapy with cisplatin and surgery significantly improved local control and survival among woman with stage IB2 cervical cancer.

KEY WORDS: Cervical cancer stage IB2, Chemoradiation, surgery

INTRODUCCION

El cáncer cervicouterino en los inicios del siglo XXI sigue teniendo enormes repercusiones en las mujeres de todo el mundo; especialmente para aquellas que viven en los países en desarrollo. La revisión más reciente de la información mundial indica que anualmente se presentan 466.000 casos nuevos de cáncer cervical en el mundo. El 80% de estos se registran en los países en desarrollo que son los que disponen de menores recursos. Una estimación optimista basada en los datos del año 2000 muestra que la prevalencia es de casi 1.4 millones de casos. Las tasas de incidencia más elevadas se han registrado en Melanesia, Africa meridional y oriental y América del Sur, siendo de 40/100.000 mujeres (1).

En Chile no existe un registro nacional de incidencia de cáncer, pero los datos de mortalidad indican un descenso de esta en forma sostenida llegando a 8.6/100.000 en el año 2001 (Tasa Global). Basados en esta información, así como en el análisis de los datos en los diferentes servicios de salud la comisión nacional de cáncer cervicouterino ha estimado la tasa de incidencia global en 17/100.000 mujeres (2). Si bien el tamizaje es la principal herramienta en la prevención, para lograr un control adecuado de la mortalidad es imprescindible contar con tratamientos adecuados, y empleados en el momento y en la forma oportuna (3).

La Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) define al estadio IB2 del cáncer de cuello uterino como aquel confinado al cérvix mayor de 4 cm de diámetro (4). Este tendría pronóstico diferente con menor sobrevida que aquellos de menor tamaño debido a una disminución del control local y aumento de las fallas a distancia (4, 10). El tratamiento más apropiado para el cáncer cervical IB2 ha sido un importante punto de controversia en los últimos 40 años (5-12) ya que desde la introducción de la radioterapia con megavoltage en la década de 1950, no se había demostrado mejorías notables en su manejo hasta finales del siglo XX.

En estudios randomizados previos donde se evaluó la radioterapia pélvica externo con braquiterapia sola o asociada a histerectomía extrafascial, el Grupo Oncológico Ginecológico de Norteamérica encontró que al agregar la histerectomía, no se producía un incremento significativo en la sobrevida, pero sí se reducía significativamente la recidiva local (5-12). Estudios en Fase 2 demostraron que la asociación de quimioterapia (cisplatino, 5-fluorouracilo, hidroxiurea y mitomicina) a la radioterapia pélvica externa es segura y sugieren que esta modalidad de tratamiento aumentaría las respuestas completas y la sobrevida en comparación con radioterapia sola (13-28). Más recientemente 5 estudios de Fase 3 publicados, con un número importante de pacientes tratadas con radioquimioterapia concomitante, empleando todos ellos cisplatino, demostraron reducciones similares de un 30 a 50%, en el riesgo de muerte por cáncer de cérvix, y mejoría absoluta en la sobrevida de 10 a 15% (29-33).

La evidencia surgida de estos estudios hizo que el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (35) emitiera una recomendación de Salud Pública en Febrero de 1999 (vía correo electrónico), para incorporar la quimioterapia basada en cisplatino, concomitante con radioterapia, en el tratamiento del carcinoma invasor de cérvix localmente avanzado. Este hecho es bastante inusual pues los trabajos mencionados recién fueron publicados en abril del mismo año. A partir de esto, nuestro grupo decidió incorporar dicho esquema terapéutico en el manejo de las pacientes con cáncer de cérvix localmente avanzado (41). Los objetivos de este estudio son: evaluar la respuesta clínica y anatomopatológica del tumor al tratamiento, analizar las recurrencias, estimar sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global y cuantificar las reacciones adversas a la terapia.

Se exponen los resultados obtenidos en este grupo de pacientes, tratadas desde 1999, según el protocolo de quimioradioterapia y cirugía de nuestra Unidad de Oncología Ginecológica e IRAM.

MATERIAL Y METODO

Pacientes

Entre abril de 1999 y marzo de 2003 se diagnosticaron y trataron 63 pacientes con carcinoma invasor de cuello uterino en estadio IB2, en la Unidad de Ginecología Oncológica del Hospital Clínico San Borja Arriarán e Instituto de Radiomedicina (IRAM).

La etapificación de las pacientes fue efectuada de acuerdo con los criterios de FIGO (4) por parte del Comité de Oncología Ginecológica. Todas las pacientes fueron examinadas por un Radioterapeuta y dos Ginecólogos Oncólogos. Los criterios de inclusión en este protocolo fueron, aparte del estadio clínico mencionado, un performance score basado en el Indice de Karnofsky sobre 80%, hemograma normal, con hemoglobina corregida ³12 g% y adecuada función renal y hepática. En los casos de hemoglobina inferior a 12 g%, esta fue corregida mediante transfusión de glóbulos rojos, hasta alcanzar el valor señalado, ya sea previo al inicio o durante el tratamiento según correspondiera.

