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Revista chilena de nutrición

versión On-line ISSN 0717-7518

Rev. chil. nutr. v.31 n.1 Santiago abr. 2004

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75182004000100001 

 

Rev Chil Nutr Vol. 31, N° 1, Abril 2003, pags. 8-16

ARTÍCULOS DE ACTUALIZACIÓN

LAS MUCOPOLISACARIDOSIS

THE MUCOPOLYSACCHARIDOSIS

Paulina Mabe S.

Unidad de Genética y Enfermedades Metabólicas, Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile.

Dirección para correspondencia


Abstract

The mucopolysaccharidosis (MPS) are inherited metabolic disorders caused by deficiencies of the enzymes responsible of the intralysosomal catabolism of glycosaminoglycans (GAGs). The MPS are inherited as autosomic recessives, except Hunter disease that has a X-chromosomal linked inheritance. With an incidence of approximately 1: 10 000 to 25 000 live newborns, the MPS are the most frequent of the lysosomal storage diseases. The progressive accumulation of GAG in the different organs causes multisystemic compromise. The more prominent symptoms of MPS are coarse facies, macrocephaly, corneal clouding, multiple bone dysplasias, short stature, mitral and aortic valve abnormalities, hepatosplenomegaly, umbilical and inguinal hernias, all of these symptoms may be associated with psychomotor developmental retardation and progressive neurological deterioration. Because the lack of therapies, except for the less severe forms of the MPS I, patients live no more than 10 to 40 years. In this review are presented the clinical characteristics of each MPS phenotype, as well as the laboratory study and the progress in the development of safe and efficient therapies.

Key words: Mucopolysaccharidosis, infants, inherited diseases.


Resumen

Las mucopolisacaridosis (MPS) son errores innatos del metabolismo de los glicosaminoglicanos (GAG), que ocurren por déficit de alguna de las enzimas que degradan estas moléculas en los lisosomas. Esto conduce al depósito intralisosomal progresivo de GAG en diferentes tejidos, lo que explica el carácter multistémico de estas patologías. Las MPS, se presentan con una frecuencia aproximada de 1 caso en 10.000 a 25.000 recién nacidos vivos y son de herencia autosómica recesiva, salvo la MPS II o enfermedad de Hunter, que se hereda ligada al cromosoma X. Las características clínicas más frecuentes de las MPS son la presencia de rasgos faciales toscos, macrocefalia, opacidades corneales, disostosis múltiple, talla baja, valvulopatía mitroaórtica, hepatoesplenomegalia, hernias umbilical e inguinales, con o sin retraso del desarrollo sicomotor y con un deterioro neurológico progresivo. Salvo para las formas menos severas de MPS I, hasta ahora no hay un tratamiento efectivo para estas patologías, por lo que el daño sistémico progresivo produce la muerte entre los fines de la primera y de la cuarta década de la vida. En esta revisión se discuten las características clínicas de las MPS con las particularidades de cada fenotipo, el modo de confirmar el diagnóstico y los avances recientes en su tratamiento.

Palabras claves: Mupolisacaridosis, lactantes, enfermedades hereditarias.


Generalidades

Las mucopolisacaridosis (MPS) son errores innatos del metabolismo de los glicosaminoglicanos producidos por la acumulación progresiva de estas macromoléculas en los lisosomas a consecuencia de la deficiencia de las enzimas responsables de su degradación dentro de estos organelos. La primera descripción de un caso de MPS, entre los años 1900 y 1913, se atribuye a John Thompson, de Edimburgo, mientras que la primera publicación sobre este grupo de enfermedades fue realizada en 1917 por Charles Hunter.

Los glicosaminoglicanos están constituidos por cadenas de disacáridos, que se repiten en forma secuencial y que se unen a su vez a una proteína central, constituyendo moléculas más complejas denominadas proteoglicanos. Estos últimos forman parte de la matriz extracelular de la mayor parte de los tejidos, lo que se refleja en el carácter multisistémico de las MPS. Los glicosaminoglicanos se degradan en los lisosomas por diferentes vías catabólicas para los diversos tipos, pero que comparten entre sí algunas de las enzimas involucradas. Este proceso de degradación se encuentra alterado en las MPS, produciéndose un depósito intralisosomal progresivo de los sustratos insuficientemente catabolizados. Esta acumulación conduce finalmente a la muerte celular, a la liberación de los glicosaminoglicanos hacia los líquidos extracelulares y a su excreción por la orina. Esto permite la identificación de los pacientes afectados a través del análisis del patrón de glicosaminoglicanos urinarios (1, 2).

