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Revista chilena de obstetricia y ginecología

versión On-line ISSN 0717-7526

Rev. chil. obstet. ginecol. v.68 n.5 Santiago  2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75262003000500004 

 

REV CHIL OBSTET GINECOL 2003; 68(5)

TRABAJOS ORIGINALES

 

TUMOR DE CELULAS DE LA GRANULOSA DEL OVARIO*

Drs. Mauricio Cuello F.1, Paulina Merino O.*, Alejandra Etchegaray B.*, Cristián Pomés C.2, Roger Gejman E.3, Yumay Pires N.3,4, Jorge Brañes Y.1

1Departamento de Obstetricia y Ginecología, Unidad de Oncología y Ginecología. 2Ginecología General. 3Departamento de Anatomía Patológica. 4Anatomía Patológica. Clínica Alemana

*Internas de Medicina


RESUMEN

Se comunican 10 casos de tumor de células de la granulosa diagnósticados y/o tratados en nuestra Institución entre 1991 y 2002. Se revisa la forma de presentación, tipo cirugía, utilidad de la biopsia rápida, histología, distribución por etapas, el tipo de tratamiento y seguimiento posterior. El 70% de los casos se presentó en etapa I. En 4 de 5 casos en que se realizó biopsia contemporánea (80%), hubo concordancia con el informe definitivo. La modalidad terapéutica predominante en etapa temprana fue la cirugía (anexectomía en pacientes con deseo de paridad e histerectomia total más anexectomía bilateral en aquellas con paridad cumplida). En pacientes jóvenes diagnosticadas después de la cirugía inicial privilegiamos la reexploración para completar la etapificación. La mediana de seguimiento fue de 38 meses (12-140 meses). Solo hubo una recurrencia, en ganglios periaórticos, y fue tratada con bloqueo hormonal y quimioterapia. Concluimos que el tumor de la granulosa es una entidad poco frecuente, con diferentes formas de presentación clínica pero de buen pronóstico cuando se presenta en etapa temprana (etapa I) y se trata con cirugía sola.

PALABRAS CLAVES:Tumores de células de la granulosa ováricos


SUMMARY

We report 10 patients with granulosa cell tumor of the ovary diagnosed and/or treated at our institution between 1991 and 2002. A review of the clinical presentation, the surgical approach, the utility of frozen-section biopsy, the histology and the stage of the disease, treatment modalities, and follow-up is done. Eighty percent of the patients were stage I. Four out of five patients whose frozen-section biopsies were done, the diagnosis was confirmed at the definitive report. At early stage, surgery was the main modality of treatment (unilateral salpingo-ophorectomy in patients who wanted to preserve fertility and bilateral salpingo-ophorectomy plus total abdominal hysterectomy who did not). Young patients who were diagnosed after initial surgery underwent complete surgical staging. The median follow-up was 38 months (range 12 to 140 months). Only one recurrence was diagnosed, at the periaortic lymph nodes, and treated with hormone therapy plus chemotherapy. We conclude that the granulosa cell tumor is an uncommon entity with different clinical presentations and with good prognosis when diagnosed at early stage (stage I) and treated with surgery alone.

KEY WORDS: Granulosa cell tumour, surgery, chemotherapy, ovarian cancer


 

INTRODUCCION

Dentro de los cánceres que pueden afectar al ovario, los tumores malignos del estroma gonadal específico corresponden a menos del 5% del total (1, 2). Dentro de éstos, el tumor de células de la granulosa representa el 70% del total. Dada su baja frecuencia, su diagnóstico, manejo y tratamiento pueden constituir un desafío tanto para el ginecólogo general como para el patólogo. Su rareza ha hecho imposible la existencia de estudios clínicos randomizados que permitan validar conductas. Así las decisiones de manejo se han basado en reportes de pequeñas series o de revisiones que agrupan la experiencia de varios centros (3).

El presente estudio tiene por objeto el analizar nuestra propia experiencia en el tratamiento de esta entidad y revisar la literatura reciente a fin de establecer ciertas pautas de manejo que nos sean útiles en el enfrentamiento futuro de este tipo de tumor.

MATERIAL Y METODO

Se revisaron los casos de tumor de células de la granulosa del ovario diagnosticados y/o tratados en nuestro centro entre enero de 1991 y septiembre del 2002. Los casos se seleccionaron de la base de registro de biopsias del Departamento de Anatomía Patológica de la Escuela de Medicina de la Pontificia Universidad Católica.