Ninguna de las pacientes incluidas en esta revisión tenía evidencia de compromiso linfático retroperitoneal en la tomografía computarizada de abdomen y pelvis, ni antecedentes de haber tenido otro cáncer o haber sido tratadas previamente con radioterapia o quimioterapia. Aquellas pacientes con condiciones médicas adecuadas para ser sometidas a cirugía, se les ofreció la realización de una histerectomía extrafascial. Todas las pacientes fueron informadas de los beneficios y complicaciones posibles del tratamiento y se solicitó de ellas un consentimiento informado por escrito, previo al inicio del tratamiento.

Radioterapia

Se planificó radioterapia externa y braquiterapia intracavitaria. Concomitantemente a la radioterapia todas las pacientes recibieron quimioterapia endovenosa semanal según esquemas que se detallarán más adelante. La radioterapia pélvica se realizó en IRAM con técnica de cuatro campos, previa simulación con TAC y disimetría computacional, empleándose acelerador lineal de 15 MV. El campo de tratamiento fue planificado desde la bifurcación aorto-ilíaca por cefálico (localizada por TAC) extendiéndose hasta 3 cm distal al margen tumoral por caudal; lateralmente el límite se fijó a 2 cm por fuera de la pared pélvica. Se administraron fracciones de 200 cGy diarios por 5 días a la semana durante 5 semanas, con una dosis total de 5000 cGy, dosis de referencia ICRU (38). Se efectuó braquiterapia con baja tasa de dosis, en una aplicación intracavitaria, 2 semanas después de finalizada la radioterapia externa, utilizando el dispositivo de Fletcher-Suit-Delclos con fuentes de cesio-137. La dosis se calculó previa simulación radiológica en pabellón con dosimetría computacional dando en volumen determinado que oscila entre 2 a 3 cm del eje central, 3400-3600 cGy, calculando además dosis máxima a recto y vejiga. La dosis final total incluyendo la radioterapia externa fue de 8.400-8.600 cGy (Tabla I).

Tabla I

CARACTERISTICAS DE LA QUIMIORADIOTERAPIA


Radioterapia (RT)

Características


Dosis RT externa

5000 cGy

Dosis braquiterapia

3.400-3.600 cGy

Dosis total RT

8.400-8.600 cGy

Duración RT

000Mediana

36 días

000Rango

31-67 días


Quimioterapia

Pacientes tratadas


Dosis cisplatino

630

00040 mg/m2

  

Dosis Gemcitabina

000150 mg/m2

3

000120 mg/m2

2

000  60 mg/m2

150


Quimioterapia

Se administraron 2 esquemas de quimioterapia concomitante a radioterapia externa: a) Cisplatino 40 mg/m2 de superficie corporal, vía endovenosa semanal, con una dosis máxima de 70 mg por ciclo. b) Cisplatino 40 mg/m2 más Gemcitabina 150 mg/m2, 120 mg/m2 ó 60 mg/m2 semanal (Tabla I).

Se programaron 5 ciclos semanales de quimioterapia concomitante (29-35). La quimioterapia fue suspendida cuando el control hematológico semanal mostraba reducción del recuento absoluto de leucocitos menor de 1000/ml y/o reducción de neutrófilos menor de 500/ml y/o reducción de plaquetas menor de 75.000/ml o deterioro de la función renal manifestada en clearance de creatinina calculado inferior a 40 ml/min. Si se requirió de postergación de la quimioterapia, un último ciclo podía ser administrado durante la hospitalización para la braquiterapia si los parámetros de laboratorio lo permitían.

Histerectomía

Se realizó histerectomía extrafascial, o tipo I de Piver, 4 a 7 semanas después de completada la radioterapia. Esta conducta se fundamenta en estudios previos del GOG (4-12), concordantes con la experiencia de nuestra Institución, que demuestran una reducción del 50% en la recidiva local, lo cual ofrece una mejor calidad de vida. Se extirpó el cuerpo, cuello uterino con la fascia endopélvica que lo circunda y los anexos. Los vasos uterinos se ligaron medial al uréter, los cuales no fueron tunelizados. Se resecó un manguito vaginal de 1 a 2 cm en todos los casos. Además se practicó una omentoplastia con fijación a la cúpula vaginal.

Anatomía patológica

El estudio anátomo-patológico de la pieza operatoria fue realizado en el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Clínico San Borja Arriarán. El cérvix fue estudiado histológicamente con cortes seriados.