Hasta el momento se han descrito siete tipos de MPS (tabla 1), algunas de ellas con subtipos clínicos, determinados por diferentes defectos enzimáticos, pero con características fenotípicas semejantes entre ellos. La incidencia global de las MPS se estima en 1:10.000 a 1:25.000 recién nacidos vivos. Sin embargo, esta cifra probablemente es una subestimación de la incidencia real. La MPS III se considera el tipo más frecuente, siendo la tipo VII y la descrita recientemente tipo IX las que se han diagnosticado con menor frecuencia (3). La herencia de las MPS es autosómica recesiva, con excepción de la MPS II, que se hereda en forma recesiva ligada al cromosoma X.


Cuadro clínico

Las MPS presentan características clínicas comunes, pero también hay síntomas que son más propios de un tipo de patología que de otro. Las diferencias entre los diversos fenotipos dependen parcialmente del tipo de sustrato acumulado, pero también del grado de deficiencia enzimática, del genotipo y de otros factores hasta ahora desconocidos, que podrían explicar cuenta de la baja correlación fenotipo-genotipo observada en algunas series de la literatura. Síntomas comunes a todas las MPS son el compromiso multisistémico con curso crónico y progresivo, que afecta especialmente al sistema esquelético y cardio-pulmonar, a la piel y los faneros, la córnea, el hígado y el bazo. La MPS III siempre se presenta con retraso del desarrollo sicomotor y deterioro neurológico progresivo, mientras que esta característica puede estar presente o no en las MPS I, II y VII y está habitualmente ausente en la MPS IV y VI. En cuanto a las características clínicas asociadas a los diversos tipos de sustratos, el depósito de heparán sulfato, un componente de las células del tejido nervioso, lleva por ejemplo a síntomas predominantemente neurológicos, como se observa en las MPS I, II y III. El depósito de queratán sulfato, un componente importante de la córnea y de los cartílagos, produce opacidades corneales y alteraciones esqueléticas, como las observadas en la enfermedad de Morquio o MPS IV. El depósito de dermatán sulfato se correlaciona con síntomas como valvulopatías y miocardiopatía, frecuentes en las MPS I, II y VI (4-7).

Entre las manifestaciones clínicas frecuentes en las MPS se incluyen la facie tosca, el cabello y cejas gruesos, la opacidad corneal, la macrocefalia, el deterioro de la curva de crecimiento (generalmente a partir del segundo año de vida), la valvulopatía mitro-aórtica, la miocardiopatía, la hipertrofia de amígdalas y adenoides, las infecciones frecuentes de las vías aéreas superior e inferior, la apnea obstructiva del sueño, la hepatoesplenomegalia leve a moderada, las hernias umbilicales y/o inguinales, la mano con contractura articular en garra, el compromiso esquelético denominado disostosis múltiple, el retraso global del desarrollo sicomotor y la pérdida progresiva de habilidades motoras e intelectuales ya adquiridas (figura 1). La evolución natural de las MPS con un deterioro neurológico y/o sistémico progresivo, conduce a la muerte entre fines de la primera y cuarta décadas de la vida, dependiendo de la gravedad del cuadro clínico. El cuadro descrito es especialmente grave y precoz en la enfermedad de Hurler o forma severa de la MPS I, donde los síntomas descritos son detectables por lo general a partir del segundo semestre de vida y la sobrevida no supera los 7 a 10 años. En el resto de las MPS las manifestaciones clínicas son evidentes a partir del segundo o tercer año de vida, destacando la ausencia de deterioro cognitivo en las formas intermedias y leves de la MPS I, II y VII, en la MPS IV y en la MPS VI. En la tabla 2 se resumen las características clínicas de cada fenotipo clínico (1, 2, 8-10).


En cuanto a características clínicas especiales, la MPS I leve, o enfermedad de Scheie, se manifiesta principalmente por compromiso osteoarticular, con talla baja leve o talla normal, sindrome del túnel carpiano y lesiones de destrucción progresiva de la articulación de la cadera. Esta forma clínica no evoluciona con compromiso intelectual y puede presentarse sin dismorfias faciales, de modo que el diagnóstico se debe sospechar por la presencia de una disostosis múltiple leve, que puede o no estar acompañada de valvulopatía y/o de visceromegalia leve.