Todos los casos encontrados en la base de datos fueron revisados y confirmados por dos de los coautores. En cuanto al estudio anátomo-patológico, el tejido fue fijado en formalina 10% buffer e incluido en parafina "HISTOSEC". Se montaron cortes de 5mm de espesor en portaobjetos tratados con xilano, fueron secados a 60°, desparafinados y teñidos con hematoxilina-eosina. En algunos casos se realizaron además tinciones de plata para retículo e inmunohistoquímica con equipo de tinción automática "NEXES" (Ventana Med Sist., Tucson, AZ), con anticuerpo para a inhibina (Cell Marque Corporation, dilución 1:100), utilizando el complejo avidina-biotina con anticuerpo secundario polivalente, y como sustrato cromógeno la 3-3 diaminobenzidina (DAB) y tinción de contraste nuclear con hematoxilina.

En los casos confirmados se revisó la ficha clínica y se construyó base de datos con variables tanto nominales como continuas que incluyeron edad de la paciente, motivo de consulta, diagnóstico preoperatorio, tipo de cirugía, biopsia contemporánea, biopsia definitiva, etapa, tratamiento complementario, tiempo de seguimiento, recurrencia de enfermedad y status de la enfermedad. La estadística descriptiva se realizó con Statview 5.0.1 (versión MAC, , SAS Institute, 1998).

RESULTADOS

Durante el período de estudio, en un total de 2450 biopsias realizadas a piezas quirúrgicas de ovario, se encontraron un total de 223 cánceres de ovario (9.1%). De éstos, fueron clasificados como tumor maligno del estroma gonadal específico un total de 16 casos (7.2%, 16 de 223 casos) correspondiendo a tumor de células de la granulosa 12 de ellos (75%, 12 de 16 casos). Así, para nuestro centro los tumores de células de la granulosa representan aproximadamente el 5% de todos los cánceres de ovario (12 de 223 casos) y el 0.5% de todos los tumores del ovario con indicación quirúrgica.

La edad promedio para el grupo fue de 42,3 años (rango 6-78, mediana: 38). Dos pacientes eran premenárquicas, cuatro postmenopáusicas y 6 se encontraban en edad reproductiva.

La mayoría de los casos correspondió a tumor de células de la granulosa variante del adulto (11 de 12 casos). Solo registramos un caso de tumor de células de la granulosa variante juvenil que correspondió a una niña de 6 años de edad. Así también cabe destacar el caso de una niña de 9 años con un tumor de células de la granulosa variante del adulto. Once de los 12 casos correpondieron a tumores diagnosticados y/o tratados en nuestro centro. El caso restante correspondió a un tumor enviado como interconsulta desde otro centro del país y por tanto fue excluído del análisis sobre tratamiento. Así también fue excluido del análisis tanto clínico como de tratamiento, el caso de tumor de células de la granulosa variante juvenil por ser objeto de una publicación reciente (4).

El motivo de consulta fue alteración de flujos rojos (oligoamenorrea) en 5 casos (Tabla I). Dos de ellos eran pacientes en estudio por infertilidad. En dos casos el motivo de consulta fue por episodios de metrorragia postmenopáusica en ausencia de terapia hormonal de reemplazo (uno de ellos con evidentes signos de estrogenización). En una de las niñas incluidas en la serie la consulta fue metrorragia premenárquica asociado a signos de pubertad precoz. Los dos casos restantes, en uno, se trató de un control de rutina con hallazgo de un tumor a la ultrasonografía y en el otro de un cuadro de distensión abdominal progresiva.


Tabla I
CARACTERISTICAS CLINICAS DE LAS PACIENTES CON TUMOR DE CELULAS DE LA GRANULOSA DEL OVARIO


             

US suge-

Consis-

       

Tumor

Tumor

rente de

tencia US

Paciente

Edad

FO

Antecedente relevante

Motivo consulta

clínico

US

malignidad

 

J.P.V.

72

0

Postmenop sin THR

aumento vol. abdominal

+

+

mixta

L.G.V.

38

0

Infertilidad 1½

oligoamenorrea

+

-

quístico

B.M.V.

38

10201

infertilidad 2½

oligoamenorrea

+

+

mixta

C.C.V.

33

10001

 

oligoamenorrea

+

+

sólido

M.G.T.

40

40004

 

oligoamenorrea

+

+

mixta

M.M.L.

60

0

Postmenop sin THR

metrorragia postmenop.

+

+

mixta

P.L.V.

30

0

Infertilidad 1½

oligoamenorrea

+

+

mixta

C.A.B.

9

0

Pubertad precoz

metrorragia perimenar

+

S/I

M.M.S.

78

S/I

Postmenop sin THR

asintomatica

+

+

mixta

M.N.H.

74

S/I

Postmenop sin THR

metrorragia postmenop.

+

 

S/I


US: ultrasonografía.
THR: terapia hormonal de reemplazo.
S/I: sin información.

El tumor fue hallazgo del examen clínico en 50% de los casos. En la otra mitad el tumor fue hallazgo de la ultrasonografía pelviana. Como se muestra en la Tabla I, la ultrasonografía reveló un tumor de consistencia mixta o sólida en la mayoría de los casos. En todos los casos incluídos el tumor fue unilateral con un diámetro promedio de 9 cm ± 4,3 cms. Sólo en un caso el tumor se asoció a ascitis. Los hallazgos ultrasonográficos fueron sugerentes de malignidad en 7 de 8 casos.