Control y seguimiento

Los antecedentes clínicos, laboratorio e imágenes fueron considerados en el Comité Oncológico de nuestra unidad para establecer el estadio clínico y determinar el tratamiento en cada paciente. El seguimiento se realizó en el policlínico especialmente programado para este efecto. Se hicieron evaluaciones semanales durante la quimioradioterapia que incluyeron hemograma y creatinina plasmática. Al finalizar, las pacientes fueron reevaluadas en el comité para evaluar la respuesta y programar la braquiterapia y cirugía. Posteriormente se programaron controles clínicos cada 3 meses por los primeros 2 años y luego cada 6 meses por los 3 años siguientes. Los efectos adversos agudos y tardíos se reportaron de acuerdo a la nomenclatura del RTOG (39) para la radioterapia y la nomenclatura de la OMS (40) para la quimioterapia.

Durante la administración de la radioquimioterapia las pacientes fueron evaluadas regularmente para objetivar su estado clínico, tolerancia al tratamiento y grado de respuesta tumoral. Luego de la histerectomía se realizó estudio histológico seriado del cérvix en la pieza operatoria, en el Servicio de Anatomía Patológica de nuestro hospital.

La sobrevida libre de enfermedad (SLE) fue calculada desde la fecha en que se inició el tratamiento a la fecha en que se detectó la recidiva. La sobrevida global (SG) se calculó a partir de la fecha en que se inició el tratamiento a la fecha de muerte. Las recidivas se consideran locales cuando ocurren en vagina y/o pelvis, y a distancia si ocurren fuera de ésta. El cálculo de la sobrevida actuarial se realizó de acuerdo al método de Berkson y Gage (42).

RESULTADOS

Pacientes

Desde abril de 1999 a febrero de 2003 un total de 63 pacientes con cáncer cervicouterino en estadio IB2 fueron tratadas en nuestra unidad de acuerdo a protocolo de radioterapia y quimioterapia concomitante, 43 pacientes recibieron radioquimioterapia con cisplatino y 20 pacientes con gemcitabina y cisplatino, como parte de un estudio controlado en fase 2 de GOCCHI a fin de evaluar la toxicidad de esta terapia, cuyos resultados son materia de otra publicación.

Las características epidemiológicas del grupo en estudio se detallan en la Tabla II: Promedio de edad del grupo es de 42 años, rango de 23 a 65 años. La mayor proporción de cánceres se registró entre 31 y 49 años con el 73,1% (46/63).

Tabla II

CARACTERISTICAS DE LAS PACIENTES (n= 63)


Características

n

%


Edad (años)

000£30

06

09,5

00030-39

22

35,0

00040-49

24

38,1

00050-59

05

07,9

000³ 60

06

09,5

Rango

23-65000

-

Promedio

42

-


Tamaño tumor (cm)

0004

04

06,2

0005

18

28,6

0006

22

350

0007

10

160

0008

09

14,2

000Promedio

06

-


Histología

   

Carcinoma escamoso

49

78

Adenocarcinoma

12

19

Carcinoma indiferenciado

01

0001,5

Carcinoma adenoescamoso

01

0001,5


Todas las pacientes presentaron a su ingreso un carcinoma cervicouterino de al menos 4 cm de diámetro, siendo el tamaño tumoral promedio de 6 cm, con rango de 4 a 9 cm. La proporción de tumores de 6 cm o más fue de 65% (47/63). En la histología predomina el carcinoma escamoso, con un 78% de casos (49/63) (Tabla II).

La dosis de cisplatino para todas las pacientes fue de 40 mg/m2, en tanto las pacientes que recibieron gemcitabina se les administró una dosis semanal de 150 mg/m2 a tres de ellas, 90 mg/m2 a dos y 60 mg/m2 a quince, esto por la necesidad de disminuir la dosis a medida que ingresaban pacientes al estudio, debido a la toxicidad aguda registrada con las dosis iniciales (Tabla I). De las pacientes asignadas al régimen con cisplatino 41/ 43 (95%) recibió 5 ciclos, en tanto, el grupo que recibió gemcitabina con cisplatino, sólo un 65% (13/20) recibió 5 ciclos de cisplatino y el 45% (9/20) recibió 5 ciclos de gemcitabina, las otras pacientes requirieron suspensión de la quimioterapia por toxicidad aguda. En algunas pacientes se suspendió sólo gemcitabina para lograr administrar un mayor número de ciclos con platino.

Todas las pacientes fueron irradiadas en IRAM con la técnica ya descrita, por lo cual la dosis administrada, el volumen irradiado y el tiempo de tratamiento fue estandarizado, con una adecuada adhesión al tratamiento. El tiempo total de tratamiento fue de 36 días en promedio. Solo 2 pacientes no recibieron braquiterapia intracavitaria, un caso en que la paciente rechazó el tratamiento y un caso en que existió imposibilidad técnica por persistencia tumoral. Finalizada la radioterapia todas las pacientes fueron evaluadas clínicamente, se objetivó una respuesta clínica completa en el 81% de casos (51/63) y respuesta parcial en el 19% (12/63) (Tabla III). Posteriormente se realizó una histerectomía extrafascial (tipo I de Piver) en 60 de 63 pacientes, ya que 3 rechazaron el procedimiento. No se registraron complicaciones quirúrgicas mayores.