La MPS III, o enfermedad de Sanfilippo, presenta habitualmente síntomas de compromiso visceral poco llamativos, siendo la presencia de un deterioro intelectual y motor progresivos lo que motiva la consulta de los padres. En este fenotipo son frecuentes la hiperactividad, la agresividad, los trastornos del ritmo del sueño y el retraso en la adquisición del lenguaje. Como los pacientes pueden presentar además hipoacusia de transmisión, no es inhabitual que el compromiso del lenguaje se atribuye exclusivamente a este hecho, lo que retrasa el diagnóstico de MPS III o enfermedad de Sanfilippo. Otro síntoma frecuente en esta patología es la presencia de diarreas cíclicas, secundarias al compromiso del sistema nervioso autónomo. La forma más frecuente dentro de las MPS III es el Sanfilippo A, siendo las características clínicas similares entre todas las formas de la enfermedad de Sanfilippo (11).

La MPS IV, o enfermedad de Morquio, al contrario de los otros tipos de MPS, se caracteriza por la presencia de hiperlaxitud ligamentosa, notoria especialmente al comparar la movilidad articular de las manos. En este fenotipo es también muy frecuente la hipoplasia de la apófisis odontoides, que puede producir inestabilidad atlanto-axoídea y una eventual subluxación o luxación cervical (12).

La MPS VII, o enfermedad de Sly, además de presentarse un fenotipo con las características comunes de las MPS, se puede manifestar como hidrops fetal no inmunológico. Por esta razón, esta enfermedad, junto a otras patologías de depósito lisosomal, debe tenerse en cuenta al momento de realizar los exámenes tendientes a determinar el diagnóstico de los pacientes afectados con este cuadro clínico.

Las MPS I y VI pueden presentar una hidrocefalia comunicante, secundaria al engrosamiento de las meninges y a la disfunción de las vellosidades aracnoídeas, lo que produce obstrucción de la reabsorción de líquido cefalorraquídeo. Así mismo, en estos fenotipos es frecuente el sindrome del túnel carpiano y la mielopatía cervical y/o compresión de la médula toracolumbar, también por el engrosamiento de las meninges y tejidos adyacentes (13, 14).

Diagnóstico

Ante la sospecha de una MPS, el examen de laboratorio más útil es el análisis de glicosaminoglicanos en una muestra de orina de 24 horas, para el cual se utilizan métodos semicuantitativos, cuantitativos y cualitativos. El test de Berry es el método semicuantitativo más utilizado, que aunque barato y fácil de realizar, no se emplea como método único de diagnóstico, pues presenta con frecuencia resultados tanto falsos positivos como también negativos. Como método cuantitativo se utiliza habitualmente el test de azul de dimetiletil (test de DMB), que correlaciona la excreción de glicosaminoglicanos con la concentración de la orina analizada y con la edad del paciente, lo que disminuye así el riesgo de resultados falsos positivos y negativos. En una etapa posterior, se realiza la cromatografía en capa fina o la electroforesis uni o bidireccional de los glicosaminoglicanos excretados por la orina, de modo de identificar cualitativamente el tipo eliminado en exceso. Se considera como normal un patrón de glicosaminoglicanos urinarios en el se informa sólo la presencia de condroitín sulfato. Patrones con heparán sulfato y dermatán sulfato son altamente sugerentes de MPS I, II o VII, aquellos con sólo heparán sulfato son sugerentes de MPS III, mientras que la presencia exclusiva de dermatán sulfato orientan hacia MPS VI y la de queratán sulfato orienta hacia la MPS IV. La identificación del o los glicosaminoglicanos eliminados en exceso ayuda a dirigir el estudio enzimático en leucocitos y/o plasma, que permitirá confirmar o descartar el diagnóstico de una MPS (15, 16).

Otro examen útil en el diagnóstico de las MPS es el estudio radiográfico del esqueleto, que demostrará la presencia de la disostosis múltiple, prácticamente siempre presente en estas patologías. Se deben solicitar, al menos, radiografías de las manos, caderas, fémures y columna total lateral, siendo esta última, de acuerdo a la experiencia de la autora, la más útil. Las radiografías deben solicitarse con la hipótesis diagnóstica de MPS, de modo que el radiólogo busque en forma dirigida las lesiones óseas pertinentes. Es importante también señalar que hay otras enfermedades de depósito lisosomal que cursan con disostosis múltiple, como las mucolipidosis tipo II y III, la deficiencia múltiple de sulfatasas, las oligosacaridosis, entre ellas la sialidosis, la galactosialidosis, la fucosidosis, la alfa-manosidosis, y la gangliosidosis GM1. En las radiografías se pueden observar entre otras anormalidades, vértebras en cuña y/o en boca de pescado, costillas en remo (ambas en la proyección lateral de columna) (figura 2), huesos ilíacos pequeños, techos acetabulares oblicuos, coxa valga, engrosamiento de las diáfisis de los huesos largos, metacarpianos con bases cónicas, huesos del carpo pequeños e irregulares y silla turca alargada en forma de J (13).