El estudio preoperatorio incluyó en la mayoría de los casos, además de la ultrasonografía, exámenes rutinarios de hemato-bioquímica. Sólo en las pacientes de edad avanzada se realizó radiografía de tórax que resultó normal en todas ellas. Sólo en un caso se realizó un TAC de abdomen y pelvis antes de la cirugía sin evidenciarse enfermedad diseminada. El uso de marcadores tumorales no fue rutinario. En dos pacientes se realizó CA-125 resultando en ambas normal. Sólo en una paciente se realizó otros marcadores (CEA, alfa-feto proteína, beta HCG y LDH) todos negativos.

El diagnóstico preoperatorio fue en la mayoría de los casos el de tumor pélvico o anexial complejo. Sólo en una paciente la cirugía fue motivada por un tumor anexial complicado (hemoperitoneo). En ninguno de los casos se planteó el diagnóstico preoperatorio de tumor de células de la granulosa o tumor funcionante del ovario.

Frente a la sospecha de malignidad, el enfrentamiento terapéutico inicial fue la laparotomía exploradora en 9 de 10 pacientes (el caso restante fue operado por hemoperitoneo). En las pacientes con deseos de fertilidad, la cirugía inicial consistió en tumorectomía, ooforectomía o anexectomía unilateral. En las pacientes sin deseos de paridad se realizó histerectomía total más anexectomía bilateral. En 5 pacientes se realizó biopsia contemporánea y en 4 de ellas se hizo el diagnóstico intraoperatorio de tumor de células de la granulosa. En tres de dichas pacientes se realizó etapificación, en dos de ellas la etapificación incluyó solo omentectomía y citología y en la tercera se realizó etapificación completa incluyendo linfadenectomía pelviana y periaórtica. En 2 pacientes la apariencia del tumor, aun sin biopsia contemporánea, determinó la decisión del cirujano de realizar etapificación completa. En 3 pacientes con diagnóstico postoperatorio de tumor de la granulosa, se decidió reexplorar para completar la etapificación. Todas ellas correspondieron a pacientes en edad reproductiva. Se decidió no realizar etapificación aún con el diagnóstico de tumor de células de la granulosa en 2 casos. Una paciente de 78 años considerada de alto riesgo quirúrgico y una niña de 9 años donde se prefirió el seguimiento clínico y de imágenes. La Tabla II detalla el enfrentamiento terapéutico para cada caso.

Tal como se muestra en la Tabla II, el estudio anátomo-patológico estableció que 7 de los 10 casos correspondían a etapa I (6 pacientes en etapa IA y una paciente en etapa Ic). Un caso fue etapa II (por compromiso del peritoneo pelviano) y dos fueron etapa III (por compromiso ganglionar y/u omento). Los dos casos excluidos del análisis de tratamiento correspondieron a tumores confinados al ovario.

Tabla II
ENFOQUE TERAPEUTICO EN PACIENTES CON TUMOR DE CELULAS DE LA GRANULOSA DEL OVARIO


Concordan
cia BX

Etapifi-

Segui-

Biopsia

Rápida/

cación

Adyu-

Recu-

miento

Paciente

Edad

Tipo cirugía inicial

rápida

diferida

HGS

completa

Etapa

vancia

rrencia

Status

(meses)


J.P.V.

72

OI+OM+LP+LPA+Cito*

+

+

-

+

IIc

(+) PC X4

(+)#

MPC

94

L.G.V.

38

SOD+OM+Cito

+

+

-

-

IA

-

(-)

SEE

140

B.M.V.

38

OI

-

-

+

IA

-

(-)

SEE

14

C.C.V.

33

TI

+

+

-

+

IA

-

(-)

SEE

14

M.G.T.

40

HT+SOB+OM+Cito**

+

+

+

-

IIIc

(+) PC X6

(-)

SEE

85

M.M.L.

60

HT+SOB+LP+LPA+OM+Cito

-

+

+

IIIc

-

(-)

SEE

81

P.L.V.

30

SOI

-

-

+

IA

-

(-)

SEE

15

C.A.B.

9

SOI

-

-

-

Ic

-

(-)

SEE

19

M.M.S.

78

HT+SOB

+

-

-

-

IA

-

(-)

SEE

24

M.N.H.

74

HT+SOB+LP+LPA+OM+Cito

-

+

+

IA

-

(-)

SEE

52


*Paciente con antecedente de HT+SOD+SI por miomas.
**Paciente con ganglios palpables aglutinados.
#Recurrencia retroperitoneal ganglionar.
SEE: sin evidencia de enfermedad.
MPC: muerta por cáncer.