Tabla III

RESPUESTA CLINICA Y PATOLOGICA


Tipo de respuesta

Total

 

n

%


Clínica completa

51/63

(81%)

Clínica parcial

12/63

(19%)

Histología positiva

11/60

(18%)


Anatomía patológica

La pieza operatoria mostró cáncer residual en el 18% (11/60) de los casos. El tamaño de la lesión residual varió desde 0,5 cm a 3,5 cm, y hubo una buena correlación entre, la evaluación clínica de la respuesta a la radioquimioterapia, y la evaluación histológica de la pieza operatoria, particularmente en casos de respuesta clínica completa, done la concordancia fue 94% (45/48) (Tablas III y IV).


Tabla IV

CORRELACION ENTRE RESPUESTA CLINICA Y TUMOR RESIDUAL EN PIEZA OPERATORIA


 

Respuesta
clínica completa

Respuesta
clínica parcial


Histerectomía tipo I

48

12

Con tumor residual

3/48 (6%)

8/12 (67%)

Sin tumor residual

45/48 (94%)

4/12 (33%)


Toxicidad aguda

El 80% de las pacientes (16/20) del grupo con gemcitabina y platino registraron toxicidad grado 3 (moderado), siendo esta principalmente hematológica (9 pacientes), gastrointestinal (8 pacientes), infecciosa (1 paciente con pielonefritis aguda) y dermatológica (erupción cutánea macular en 1 paciente). El 55% de ellas (11/20) registraron más de una reacción adversa.

En tanto, sólo el 4,6% (2/43) de pacientes con cisplatino tuvo toxicidad grado 3. Un caso con toxicidad gastrointestinal grado 3 y otro con toxicidad hematológica grado 3. No hubo casos de toxicidad grado 4 (Tabla V).

Tabla V

TOXICIDAD AGUDA DEL TRATAMIENTO*


Efecto adverso

Radioterapia con Cisplatino (n=43)
Grados de toxicidad

Radioterapia con Cisplatino y Gemcitabina (n=20)
Grados de toxicidad


 

00

01

02

3

4

00

1

02

3

4

Hematológico

19

15

8

1

0

00

1

10

9

0

Gastrointestinal

10

20

12

1

0

00

1

11

8

0

Urinario

40

03

00

0

0

19

1

00

0

0

Cutáneo

41

02

00

0

0

17

1

01

1

0

Infección

43

00

00

0

0

18

1

00

1

0

Neurológico

43

00

00

0

0

17

2

01

0

0


* Algunos pacientes registraron más de un efecto adverso. La toxicidad fue evaluada según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (40). El grado 0 indica ausencia de toxicidad, grado 1 mínima, grado 2 leve, grado 3 moderada, grado 4 severa.

Toxicidad tardía

En el grupo tratado con RT-cisplatino, 1 paciente sin cirugía (2%) presentó toxicidad tardía grado 4, ya que evolucionó con una fístula recto-vaginal a los 10 meses de seguimiento. Actualmente se encuentra sin evidencia de enfermedad con 46 meses de sobrevida.

En el grupo tratado con RT-gemcitabina-cisplatino se presentó 1 caso (5%) de toxicidad tardía grado 4, en una paciente que evolucionó con cuadro de abdomen agudo, por perforación de recto-sigmoides, a los 11 meses de seguimiento. No se encontró enfermedad metastásica en la laparotomía y el estudio anatomopatológico fue negativo para neoplasia residual (se realizó una operación de Hartman para resolver su complicación). A la fecha, sin evidencia de enfermedad con 26 meses de seguimiento.

Sobrevida y mortalidad

La sobrevida global del grupo es 88,9% (56/63) y la mortalidad de 11,1% (7/63). La mediana de seguimiento es de 24,6 meses. La sobrevida sin enfermedad, calculada con el método de Berkson y Gage (43), es de 84% (Tabla VI).


Tabla VI

MORTALIDAD Y SOBREVIDA


Pacientes

Total (n=63)


Muertes por cáncer

07

Muertes por otra causa

00

Vivas sin cáncer

56

SSE (%)

84

SG (%)

088,9

Seguimiento (meses)

024,6


Al analizar la sobrevida según la anatomía patológica de la pieza operatoria, tenemos que 46 de 49 pacientes (93,9%) con pieza quirúrgica negativa se encuentran vivas sin enfermedad versus 6 de 11 pacientes (55%) con pieza positiva (Tabla VII).

Tabla VII

SOBREVIDA Y MORTALIDAD SEGUN ANATOMIA
PATOLOGICA DE PIEZA OPERATORIA


 

Anatomía patológica (n=60)

 

Con tumor
residual (n=11)

Sin tumor r
esidual (n=49)


Sobrevida sin enfermedad

6/11 (55%)

46/49 (94%)

Sobrevida global

7/11 (64%)*

46/49 (94%)

Mortalidad

4/11 (36%)

3/49 (6%)


* 1 paciente recurrió en cupula vaginal a los 15 meses de seguimiento y fue rescatada con RT hiperfraccionada, actualmente viva sin enfermedad.

