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Revista chilena de nutrición

versión On-line ISSN 0717-7518

Rev. chil. nutr. v.31 n.1 Santiago abr. 2004

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75182004000100002 

 

Rev Chil Nutr Vol. 31, N° 1, Abril 2003, pags. 18-24

ARTÍCULOS DE ACTUALIZACIÓN

DIETOTERAPIA EN ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

NUTRITIONAL TREATMENT OF INBORN ERRORS OF METABOLISM

 

Verónica Cornejo E.

Unidad de Genética y Enfermedades Metabólicas, INTA, Universidad de Chile.

Dirección para correspondencia


Abstract

According to the enzyme defect some inborn errors of metabolism (IEM) have an adequate treatment to nutritional therapy. Considering the abnormal metabolic pathway there are seven nutritional treatments to permit recovering the normal metabolic balance. One of these is reducing the accumulation of substrates for either the primary defective enzyme or an enzyme that was secondarily involved. The most notable example is phenylketonuria where the neonatal diagnosis and the treatment is based in a restricted phenylalanine diet revert the accumulation of this substrate and prevent the neurological damage that the aminoacid cause if the disease is not treated in the neonatal period. The other form of treatment is the supplementation with the nutritional substance in deficit due an abnormal pathway, it is posible to occur in the urea cycle disorders where the arginine must be supplemented. Any IEM with partial enzyme defect has the possibility to stimulate the alternative pathway for reducing the amount of a toxic metabolite or prevent the harmful substance through drug or large amount of vitamin. One example of this approach is the homocystinuria where the betaine and pyridoxine reduce the accumulation of homocysteine. Others enzymes defects open alternative metabolic pathway, producing toxic metabolites. The treatment consists in giving cofactors or vitamins to bind the metabolite into a non-toxic and readily excreted conjugate. It is important to mention that the early diagnosis and a correct a strict follow up, permit the children with some IEM have a normal development.

Keys words: phenylketonuria, nutritional therapy, enzyme defect, toxic metabolite


Resumen

Dependiendo del defecto enzimático, algunos errores innatos del metabolismo (EIM) responden satisfactoriamente a la manipulación de la dieta. Según la alteración metabólica, se han identificado siete formas de tratamiento nutricional, las que permiten reestablecer el balance metabólico. Una de ellas es a través de la reducción del sustrato acumulado causado por la deficiencia primaria de una enzima o por la inhibición secundaria de una de ellas. Un ejemplo ampliamente descrito en la literatura es la fenilquetonuria en la que se ha demostrado que gracias al diagnóstico neonatal temprano, seguido de un tratamiento basado en una dieta restringida en fenilalanina revierten su acumulación previniendo con ello el daño neurológico que la enfermedad causa al no ser tratada temprana y adecuadamente. Otra forma de tratamiento es la suplementación de una sustancia nutritiva en déficit debido al defecto metabólico, como ocurre en los defectos del ciclo de la urea, en los cuales donde la arginina debe entregarse como fármaco. Algunos EIM con defecto parcial de la enzima tienen la posibilidad de estimular vías alternas para detoxificar o evitar la síntesis de sustancias nocivas a través drogas o megadosis de vitaminas, un ejemplo es la homocistinuria donde la betaína y piridoxina reducen la producción de homocisteína. Otros defectos enzimáticos abren vías metabólicas alternas, las que generan metabolitos tóxicos, el tratamiento en estos casos, consiste en proporcionar cofactores o megadosis de vitaminas para formar complejos no tóxicos que sean excretados por vía urinaria. Es importante señalar que el diagnóstico precoz y el seguimiento estricto a largo plazo, permite que un niño con un EIM se desarrolle normalmente.

Palabras claves: fenilquetonuria, terapia nutricional, defecto enzimático, metabolito tóxico


Introducción

La aplicación de los programas de pesquisa neonatal ha ampliado el conocimiento bioquímico y molecular de los errores innatos del metabolismo, al detectarse un mayor número de patologías durante los primeros días de vida, previniendo de esta forma el deterioro neurológico o la muerte que estas patologías ocasionan. Sin embargo su pesquisa en una etapa presintomática ha dejado en evidencia los nuevos desafíos que enfrenta la terapéutica médica y nutricional, ya que la mayoría de los tratamientos nutricionales implica disminuir o eliminar sustancias esenciales (1).