Para el análisis anátomo-patológico se incluyeron todos los casos (12 en total). El diámetro mayor tumoral osciló entre 3,5 y 17 cm y el peso alcanzó 1399g. La mayoría eran de consistencia sólido-quística o sólida, con superficie de corte amarillo-oro en las áreas sólidas, los quistes con contenido hemorrágico y algunos tumores con focos de necrosis. Al examen microscópico en todos los casos se observó la combinación de al menos dos patrones histológicos, siendo el difuso o sarcomatoide el más frecuente (Figura 1B), acompañado de macrofolículos en el caso de tipo juvenil (Figura 1D) y de una combinación de hasta cuatro patrones en los de variedad adulta (10 casos), incluyendo además el microfolicular y trabecular (Figura 1A) y formas menos comunes como los patrones giriforme, insular y "moiré-silk" . Además, en tres de éstos últimos tumores y en el caso juvenil se observó una proporción significativa de células de la teca, en parte extensamente luteinizadas. Las células tumorales en la variedad adulta presentaron escaso citoplasma y núcleos ovoides o fusados, eucromáticos, con nucleolos conspicuos y otros con surcos prominentes, que le confieren el clásico aspecto en "grano de café", sin atipias significativas (Figura 1C). En el tipo juvenil las células neoplásicas presentaron mayor cantidad de citoplasma vacuolado y núcleos redondeados, ligeramente hipercromáticos, sin surco evidente, lo que contribuye a diferenciarlos de los núcleos del tipo adulto. El índice mitótico osciló entre 1 y 14 mitosis por 10 campos de aumento mayor (x 400). En los casos examinados además con tinción para retículo, se delinearon con más claridad las áreas nodulares constituidas por células de la granulosa, diferenciándolas así de las compuestas por células de la teca. Los tumores estudiados con a inhibina mostraron positividad en las células neoplásicas. Se reconocieron permeaciones vasculares tumorales en uno de siete casos. En los casos en que se realizó etapificación ésta incluyó linfonodos pelvianos bilaterales e intercavoaórticos y omento, siendo negativa en todos ellos.

En cuanto a la coexistencia de patología endometrial, hubo 3 casos. Todos ellos presentaron hiperplasia glandular simple sin atipías, uno de ellos con diagnóstico preoperatorio y confirmado en la pieza quirúrgica. No hubo coexistencia de cáncer de endometrio.

En todas las etapas I, se consideró a la cirugía como tratamiento suficiente. En las 3 pacientes con enfermedad extraovárica (una etapa II y dos etapa III) se decidió el uso de quimioterapia basada en platino. En dos de ellas se realizó quimioterapia con cisplatino y ciclofosfamida (4 y 6 ciclos). En la tercera paciente y de común acuerdo con ella se decidió suspender la quimioterapia planificada (esquema etopósido más platino) y reservarla ante la eventualidad de una recurrencia.

A la fecha y con una mediana de seguimiento para el grupo de 38 meses (rango: 12 a 140 meses), se ha presentado una sola recurrencia de la enfermedad. Dicha recurrencia se presentó a 5 años de seguimiento y correspondió a una recidiva en ganglios periaórticos. Dicha paciente corresponde a la única muerte ocurrida en la serie.



Figura 1. Patrones arquitecturales más frecuentes y características nucleares de los tumores de células de la granulosa examinados. A) Patrón trabecular (Hematoxilina-Eosina x 200). B) Patrón difuso o sarcomatoide (Hematoxilina-Eosina x 200). C) Surcos nucleares en variedad adulta (Hematoxilina-Eosina x 400). D) Patrón macrofolicular en variedad juvenil (Hematoxilina-Eosina x 25).

DISCUSION

Al revisar la experiencia publicada, queda claro que el tumor de las células de la granulosa es una neoplasia infrecuente dentro de los cánceres que afectan al ovario. Su baja frecuencia, estimada en 5% de todos los cánceres de ovario, es coincidente con la observada en nuestro centro (2). Este tumor representa el 12% de los tumores del estroma y los cordones sexuales y la mayor parte de las neoplasias malignas incluidas en este grupo de tumores (5).

En esta variedad de tumor las células de la granulosa representan al menos el 10% de la población de células neoplásicas. Se reconocen dos subtipos histopatológicos: adulto y juvenil, el primero ocurre principalmente en mujeres peri y postmenopáusicas, con un peak entre 50 y 55 años, mientras que la forma juvenil se observa en niñas y mujeres jóvenes, la mayoría en las primeras tres décadas de la vida (1).

En los últimos 10 años, solo un par de experiencias encontramos publicadas sobre este tema en Chile. Un reporte se refiere a 3 casos de tumor de células de la granulosa variante juvenil (6). En adición a esta publicación, existe el reporte de un caso de tumor de células de la granulosa variante juvenil publicado por nuestro grupo y que por ende fue excluido del análisis de tratamiento aquí comunicado (4).