Además, al evaluar la relación entre el tamaño del cáncer residual, medido histológicamente en la pieza operatoria, y la sobrevida, tenemos que en 2 casos se encontró una lesión residual menor a 1 cm, y ambas pacientes están vivas. En 9 casos la lesión residual fue mayor a 1 cm, de las cuales 5 se encuentran vivas (55%) (Tabla VIII).

Tabla VIII

SOBREVIDA Y MORTALIDAD SEGUN EL TAMAÑO DEL TUMOR RESIDUAL


 

Tamaño de tumor residual (n=11)

 

­ 1 cm
n=2

> 1 cm
n=9


Sobrevida

2/2

5/9

Mortalidad

0/2

4/9


Recurrencias

La enfermedad recurrente fue clasificada como local cuando se detectó por primera vez en cérvix y/o vagina y/o pelvis, y a distancia si ocurre fuera de la pelvis. Una tercera posibilidad es que se diagnostiquen ambas simultáneamente. La enfermedad recurrió, en total, en el 12,7% (8/63) de los casos, con 6,3% (4/63) de fallas locales exclusivas, 3,2% (2/63) a distancia y 3,2 (2/63) local y distancia simultáneamente. Al relacionar las recurrencias con la persistencia de cáncer residual, según el estudio histológico, tenemos que, de las 11 pacientes con lesión residual, 5 recurrieron (45%), en tanto sólo se registran 3 recurrencias (6%) en el grupo de 49 pacientes con pieza operatoria negativa (Tabla IX).


Tabla XI

ANALISIS DE RECIDIVAS SEGUN ANATOMIA
PATOLOGICA DE PIEZA OPERATORIA


 

Anatomía patológica (n=60)

Tipo de recurrencia

Con tumor
residual (n=11)

Sin tumor
residual (n=49)


Sin recurrencia

6/11 (55%)

46/49 (94%)

Local

2/11 (18%)

2/49 (4%)

Distancia

1/11 (9%)

1/49 (4%)

Local y distancia

2/11 (18%)

0


Total

11

49


Al analizar las recurrrencias, tenemos 4 pacientes con falla local, de las cuales 2 presentaron respuesta clínica completa al tratamiento, con piezas operatorias sin tumor residual, que recidivaron en pelvis a los 5 y 10 meses de seguimiento respectivamente. La tercera paciente con respuesta clínica parcial y con pieza operatoria positiva, evolucionó con enfermedad persistente y progresiva en pelvis, con desarrollo de fístula recto-vaginal. Estas pacientes fallecieron por insuficiencia renal crónica a los 16, 13 y 13 meses de seguimiento respectivamente. La cuarta paciente presentó respuesta clínica completa, pieza operatoria con neoplasia residual, y recurrió en cúpula vaginal a los 15 meses de seguimiento; se efectuó tratamiento de rescate con RT externa hiperfraccionada, y actualmente se encuentra viva y sin evidencia de enfermedad con 43 meses de seguimiento.

Hubo dos casos con recurrencias a distancia. Uno con metástasis cerebral única a los 17 meses de seguimiento, fallece a los 23 meses por enfermedad diseminada. El segundo presentó metástasis supraclavicular y para-aórtica a los 8 meses de seguimiento, fallece a los 11 meses.

Presentaron recurrencia local y a distancia, simultáneas, 2 pacientes, una con falla ósea (columna) y la otra abdominal (carcinomatosis peritoneal), ambas además tenían recidiva en pelvis y evolucionan con enfermedad progresiva, falleciendo a los 13 y 8 meses, respectivamente.

DISCUSION

Nuestro estudio da cuenta de la primera serie nacional de pacientes con carcinoma de cuello uterino en estadio IB2, tratadas con radioquimioterapia concomitante y cirugía, publicada en Chile. En el año 2001, nuestro grupo presentó una contribución (41) en el XXIX Congreso Chileno de Obstetricia y Ginecología, donde se mostró un análisis preliminar de las primeras pacientes con cáncer cervicouterino localmente avanzado tratadas con radioquimioterapia, donde se concluyó que la tolerancia fue adecuada, siendo posible su realización en un Servicio Público de Salud.

El tratamiento del carcinoma cervicouterino en estadio IB2 ha tenido diversos enfoque a lo largo del tiempo con resultados aún no satisfactorios, obteniéndose sobrevidas de 70 a 75% según diversas publicaciones (4-28), lo cual es significativamente menor que en estadio IB1 (88 a 92%). El carcinoma de gran volumen localizado en el cuello uterino tiene tasas de recurrencia local del orden del 15% cuando es tratado con radioterapia exclusiva, lo cual se reduce a 7-8% al realizar una histerectomía extrafascial complementaria (5-12), motivo por el cual nosotros hemos integrado la cirugía a nuestro protocolo de tratamiento.