En los pacientes con un cuadro clínico altamente sospechoso de una MPS, pero con un análisis normal de glicosaminoglicanos en orina de 24 horas, se debe descartar otra patología de depósito lisosomal que curse con un fenotipo semejante (fenotipo Hurler "like"). Entre ellas están las anteriormente mencionadas como diagnósticos diferenciales de las disostosis múltiples. En este caso es aconsejable continuar el estudio con un análisis de oligosacáridos en orina de 24 horas, con un screening de mucolipidosis en suero y para descartar el déficit múltiple de sulfatasas, la medición de arilsulfatasa A y B en leucocitos.

En las MPS el diagnóstico prenatal es posible por medio del análisis enzimático en vellosidades coriales y/o en cultivo de amniocitos. En el caso de conocerse el defecto molecular del caso índice, el diagnóstico prenatal se puede realizar a través del estudio de mutaciones.

El estudio molecular tendiente a la identificación de las mutaciones causantes de las MPS es posible, pues los genes que codifican para las enzimas deficientes han sido secuenciados para todas ellas, excepto para la MPS III C (tabla I). El estudio de mutaciones es particularmente importante en los pacientes afectados por una MPS II o enfermedad de Hunter, pues en este caso se trata de una enfermedad de herencia ligada al cromosoma X, en la que la identificación de las mujeres portadoras es posible únicamente a través de este medio. La determinación de la actividad de las enzimas deficientes es un método poco preciso al momento de identificar a los heterocigotos para una MPS. Como en otras patologías ligadas al cromosoma X, el consejo genético entregado en la MPS II debe abarcar no sólo a la familia nuclear del caso índice, sino que también a la familia materna extendida.

Tratamiento

Hasta ahora no existe un tratamiento efectivo para las MPS, con excepción de la MPS I, por lo que el manejo de la mayor parte de estas patologías es sintomático y dirigido a mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familias. El seguimiento de los pacientes debe ser multidisciplinario y periódico, con el fin de detectar y corregir oportunamente las complicaciones presentadas. En la evaluación de los pacientes se debe incluir un examen ocular, potenciales evocados auditivos o audiometría, eletrocardiograma, ecocardiograma, polisomnografía, potenciales evocados somatosensitivos, resonancia nuclear magnética de la columna cervical, estudio de la deglución en los casos con deterioro neurológico progresivo, evaluación nutricional, examen por neurólogo y por especialista en ortopedia. La frecuencia de los controles dependerá de la gravedad del cuadro clínico, pero se deben efectuarse al menos anualmente.

Dentro de las medidas terapéuticas más frecuentemente requeridas en el manejo de los pacientes afectados por una MPS están la fisioterapia, destinada a mantener las funciones articulares y prevenir posturas viciosas, el manejo quirúrgico oportuno de la hipertrofia de adenoides y amígdalas y de las otitis medias serosas, de modo de disminuir el riesgo de infecciones recurrentes, de hipoacusia y apnea obstructiva del sueño. Si la adenectomía y/o tonsilectomía no mejoran este último síntoma, se deberá discutir la indicación de presión aérea positiva continúa (CPAP) (17, 18).

En el manejo de las MPS IV uno de los aspectos más complejos es la decisión oportuna de una fusión cervical para evitar la luxación de esta región. Hay quienes proponen que este procedimiento debería realizarse en forma profiláctica, antes de que los pacientes presenten signos de mielopatía cervical compresiva (19). Sin embargo, la existencia de riesgos anestésicos en los pacientes afectados por una MPS llevan en nuestro medio a postergar esta indicación. Las complicaciones pueden presentarse como consecuencia de la hiperextensión cervical al momento de intubar al paciente o por la obstrucción de la vía aérea superior o las complicaciones cardíacas. Se debe considerar también que los efectos adversos derivados de la anestesia general disminuyen cuando el equipo médico tiene experiencia previa con este tipo de pacientes. Debido a que el compromiso somático de la MPS III es menos importante, el riesgo anestésico en este tipo de patología es también menor (20, 21).