La mayoría de las series internacionales concuerdan en que el tumor de células de la granulosa se presenta con uno o la combinación de los siguientes síntomas: sangrado vaginal anormal, distensión abdominal y dolor abdominal (3). En nuestra serie, no fue la excepción. Así, el síntoma más frecuente de consulta fue el sangrado vaginal anormal. Un caso que ilustra es el de la paciente perimenárquica quien debutó con una historia de sangrado vaginal anormal, distensión abdominal progresiva y posteriormente fue operada por un cuadro de abdomen agudo debido a hemorragia y rotura del tumor (7). Se atribuye estos síntomas al tamaño que alcanza el tumor previo a su diagnóstico. Dicho tamaño (generalmente superior a los 10 cm) predispone a la torsión, hemorragia intratumoral y la rotura (2). En nuestra serie el diámetro promedio fue de 9 cms. con un caso sobre los 20 cm.

Respecto a formas de presentación que orienten a la sospecha de un tumor de células de la granulosa podemos señalar que para la mayoría de los casos hubo algún signo sugerente de una producción hormonal anormal (aumento de estrógenos circulantes). Hubo 5 casos de mujeres en edad reproductiva con alteración de flujos rojos y oligoamenorrea, 4 de los cuales normalizaron su patrón de sangrado posterior a la cirugía. Destaca que en 3 de estos casos se estaba realizando estudio de infertilidad y se identificaba como un elemento causal, la falta de ovulación. A la fecha 2 de las 3 pacientes han logrado al menos un embarazo espontáneo posterior a la cirugía. Otra forma de presentación sugerente fue la presencia de metrorragia postmenopáusica en ausencia tanto de terapia hormonal de reemplazo como de características físicas predisponentes al aumento de la conversión periférica de andrógenos a estrógenos (ej. obesidad). Uno de dichos casos (dos en total) presentaba evidentes signos de estrogenización (tanto en la clínica como de laboratorio), asociado a descenso tanto de FSH como LH. Otro caso ilustrando la actividad hormonal anormal, probablemente inducida por el tumor, es el de la paciente de 9 años con el abdomen agudo quien debutó con signos de desarrollo puberal temprano y metrorragias en edad perimenárquica. Dentro del grupo sólo dos pacientes presentaron el patrón clínico de un cáncer epitelial. Una de ellas con distensión abdominal progresiva y síntomas digestivos vagos y la otra con el hallazgo ultrasonográfico de un tumor complejo en la pelvis. Aún con algunos estigmas de actividad hormonal anormal, el diagnóstico preoperatorio no se planteó en ninguno de los casos y sólo fue realizado ya sea en el intraoperatorio por la biopsia contemporánea o en el postoperatorio como hallazgo del informe patológico definitivo.

Al revisar la utilidad de la ultrasonografía, vemos que no hay un patrón característico de este tumor y que solo priman los criterios generales sugerentes de malignidad (Tabla I) (8). Para algunos autores sólo destaca el engrosamiento endometrial dado por la coexistencia de hiperplasia del endometrio (9, 10).

Al igual que la mayoría de las series, el tratamiento de elección fue la cirugía siendo el tumor abordado por laparotomía (2, 11). No contamos con experiencia vía laparoscopia (12). Además de una exploración cuidadosa, en mujeres jóvenes, primó el criterio conservador al momento del diagnóstico. Todas las pacientes con deseo de paridad futura fueron tratadas a lo más con la anexectomía unilateral. Por contraste todas las pacientes con paridad cumplida fueron objeto al menos de histerectomía total más anexectomía bilateral. Estos resultados concuerdan con el manejo propuesto por la mayoría de las series hasta ahora publicadas (2, 3, 11). Dichas series consideran como central para definir la extensión de la cirugía al deseo de paridad futura.

El uso de la biopsia contemporánea no ha sido estudiado previamente. Nuestro centro ha publicado previamente la experiencia con el uso de la biopsia contemporánea en tumores de origen epitelial. Dichos resultados avalan ampliamente su uso con una certeza superior al 95% (13). Aunque el número de casos objeto de biopsia contemporánea es reducido, en 4 de 5 casos la biopsia fue correcta en el diagnóstico. Esto sugiere un 80% de eficacia. Sólo en un caso hubo un diagnóstico errado y al revisarlo se debió a que los cortes analizados no fueron representativos del área conteniendo el tumor de células de la granulosa. En pacientes jóvenes y ante el diagnóstico por biopsia contemporánea de este tipo de tumor con tan baja frecuencia, probablemente sea recomendable el tomar una conducta conservadora y preferir la reexploración (con fines de etapificación o de completar el tratamiento) a realizar una cirugía que comprometa el potencial reproductivo (3).