El principal sitio de fallas es la pelvis. Un incremento en la dosis de radioterapia puede mejorar el control local, pero estamos limitados por el aumento sustancial en las complicaciones severas a largo plazo. La administración de quimioterapia, particularmente cisplatino, concomitantemente con radioterapia tiene ventajas demostradas sobre el uso de radioterapia exclusiva (35-36). La quimioterapia actuaría sinérgicamente con la radioterapia, inhibiendo la reparación del daño celular sub-letal inducido por radioterapia, sincronizando las células a fases más radiosensibles del ciclo celular, induciendo mitosis en células en reposo y reduciendo la fracción de células hipóxicas radio-resistentes. Además, la quimioterapia independientemente puede aumentar la tasa de muerte celular. Todo esto intenta mejorar el control local, aumentando la radio sensibilidad del tumor, y según la literatura, es poco probable que las bajas dosis de quimioterapia utilizadas tengan efecto en las micrometástasis que puedan existir al momento del tratamiento. No obstante, nuestros resultados muestran una disminución importante de las metástasis a distancia, 6,4% (4/63), lo cual significa una reducción del 66%, en comparación al 19% de fallas a distancia que hemos obtenido en pacientes tratadas con radioterapia y cirugía (42), como se explica en el párrafo siguiente.

En un grupo de pacientes, tratadas con radioterapia y cirugía en nuestro Servicio e IRAM comparable con el actual, excepto en el uso de quimioterapia concomitante, los resultados obtenidos demuestran una sobrevida sin enfermedad de 67%, piezas operatorias con cáncer residual en el 32%, fallas locales de 8% y fallas a distancia de 19% (42). La adición de quimioterapia basada en platino genera un aumento en la sobrevida sin enfermedad (84%), un número menor de piezas operatorias con cáncer residual (18%) y disminución de las fallas a distancia (6,4%). En tanto, no se advierte cambios en las recurrencias locales (8% v/s 9,5%). Estos resultados se comparan en la Tabla X, y además se comparan con los resultados de Keys (29). Además, en la Figura 1, se comparan las curvas de sobrevida actuarial de las pacientes tratadas en nuestro Servicio e IRAM.

Tabla X

COMPARACION DE RESULTADOS


Estudio

Keys (29)

HCSBA

Tratamiento

RT-Ci

RT-QT-Ci

RT-Ci

RT-QT-Ci


n

1860

1830

92

63

Tumor >6 cm

72

62

66

65

Cáncer residual (%)

59

48

32

18

Control local (%)

79

92

92

0090,5

Falla distancia (%)

13

10

19

006,4

SSE (%)

63

79

67

84


HCSBA: Hospital Clínico San Borja Arriarán. RT: Radioterapia. Ci: Cirugía. QT: Quimioterapia.

Aún falta un mayor período de seguimiento para poder determinar si nuestros resultados se mantienen en el tiempo y son comparables a las publicaciones extranjeras, pero esta experiencia demuestra que es posible su implementación en un Servicio Público de ginecología oncológica, con una tasa aceptable de toxicidad, y resultados que muestran una tendencia a mejorar el control de la enfermedad, siendo superiores al uso de radioterapia sola. Un punto fundamental es la posibilidad de contar con radioterapia oportuna y técnicamente adecuada, factor que ha sido trascendental en nuestra experiencia.


Figura 1. Cáncer cervicouterino IB2, Hospital Clínico San Borja Arriarán e IRAM sobrevida sin enfermedad RT+Ci v/s RT+QT+Ci.

Tal como diversas publicaciones lo avalan (29-36), recomendamos el uso de cisplatino como el fármaco de elección para radioquimioterapia en cáncer de cuello uterino IB2, y la ejecución de una histerectomía extrafascial 4 a 7 semanas después de finalizada la radioquimioterapia, ya que disminuye el riesgo de recidiva local en un 50% y entrega información pronóstica, al determinar la presencia o no de enfermedad residual, lo cual se relacionaría con el riesgo de recurrencia y la sobrevida.

 

BIBLIOGRAFIA

1. Planificación de Programas apropiados para la Prevención del Cáncer Cervicouterino. 3ª ed. PATH-OPS, 2002.         [ Links ]

2. Evaluación Programa Nacional de Cáncer Cervicouterino 2001. Unidad de Cáncer. Programa Nacional MINSAL, Chile.         [ Links ]

3. Suárez E, Prieto M, Rojas I y cols: Programa nacional de cáncer cervicouterino. Rev Chil Obstet Ginecol 2001; 66(6): 480-91.         [ Links ]

4. Hoskins W, Pérez C, Young R: Principles and practice of ginecology oncology. 3th ed. Lippincott 2000; 31: 841-918         [ Links ]

5. Delgado G, Bundy BN, Fowler WC Jr et al: A prospective surgical study of stage I squamous carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1989; 35: 314-20.         [ Links ]