En el manejo nutricional de los pacientes afectados por una MPS, es importante evaluar periódicamente su estado nutritivo y la función de la deglución pues hacia el final de la evolución de estas patologías se produce una emaciación progresiva, producto de los deterioros cardio-respiratorio y neurológico, y tendencia a la aspiración que puede conducir a neumonias graves. Para evitar estas complicaciones, se debe decidir oportunamente la instalación de una gastrostomía. La alimentación debe ser completa, pues la evolución progresiva de las MPS no es influida por restricciones de determinados nutrientes en la dieta.

Tratamientos específicos

En casos seleccionados de la forma más severa de la MPS I, o enfermedad de Hurler, y de la MPS VI, o enfermedad de Maroteaux-Lamy, se ha intentado el reemplazo de la enzima deficiente por medio del transplante de células hematopoyéticas troncales, ya sea a través de médula ósea o de sangre de cordón umbilical. Los resultados obtenidos indican que a pesar de que esta estrategia terapéutica, no mejora la disostosis múltiple, si logra disminuir los síntomas viscerales, mejorando en forma significativa la calidad de vida y la sobrevida de los pacientes. Si el procedimiento es efectuado antes del final del segundo año de vida, podría incluso mejorar la evolución del compromiso neurológico y del deterioro cognitivo de los pacientes afectados por una enfermedad de Hurler (23-25). Sin embargo, el transplante de células hematopoyéticas troncales aún se asocia a un relativo alto riesgo de complicaciones letales (tales como, una reacción injerto versus huésped o infecciones severas), por lo que su indicación en los casos afectados por una MPS debe ser cuidadosa. De acuerdo a las diversas series publicadas en la literatura, después de este procedimiento la sobrevida de los pacientes que presentan una MPS oscila entre un 85 y un 80% a cinco años, siendo significativamente mejor que aquella observada en pacientes oncológicos tratados con el mismo método (26).

Recientemente ha sido aprobada por la FDA la terapia de reemplazo enzimático para el tratamiento de la MPS I. Los ensayos clínicos efectuados previos a esta aprobación demostraron que la infusión intravenosa con alfa-iduronidasa recombinante humana produce una mejoría significativa de la visceromegalia, de la capacidad vital, de la apnea del sueño y de los niveles de excreción urinaria de los glicosaminoglicanos (27). Sin embargo, la enzima recombinante no atraviesa la barrera hemato-encefálica, de modo que esta estrategia terapéutica es útil sólo en formas moderadas de la MPS I, que no presentan un daño del sistema nervioso central y deterioro cognitivo, pero que sí pueden manifestarse por un compromiso cardio-respiratorio importante. En la enfermedad de Hurler, es decir, en la forma grave de la MPS I que evoluciona como una patología neurodegenerativa, el transplante de células hematopoyéticas troncales continúa siendo la primera alternativa terapéutica. Sin embargo, en pacientes en los que por el avanzado estado de la enfermedad de Hurler este procedimiento no sea posible, el tratamiento con la infusión periódica con alfa-iduronidasa recombinante podría disminuir los síntomas viscerales, mejorando en forma significativa la calidad de vida. La indicación del tratamiento de sustitución enzimática en la enfermedad de Scheie (forma leve de la MPS I, en la que predomina el compromiso osteo-articular) aún se discute, pues los ensayos clínicos iniciales no han demostrado una mejoría significativa del daño esquelético (28).

Actualmente, se encuentran en desarrollo los estudios clínicos para probar la terapia de reemplazo enzimático en las MPS II y VI. Los resultados hasta ahora favorables hacen prever que muy pronto se dispondrá de un tratamiento específico también para estas últimas afecciones (29).

La ausencia de tratamientos para la mayor parte de las MPS y el alto costo de la terapia de reemplazo enzimático para las formas menos severas de la MPS I han motivado a los investigadores a seguir desarrollando nuevas alternativas terapéuticas, entre ellas las terapias celulares, génicas y de inhibición de la síntesis de los sustratos depositados (30). La existencia de modelos animales naturales o transgénicos facilita el desarrollo de estas estrategias (31), cuyo objetivo es ser efectivas, seguras y accesibles a la mayor parte de los pacientes. Mientras tanto, una meta importante debe ser el diagnóstico precoz de estos pacientes, de modo de entregar a las familias un consejo genético oportuno y prevenir la ocurrencia de nuevos casos.

 

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Dirigir la correspondencia a:

Dra. Paulina Mabe S.
Unidad de Genética y Enfermedades Metabólicas
INTA - Universidad de Chile
Macul 5540 - Macul
Fono: 678 1529
Fax: 221 4030
E-mail: pmabe@inta.cl

Este trabajo fué recibido el 28 de Noviembre de 2003 y aceptado para ser publicado el 29 de Marzo de 2004.