Respecto de la etapificación quirúrgica, no existe consenso en la literatura. Para muchos y considerando que la mayoría de estos tumores se presentan en etapa I, sería suficiente la toma de una citología por lavado, la omentectomía y una exploración cuidadosa (3). El muestreo ganglionar y otras muestras del abdomen se limitaría solo a aquellos casos con lesiones sospechosas. Para otros, la etapificación debiese seguir los parámetros propuestos para el cáncer de ovario epitelial (2, 14). No infrecuentemente para este tumor se encuentra la situación de una cirugía inicial conservadora con el hallazgo de un cáncer en la biopsia definitiva. En esa circunstancia, estamos ante ya sea una etapificación y/o una cirugía incompleta. Dado que estos tumores pueden recurrir en forma tardía y que es la etapa el elemento más importante en su predicción, hemos optado por la reexploración a fin de completar la etapificación particularmente en las mujeres jóvenes (15-17). Por otra parte, dado que es la cirugía el tratamiento de elección, nos inclinamos por completar la cirugía en aquellos casos en que fue incompleta (2). En pacientes de edad avanzada, en las cuales la cirugía incluyó la extirpación de toda enfermedad visible (habitualmente histerectomía total más anexectomía bilateral) pero no se etapificó, nos inclinamos por el seguimiento clínico y por imágenes [18]. Dentro de la evaluación quirúrgica de un tumor de células de la granulosa, resulta indispensable el conocer el estado del endometrio y por ende el realizar una biopsia de él dada la coexistencia de hiperplasia glandular y/o cáncer de endometrio en hasta un 50% de estos tumores (3, 10). En nuestra serie, dos pacientes con concomitancia de hiperplasia glandular del endometrio fueron diagnosticadas gracias a una biopsia por aspiración preoperatoria o a un legrado realizado en la misma cirugía. En la tercera el diagnóstico se hizo en la pieza quirúrgica. Resulta crucial el descartar la patología endometrial ya que ante la existencia de un cáncer de endometrio puede ser necesario el modificar la modalidad de etapificación realizada (dependiendo del grado de diferenciación que el cáncer de endometrio posea).

Frecuentemente los tumores de células de la granulosa son referidos como un tumor de bajo potencial maligno similar a los tumores de bajo potencial maligno epiteliales del ovario. Ello basado en su crecimiento indolente y lento, su presentación confinada al ovario, sus recurrencias tardías (mayor a 5 años), y su buena sobrevida aún en etapa avanzada o en la recurrencia [19, 20]. Así, aún con gran tamaño, el 80 a 90% se presenta en etapa I (3). En nuestra serie, 7 casos eran etapa I. El análisis conjunto de distintas series demuestra que para tumores en etapa I la sobrevida supera el 90% (2). La presente serie, aunque aun con un seguimiento corto, muestra una tendencia similar para los tumores encontrados en etapa I. Por contraste, los tumores con compromiso extraovárico tienen una sobrevida de 33 a 53% a 5 años (sin embargo, mejor si se compara con los cánceres epiteliales avanzados) (2). En cuanto a la recurrencia, ha sido estimado que menos del 10% de las etapa I recurrirán, ello en oposición al 30% o más para las etapas más avanzadas (21). En nuestra serie, la única recurrencia se registró en un tumor en etapa III. Como fue descrito previamente, la recurrencia fue tardía (en los ganglios periaórticos), después de los 5 años y más importante aún, la sobrevida posterior a la recurrencia superó los tres años. Dicha sobrevida prolongada a pesar de la recurrencia contrasta con la observada en los cánceres epiteliales recurrentes.

Además de la etapa, otros factores han sido asociados con peor pronóstico (2, 22). Dentro de ellos: el tamaño tumoral, estableciendo como punto de corte con repercusión en la sobrevida hasta 5cm, así como la rotura tumoral, la atipia nuclear, el índice mitótico (IM), las permeaciones vasculares tumorales y la ploidía de ADN, estos últimos con resultados contradictorios (2). En general se cree que un índice mitótico elevado indica un mayor grado de malignidad de la lesión, sugiriendo un pronóstico más malo. En un estudio reciente sobre factores pronósticos, las pacientes con IM mayor o igual a 4 tuvieron sobrevidas significativamente inferiores que aquellas cuyos tumores presentaron un IM menor o igual a 3. A su vez, la presencia de permeaciones vasculares tumorales, observadas hasta en 40,7% de los casos, se asociaron a una recurrencia del 25,9% (23), éste último equivalente al del estudio de Fox y cols. (23,9%), en el cual las permeaciones vasculares se observaron sólo en 4,3% de los casos estudiados (24). Otros trabajos sugieren que además del tipo de tumor, el informe de patología debiese incluir el patrón histológico predominante, el índice mitótico y la presencia o ausencia de compromiso de espacios linfo-vasculares (3). En el presente estudio se analizó las variables descritas, en particular para el caso en que se evidenció recurrencia. No encontramos una asociación clara entre el índice mitótico, el subtipo histológico, la presencia de atipías o el compromiso linfovascular. Sin embargo, el número reducido de casos y el corto seguimiento en la serie no permiten refutar o confirmar la utilidad de dichos factores.