La dietoterapia en aquellos errores innatos del metabolismo que responden satisfactoriamente a una modificación de la dieta consiste en corregir la de vía metabólica alterada para reestablecer el balance metabólico. Dependiendo del defecto enzimático se han identificado 7 formas de terapia nutricional:

1.- Reducción la acumulación de sustrato: El defecto primario de una enzima o su inhibición en forma secundaria causa la acumulación anormal de uno o varios sustratos, que dependiendo de la vía metabólica afectada pueden ser aminoácidos, hidratos de carbono o lípidos. Algunas aminoacidopatías responden satisfactoriamente a la restricción del aminoácido alterado reestableciéndose el balance metabólico. Un ejemplo clásico es la fenilquetonuria (PKU) donde la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa produce acumulación anormal de fenilalanina en plasma, que posteriormente se traduce en un retardo mental si esta patología no se diagnostica y trata desde el período neonatal. Se ha demostrado ampliamente que la restricción de fenilalanina (tabla 1) durante toda la vida permite que el niño con esta patología se desarrolle normalmente (1,2). Otro ejemplo es la enfermedad de la orina olor a jarabe de arce (MSUD) producida por la ausencia del complejo enzimático que decarboxila los aminoácidos ramificados y sus cetoácidos. A diferencia de la PKU, la acumulación de estos sustratos en sangre y orina conduce a una grave descompensación metabólica durante los primeros días de vida, lo que puede causar la muerte del niño si no se trata oportunamente. En esta patología la dieta restringe la ingesta de los aminoácidos valina, leucina e isoleucina, por tanto se prohíben todos los alimentos de origen animal y las leguminosas, se restringen los cereales, verduras y frutas. Es necesario la suplementación con tiamina (50 mg/día), L-carnitina (100 mg/kg/día) durante el período agudo. Esta dieta revierte la acumulación de estos aminoácidos y sus cetoácidos y debe mantenerse durante toda la vida para prevenir descompensaciones metabólicas y permitir que el niño se desarrolle normalmente (3).


En otras patologías la restricción de sustrato no es efectiva por sí sola, como ocurre en la tirosinemia tipo 1a o 1b. Este error del metabolismo de la tirosina es ocasionado por la ausencia o deficiencia parcial de las enzimas fumarilacetoacetasa hidrolasa tipo 1a y maleilacetoacetato isomerasa tipo 1b respectivamente, generando acumulación de los metabolitos fumarilacetoacetato y maleilacetoacetato, agentes productores de daño hepatorrenal. La dieta restringida en fenilalanina y tirosina (como en la Fenilquetonuria) no previene la aparición del hepatocarcinoma, siendo necesario introducir la droga 2(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclo-hexanedione (NTBC) la que inhibe la síntesis del ácido orgánico succinilacetona, evitándose los episodios de porfíria aguda, la progresión del daño hepático y el síndrome de Fanconi (4).

La galactosemia clásica se produce por la deficiencia parcial o total de la enzima galactosa 1 fosfato uridil transferasa que metaboliza la galactosa a glucosa. Este bloqueo metabólico induce a la acumulación de galactosa y galactosa 1 fosfato la sangre y tejidos. Las manifestaciones clínicas características de esta enfermedad son: ictericia, hepatomegalia y cataratas. La eliminación de la leche (excepto la soya) y derivados (lactosa, galactosa, galactolípidos, galactósidos, entre otros) de la dieta, revierte el cuadro clínico en el periodo agudo, sin embargo a largo plazo los resultados no son óptimos (tabla 2) (5).


2.- Suplementación de un producto: ocurre cuando no se sintetiza la sustancia posterior al bloqueo metabólico requiriendo ser suplementada para evitar su deficiencia. Un ejemplo es lo que ocurre en las alteraciones del ciclo de la urea (deficiencia de carbamil fosfato sintetasa, ornitina transcarbamilasa, arginino succinico sintetasa), donde la arginina es sintetizada en este ciclo pero debido al defecto enzimático de cualquiera de ellas, este aminoácido no esencial se transforma en esencial, siendo necesario su suplementación farmacológica (200 - 400 mg/kg/día). Además debe aplicarse una dieta restringida en proteínas de alto valor biológico (0.7 a 1.5 g./kg/día) y alta en calorías (120 a 150 cal/kg/día) (6).