6. Homesley HD, Raben M, Blake DD et al: Relationship of lesion size to survival in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix uteri treated by radiation therapy. Surg Gynecol Obstet 1989; 150: 529-31.         [ Links ]

7. Pérez CA, Grigsby PW, Nene SM et al: Effect of the tumor size on the prognosis of carcinoma of the uterine cervix treated with irradiation alone. Cancer 1992; 29: 2796-806.         [ Links ]

8. Durrance FY, Fletcher GH, Rutledge FN: Analysis of central recurrent disease in stages I and II squamous cell carcinomas of the cervix on intact uterus. AJR Am J Roentgenol 1969; 106: 831-8.         [ Links ]

9. Rutledge FN, Wharton JT, Fletcher GH: Clinical studies with adjunctive surgery and irradiation therapy in the treatment of carcinoma of the cervix. Cancer 1976; 38: 596-602.         [ Links ]

10. Gallion HH, Van Nagell JR Jr, Donaldson ES et al: Combined radiation therapy and extrafascial hysterectomy in the treatment of the stage IB barrelshaped cervical cancer. Cancer 1985; 56: 262-5.         [ Links ]

11. Pérez CA, Breaux S, Askin F, Camel HM, Power WE: Irradiation alone or in combination with surgery in stage IB and IIA carcinoma of the uterine cervix: a nonrandomized comparison. Cancer 1979; 43: 1062-72.         [ Links ]

12. Delgado G, Bundy B, Zaino R, Sevin BU, Creasman WT, Major F: Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic oncology Group study. Gynecol Oncol 1990; 38: 352-7.         [ Links ]

13. Monyak DJ, Twiggs LB, Potish RA et al: Tolerance and preliminary results of simultaneous therapy with radiation and cisplatin for advanced cervical cancer. In: Conference on the Interaction of Radiation Therapy and Chemotherapy. NCI Monographs. Nº 6 Washington, DC: Government Printing Office, 1988; 369-73 (NIH publication Nº 88-2939).         [ Links ]

14. Runowicz CD, Wadler S, Rodríguez-Rodríguez L et al: Concomitant cisplatin and radiotherapy in locally advanced cervical carcinoma. Gynecol Oncol 1989; 34: 395-401.         [ Links ]

15. Malfenato JH, Keys H: Aggressive multimodality treatment for cervical cancer with paraaortic lymph node metastases. Gynecol Oncol 1991; 42: 44-7.         [ Links ]

16. Malfenato JH, Keys H, Kredentser D, Cunningham M, Kotlove D, Weiss L: Weekly cisplatin and radical radiation therapy for advanced, recurrent, and poor prognosis cervical carcinoma. Cancer 1993; 71: 3703-6.         [ Links ]

17. Malfenato JH, Keys H, Cunningham M, Gibbons S, Ambros R: Extended field radiation and cisplatin for stage IIB and IIIB cervical carcinoma. Gynecol Oncol 1997; 67: 203-7.         [ Links ]

18. Malviya VK, Deppe G, Kim Y, Gove N: Concurrent radiation therapy, cisplatinum, and mitomycin c in patients with poor prognosis cancer of the cervix. A pilot study. Am J Clin Oncol 1989; 12: 434-7.         [ Links ]

19. Chang HC, Lai CH, Chen MS, Chao AS, Chen LH, Soong YK: Preliminary results of concurrent radiotherapy and chemotherapy with cisplatinum, vincristine, and bleomycin in bulky, advanced cervical carcinoma: a pilot study. Gynecol Oncol 1992; 44: 182-8.         [ Links ]

20. Lin J, Ho ES, Jan JS, Yang CH, Liu PS: High complete response rate of concomitant chemoradiotherapy for locally advanced squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 1996; 61: 101-8.         [ Links ]

21. O'Quinn AG, Fletcher GH, Wharton JT: Guidelines for conservative hysterectomy after irradiation. Gynecol Oncol 1980; 9: 68-79.         [ Links ]

22. Thomas WW Jr, Eifel PJ, Smith TL et al: Bulky endocervical carcinoma: a 23-year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 23: 491-9.         [ Links ]

23. Stehman FB, Bundy BN, DiSaia PJ, Keys HM, Larson JE, Fowler WC: Carcinoma of the cervix treated with irradiation therapy. I. A. multi-variate analysis of prognostic variables in the Gynecologic Oncology Group. Cancer 1991; 67: 2776-85.         [ Links ]

24. Heaton D, Yordan E, Reddy S et al: Treatment of 29 patients with bulky squamous cell carcinoma of the cervix with simultaneous cisplatin, 5-fluorouracil, and split-course hyperractionated radiation therapy. Gynecol Oncol 1990; 38: 323-7.         [ Links ]

25. Carde P, Laval F: Effect of cis-dichlorodiammine platinum II and X rays on mammalian cell survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1981; 7: 929-33.         [ Links ]