Si bien para el diagnóstico de los tumores de células de la granulosa habitualmente es suficiente el empleo de técnicas de rutina (hematoxilina-eosina), asociado a las características macroscópicas del tumor, en algunos casos se puede plantear el diagnóstico diferencial con otras neoplasias del grupo de tumores del estroma y cordones sexuales (TECS), fundamentalmente con tecomas luteinizados o con TECS con túbulos anulares. Menos frecuentemente es necesario diferenciarlos de otros grupos de tumores, como el gonadoblastoma o carcinomas, especialmente carcinoma endometrioide con patrón de tipo cordones sexuales, más aún cuando presentan luteinización del estroma ovárico adyacente, asociado con evidencia clínica, bioquímica o histopatológica de función endocrina (1). El análisis de inmunohistoquímica es una herramienta que debe ser utilizada por el patólogo durante el estudio de estos tumores, en especial si existe duda diagnóstica (25). Recientemente se ha demostrado que el empleo de marcadores inmunohistoquímicos tradicionales no sería de gran utilidad, sin embargo, existirían tres marcadores que se expresan con cierta especificidad en los tumores del estroma y los cordones sexuales, mientras que son negativos en todos los carcinomas endometrioides con patrón de tipo cordones sexuales (26). Estos son la sustancia inhibidora mülleriana, a inhibina y CD99. La primera es una glicoproteína secretada por las células de Sertoli de los testículos adulto y fetal y por las células de la granulosa del ovario postnatal y cuya principal función es la regresión de los conductos müllerianos durante el desarrollo del feto masculino. La inhibina es una glicoproteína producida por las células de la granulosa, la teca y las células de Sertoli, que inhibe la secreción de hormona folículo estimulante a nivel de la glándula hipofisaria. Además, los tumores de células de la granulosa, así como neoplasias mucinosas, están asociados con niveles elevados en suero de inhibina, cuya medición es útil como marcador tumoral en el seguimiento y manejo de estas pacientes. CD99 es una glicoproteína de transmembrana codificada por el gen MIC-2, habitualmente expresado por células de la granulosa normales y neoplásicas (69%), por células de Sertoli y por tumores de células de Sertoli-Leydig (67%). De los tres anticuerpos, la inhibina es el más específico, y representa un excelente marcador para tumores ováricos con diferenciación de tipo estroma y cordones sexuales, siendo útil entonces para el diagnóstico de tumores de células de la granulosa y para su distinción de carcinomas y sarcomas primarios y metastásicos, pero no así para diferenciar entre distintos tumores dentro del grupo del estroma y los cordones sexuales (27, 28). Se ha demostrado que hasta un 87% de ellos muestra positividad para la subunidad alfa de la inhibina (25, 29). La positividad de tinción ha sido considerada por algunos como un factor de buen pronóstico habitualmente asociado a enfermedad en etapa temprana (etapa I y II) (29).

La necesidad de tratamiento complementario para esta enfermedad es discutible (2, 3, 30, 31). Actualmente no existe evidencia de la utilidad de la adyuvancia con enfermedad en etapa I [3, 30]. Tampoco es clara su utilidad en enfermedad avanzada completamente resecada (3). En etapa avanzada se ha planteado radioterapia (32), terapia hormonal (análogos GnRH, progestágenos) (33-36), quimioterapia (31, 37-45) o seguimiento clínico con conducta expectante. La elección de una de ellas dependerá de si se trata o no de una paciente en edad avanzada y de su condición general. Sólo ante enfermedad avanzada incompletamente resecada, la terapia complementaria estaría indicada. Para algunos autores sería mejor el reservar estas opciones al momento de la recurrencia (2). En nuestra serie, tres pacientes se presentaron con enfermedad extraovárica (una etapa IIc y dos etapa III). En dos de ellas se optó por la quimioterapia con esquema basado en platino y una tercera se optó por el seguimiento clínico. Dos de ellas, una tratada con quimioterapia y la otra con manejo expectante, se mantienen hasta la fecha libres de enfermedad.

Frente a una recurrencia existe la posibilidad de una resección quirúrgica, radioterapia, quimioterapia y hormonoterapia (2, 3). La elección de una de estas opciones dependerá de la condición de la paciente y el sitio de la recurrencia. En la presente serie, la recurrencia observada fue manejada inicialmente con hormonoterapia (antagonista GnRH: decapeptyl® vía i.m. y administrado mensualmente) con respuesta parcial durante 5 meses. Posteriormente se optó por la quimioterapia con esquema etopósido más platino. Durante los 6 ciclos de tratamiento se alcanzó enfermedad estable. Sin embargo, a 7 meses de finalizada la terapia de rescate, presentó progresión, decidiéndose hormonoterapia con tamoxifeno y paliación hasta la fecha de su fallecimiento. En general, las series publicadas han mostrado respuestas aceptables con el uso de quimioterapia en la recurrencia (31, 37-45).