3.- Estimulación del bloqueo metabólico: Las alteraciones entre la apoenzima y coenzima y/o la producción de coenzima, se mejora con la suplementación de la coenzima o de su precursor. Cuando es una vitamina se habla de un error innato del metabolismo que responde a cofactor. Algunas coenzimas no son vitaminas (tabla 3).


4.- Estimulación de una vía alternativa: La homocistinuria se produce por la deficiencia de la enzima cistationina-(-sintetasa o por bloqueo en su remetilación. El objetivo principal del tratamiento es disminuir la acumulación de la homocisteína metabolito, asociado a daño vascular y a complicaciones tromboembólicas. El 13% de los casos responden positivamente a megadosis de piridoxina (250 a 750 mg/día) no requiriéndose la restricción de metionina. Un mayor número responde a la suplementación con betaína (150 mg/kg/día) que estimula la metilación de la homocisteína, reacción catalizada por la enzima betaína - homocisteina metiltransferasa, logrando normalizar el nivel de homocisteina plasmática post-prandial (figura 1) (7).


5.- Detoxificación de metabolitos tóxicos: consiste en unir el metabolito tóxico a otra sustancia y generar un complejos no tóxico. Se aplica cuando esta sustancia no es esencial y la manipulación de la dieta por si sola no logra el control metabólico. Un ejemplo es la hiperglicinemia no cetósica producida por el defecto en el clivaje de la glicina (CCG) que cataliza la transformación de glicina y tetrahidrofolato en CO2, NH3 y metileno tetrahidrofolato. Esta alteración ocasiona daño neurológico devastador producto de la acumulación de glicina en los tejidos, especialmente en el cerebro. Las razones por la cual la glicina produce este grave compromiso neurológico, aún no han sido dilucidadas. Se postula que podría deberse a la inhibición en la transmisión postsináptica o a una excesiva activación de los receptores exitatorios de la N-metil-D- aspartato. La dieta restringida en glicina disminuye parcialmente el nivel de este aminoácido en sangre y orina, pero no en el sistema nerviosos central. El benzoato de sodio es utilizado para formar el ácido hipúrico un conjugado no tóxico, observándose disminución de la glicina en la sangre, orina y líquido cefalorraquídeo. Esta terapia controla parcialmente las crisis convulsivas, pero no detiene el deterioro neurológico (8).

La acidemia isovalérica es producida por el defecto en el gen que codifica la apoenzima isovaleril- CoA deshidrogenasa acumulándose los metabolitos derivados de isovaleril-CoA (ácido isovalérico libre, ácido 3-OH-isovalérico y N-isovalerilglicina), los que causan cetoacidosis, coma y la muerte del niño. Se ha demostrado que la dieta restringida en leucina (dieta como en la enfermedad de la orina olor a jarabe de arce), pero principalmente la suplementación con L-carnitina (100 -200 mg/kg/día) y/o glicina (200-400 mg/kg/día) evitan la acumulación de estos ácidos orgánicos, ya que estas sustancias se unen al ácido isovalérico formándose los complejos no tóxico isovaleril-carnitina o isovaleril-glicina respectivamente, previniéndose la ácidosis metabólica y las complicaciones neurológicas.

Otra forma de eliminar metabolitos tóxicos es utilizando la carnitina. El rol principal de esta amina es transportar los ácidos grasos de cadena larga a la mitocondria para su beta oxidación. La carnitina se utiliza ampliamente en las acidurias orgánicas por la capacidad de formar ésteres con los diversos ácidos orgánicos que generan estas patologías (9,10). Se usa además en los defectos de beta-oxidación de los ácidos grasos, especialmente en la deficiencia de deshidrogenasa de los ácidos grasos de cadena larga, enfermedad que se caracteriza por producir episodios de hipoglicemia, hipocetonuria o hipocetonemia, acidosis metabólica. Los metabolitos intermediarios como hexanoil CoA y octanoil CoA son removidos al formar ésteres con la carnitina, restableciendo el nivel de coenzimo A libre en la mitocondria (tabla 4).