26. Wallner KE, Li GC: Effect of cisplatin resistence on cellular radiation response. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13: 587-91.         [ Links ]

27. Bonomi P, Blessing JA, Stehman FB, DiSaia PJ, Walton L, Major FJ: Randomized trial of three cisplatin dose schedules in squamous-cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1985; 3: 1079-85.         [ Links ]

28. Malkasian GD Jr, Decker DG, Jorgensen EO: Chemotherapy of carcinoma of the cervix. Gynecol Oncol 1977; 5: 109-20.         [ Links ]

29. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB et al: Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage Ib cervical carcinoma. N Engl J Med 1999; 340: 1154-61.         [ Links ]

30. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB et al: Concurrent cisplatin based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340: 1144-53.         [ Links ]

31. Morris M, Eiffel PJ, Lu J et al: Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340: 1137-43.         [ Links ]

32. Whitney CW, Sauce W, Bundy BN et al: A randomized comparison of fluorouracil plus cisolatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes. J Clin Oncol 1999; 17(5): 1339-48.         [ Links ]

33. Peters W, Liu P, Barret R et al: Cisplatin, 5-fluorouracil plus radiation therapy are superior to radiation therapy as adjunctive in high-risk, early stage carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: report of a phase III inter-group study. Presented at the 30th Annual Meeting of the Society of Gynecologic Oncologists, San Francisco, March 20-24, 1999.         [ Links ]

34. Thomas GM: Improved treatment for cervical cancer, concurrent chemotherapy and radiotherapy. New Engl J Med 1999; 340: 1198-1200.         [ Links ]

35. National Cancer Institute, Concurrent chemoradiation for cervical cancer. Clinical Announcement, Washington, DC, Februrary 22, 1999.         [ Links ]

36. Green J, Kirwan J, Tierney J et al: Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a sistematic review and meta-analysis. Lancet 2001; 358: 781-6.         [ Links ]

37. Pearcey R, Brundage M, Drouin P et al: Phase III Trial Comparing Radical Radiotherapy with and without Cisplatin Chemotherapy in Patients with advanced squamous cell cancer of the cervix. J Clin Oncol 2002; 20(4): 966-72.         [ Links ]

38. ICRU: International Commission on Radiation Units and Measurements, Dose Specification for Reporting External Beam Therapy with Photons and Electrons, ICRU Report 29, Bethesda, Maryland, 1978.         [ Links ]

39. Cox JD, Stetz J, Pajaj T: Toxicity criteria of the Radiaton Theraphy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTIC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31: 1341-6.         [ Links ]

40. Miller A, Hoogstraten b, Staquet M et al: Reporting results of cancer treatment. Cancer 1981; 47: 207-14.         [ Links ]

41. Celis M, Suárez E, Olfos P et al: Radio-quimioterapia en cáncer cervicouterino. Análisis preliminar. XXIX Congreso Chileno de Obstetricia y Ginecología. 13 al 16 de noviembre 2001. Libro de Resúmenes 169.         [ Links ]

42. Baeza R, Suárez E, Olfos P et al: Cáncer de cuello uterino de gran volumen y bajo estadio. Tratamiento radioquirúrgico. XXVIII Congreso Chileno de Obstetricia y Ginecología. Santiago, noviembre de 1997. Libro de Resúmenes.         [ Links ]

43. Berkson J, Gage R: Specific method of calculating survival rates of patients with cancer. In: Treatment of Cancer and Allied Diseases. New York: Paul B, Hoeber, Inc. 1950; Vol 1.         [ Links ]

 

DISCUSION

Dr. H. Muñoz: Sugiere incluir intervalos de confianza en tablas presentadas. Le parece no recomendable realizar una comparación entre el estudio actual y el grupo histórico.

Dr. Martínez: Le parece un trabajo muy importante, pero con aun insuficiente tiempo de seguimiento de los pacientes.

Pregunta sobre el rol de la histerectomía y sobre el momento del estudio anatomopatológico en relación al tratamiento de radioterapia.

Dr. San Martín: El trabajo se compara con grupo histórico por imposibilidad de realizar un grupo control sin los tratamiento propuestos actualmente. Se espera contar con un seguimiento total de 5 años.

El estudio anatomopatológico se realiza 4 a 7 semanas postradioterapia.

El tratamiento de RT más cirugía ha demostrado una disminución en un 50% de la recidiva local en estas pacientes.

Dr. Suárez: Resalta el impacto en la mejor calidad de vida de las pacientes sobrevivientes si ellas están libres de enfermedad local.

Dr. Olfos: Considera importante el rol de la cirugía en estas pacientes, fundamentalmente permite objetivar el estado de la enfermedad y definir pronóstico. Separa dos grupos de muy diferente pronóstico según la presencia o ausencia de enfermedad en la pieza quirúrgica.


*Trabajo de ingreso del Dr. Ricardo San Martín, leído en la sesión del 2 de diciembre de 2003 de la Sociedad Chilena de Obstetricia y Ginecología