En cuanto al seguimiento para este tipo de tumor existe poca información. Los marcadores utilizados en su evaluación y seguimiento han sido los niveles de estradiol plasmático y la producción de inhibina (la subunidad alfa) (3, 46-48). Normalmente los niveles de estradiol e inhibina se encuentran en niveles bajos durante la menopausia. Los niveles reducidos de inhibina se asocian a un incremento de FSH. En presencia de un tumor de células de la granulosa, los niveles tanto de inhibina como de estradiol se elevan, ello se acompaña de un descenso en la FSH y un incremento en la producción de progesterona (49, 50). Sin embargo, la inhibina no es específica de esta condición ya que se eleva en otros tumores del ovario como son los tumores epiteliales mucinosos. La inhibina tampoco sería útil en mujeres jóvenes dado que su concentración oscila a lo largo del ciclo menstrual y no se puede hacer interpretaciones cuando se conserva un ovario. En mujeres jóvenes la medición debiese hacerse inmediatamente postmenstrual cuando alcanza el nadir. En Chile, no se mide rutinariamente la subunidad alfa de la inhibina. Ello nos ha llevado a usar mediciones hormonales indirectas para establecer la actividad tumoral. Así, tal como vemos en la Figura 2, los niveles de estradiol, de progesterona, de FSH y LH parecieran correlacionar con la presencia o ausencia de la enfermedad. En el caso de la recurrencia reportada, vemos que la FSH y LH se elevan en el postoperatorio inmediato y se mantienen en niveles similares durante todo el período libre de enfermedad. Transcurrida la recurrencia vemos el descenso de FSH y LH y un ascenso paulatino tanto en los niveles de estradiol como progesterona. Esto se hace más evidente cuando se concluye la progresión de la enfermedad.



Figura 2.Curvas de seguimiento hormonal en un caso de tumor de células de la granulosa del ovario, recurrente.

Durante los últimos años, diversos estudios han sido conducidos a fin de caracterizar la patogénesis molecular de la enfermedad. Esta entidad no asocia la sobre expresión de p53 con la recurrencia de la enfermedad como ha sido descrito para muchos otros tumores (23, 51, 52). Por contraste, la ausencia de p53 pareciera predecir la concurrencia de cáncer endometrial (53). La anormalidad del cariotipo que más se ha asociado a esta entidad ha sido la monosomía del cromosoma 22 en la variante del adulto y la trisomía 21 en la variante juvenil (3). No se ha establecido el rol de estas alteraciones en la predisposición al desarrollo de tumor de células de la granulosa. Recientemente, la familia INK4 de inhibidores de las kinasas dependientes de ciclinas se habría asociado a ambas formas del tumor (54). En Mayo del 2003, P.J. Fuller, uno de los autores que más ha estudiado esta entidad, comunicó junto a su grupo que el patrón de expresión de genes observado en el tumor de las células de la granulosa sugiere un fenotipo similar al observado en células de la granulosa durante la fase preovulatoria tardía. Dicho fenotipo sería consistente con la activación de la vía de señales mediadas por el receptor de FSH. Sin embargo, aún no hay evidencias de mutaciones que activen el receptor o las proteínas-G triméricas asociadas (50). El mismo autor ha señalado que este tumor es rico en la expresión de receptor de estrógenos beta y que expresa varias subunidades e isoformas del receptor para activina e inhibina. Dichas alteraciones predispondrían a la disregulación de crecimiento y diferenciación afectando las células de la granulosa (55).

En suma, el tumor de las células de la granulosa corresponde a una entidad poco frecuente de cáncer de ovario cuyo diagnóstico rara vez se hará preoperatoriamente. Característicamente su diagnóstico se hará en el postoperatorio. Siempre será preferible eltomar las decisiones basado en la biopsia definitiva más que en la biopsia contemporánea. Dado que la mayoría de las veces el tumor se presenta en etapa precoz, con crecimiento lento y manifiesta un comportamiento no agresivo y de buen pronóstico, es la cirugía sola y conservadora el tratamiento de elección para la mujer con deseos de paridad futura. El uso de terapias complementarias se reserva para tumores avanzados, resecados incompletamente, o para la recurrencia. Dichas recurrencias aunque tardías pueden ser curables. Dicho comportamiento justifica su seguimiento prolongado. Durante dicho seguimiento, la inhibina pareciera ser un marcador útil en pesquisar la recurrencia.

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*Trabajo recibido en septiembre de 2003 y aceptado para publicación por el Comité Editor en noviembre de 2003.