6.- Bloqueo de la producción del sustrato. La adrenoleucodistrofía es una alteración peroxisomal cuya incidencia es de 1:20.000 a 1:50.000 en la población general. Se produce por mutaciones en el gen ABCD1 codificado en el brazo largo de cromosoma X, el que codifica para una proteína de la membrana peroxisomal involucrada en la importación de ácidos grasos de cadena muy larga hacia el peroxisoma (11). Se ha demostrado que la dieta restringida en ácidos grasos de cadena larga no tiene efecto, pero en combinación con el ácido oleico se reduce el nivel de los ácidos grasos de cadena muy larga en la sangre, al impedir la síntesis de ácidos grasos C26:0 en los fibroblastos. El ácido erúsico siendo más efectivo que el oléico, no había sido utilizado por su efecto erosivo sobre la mucosa gástrica. Sin embargo investigaciones tecnológicas demostraron que el triglicérido modificado con dos moléculas de oléico y una de erúsico hacía desaparecer el efecto tóxico. Por ello se sintetizó este triglicérido modificado llamado aceite de Lorenzo, actualmente utilizando en forma terapéutica con resultados variables (11).

7.- Corrección del desbalance secundario. En algunos errores innatos del metabolismo el propio defecto metabólico causa deficiencias enzimáticas secundarias importantes. Un ejemplo de ello son las acidemias propiónica y metilmalónica, que al acumular ácido propiónico y metilmalonónico en la mitocondria, se inhiben secundariamente enzimas del ciclo de la urea y del clivaje de la glicina, originando hiperamonemia e hiperglicinemia. Durante el período agudo es necesario exfoliar drásticamente estos ácidos orgánicos porque son muy neurotóxicos y para ello se aplica hemofiltración. Durante el período crónico la suplementación con L-Carnitina (100 mg/kg/día), una dieta restringida en los aminoácidos metionina, treonina, valina e isoleucina (requiere de restricción de proteínas de alto valor biológico), la entrega de una leche especial sin estos 4 aminoácidos, logra mantener la homeostasis celular y el balance metabólico (12-14).

Seguimiento nutricional a largo plazo: Una vez establecido el diagnóstico se inicia la terapia correspondiente a través de un seguimiento sistemático y estricto. El Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile, ha desarrollado un programa de seguimiento, conformado por un equipo multidisciplinario que incluye:

  • Evaluación clínica. Se realiza una vez al mes en lactantes y pre - escolares. En niños más grandes de 2 a 4 veces en el año. El propósito es detectar signos carenciales, cuadros infecciosos, evaluar el crecimiento y desarrollo.
  • Evaluación nutricional. Al momento del diagnóstico se efectúa cada 15 días, posteriormente una vez al mes. Permite realizar toda las adecuaciones de nutrientes con respecto a patrones estándares, prescribir las fórmulas láctea especiales para la patología, evaluar y ajustar de acuerdo a valores en la sangre el sustrato acumulado, detectar deficiencias o excesos de nutrientes. La educación nutricional a los padres y al niño es esencial para lograr una buena adherencia y éxito del tratamiento nutricional. Evaluar el estado nutriticional y los requerimientos de nutrientes según parámetros antropométricos, edad y estado de salud.
  • Evaluación bioquímica. La frecuencia mínima es una vez al mes. Se determina el nivel de los aminoácidos y/o sus metabolitos, por análisis de aminoácidos, ácidos orgánicos, acilcarnitinas. Debido a las restricciones de alimentos naturales, es necesario realizar exámenes de rutina una o 2 veces al año (hemograma, proteínas séricas, minerales trazas).
  • Evaluación psicológica. Las mediciones psicométricas son esenciales ya que se está previniendo el daño neurológico. Estas evaluaciones se efectúan a los 6, 12, 18, 24, 36 meses, posteriormente una vez al año. Se usa la prueba de Bayley a niños menores de 36 meses de edad y la prueba de Stanford-Binet en niños mayores
  • Evaluación neurológica. Se realiza cada dos meses durante los 2 primeros años de edad y posteriormente 1 o 2 veces al año. Se evalua el desarrollo psicomotor, se detectan posibles deficiencias, y se entregan herramientas para aplicar la estimulación.

 

Bibliografia

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Dirigir la correspondencia a:

Profesora
Verónica Cornejo E.
Macul 5540
Macul, Santiago
Fono: 678 1491
Fax: 2214030
e-mail: vcornejo@inta.cl
Este trabajo fué recibido el 28 de Noviembre de 2003 y aceptado para ser publicado el 29 de Marzo de 2004.
 

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