SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.23 número3-4Fauna parasitológica de la rata de milpa, Sigmodon hispidus, en un área urbano-industrial de Alajuela, Costa RicaToxocarosis en Chile: Serie clínica en un centro de pediatría ambulatoria índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Parasitología al día

versión impresa ISSN 0716-0720

Parasitol. día v.23 n.3-4 Santiago jul. 1999

http://dx.doi.org/10.4067/S0716-07201999000300007 

ARTICULO DE REVISION

Tratamiento de la enfermedad de Chagas

WERNER APT*

* Conferencia Magistral presentada en el XIV Congreso FLAP el 14 de Octubre de 1999, Hotel Costa Club. Acapulco, México.
* Programa de Parasitología. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Instituto de Ciencias Biomédicas.

TREATMENT OF CHAGAS DISEASES

Up to day, it is accepted that human Chagas disease must be treated in any of its evolution periods , with the only exception of the chronical terminal phase In the acute clinical period infection of less than two months and in the biological period with demonstration of parasites in fresh blood smears, stick drop, with positive conventional serology and positive IgM. Treatment is with nifurtimox (NF) 8-10 mg/kg per day in adults and 15 mg/kg per day in children for 60-90 days. The dosis is given in three daily intakes. The clinical and serology cure 60%. In Brazil where this drug is not used benznidazol (BNZ) is prescribed at dosis of 5 mg/kg per day for adults and 5-10 mg/kg per day in children during 60 days. In congenital infection therapy must be applied as soon as the dignosis is confirmed by clinic and demonstration of parasites at fresh blood, smear microstraut, etc. In the new born often the dignosis is done when he has the chronic period of the infection by persistence of the conventional serology for more than 6 months. In these cases a clinical, serological and parasitological follow up have to be performed. Accidental infections must receive treatment during 10 days. In organ transplant with a chagasic recipient or donor treatment is indicated with NF or BNZ in the same dosis and time as was written above. Reactivations in chronic cases, example persons who acquire AIDS, or present a depresion of cellular immunity like leukemia, Hodgkin, etc. must be treated as acute cases with NF or BNZ for 5 or more months. In these cases prevention is the best to perform : Chagas serology to patiens with AIDS, etc. In the chronic period there is consensus in the treatment due that either in the indeterminate or in the recent chronic period therapy has compliance since there are always tissue parasites demonstrated by PCR.In children less than 10 years of age with chronic recent infection, treatment with NF during 60 días or BNZ at dosis of 5 mg/kg per day in children with the indeterminate phase has given good results. In adults itraconazol at dosis of 6 mg/kg per day during 120 days, in twc daily intake a 60% of cure is obtained. With BNZ at a dosis of 5 mg/kg per day during 30 days a decrease of the new electrocardiographic in chronic cardiophats has been observed. It is important to point out that generally in the chronic period there is no negativation of conventional serology and the criteria of cure is based in others parameters , such as negativization of xenodiagnosis or hemocultures, change positive PCR to negative.
Key words: Chagas disease, Tratment, Nifurtimox, Benznidazol, Itraconazol.

La enfermedad de Chagas existe en el continente americano desde hace más de 2.000 años. En efecto se ha demostrado la infección chagásica en una comunidad prehistórica que habitaban en el Norte de Chile. En momias exhumadas de un sitio arqueológico a 1100 mts. de altura sobre el nivel del mar al interior de la provincia de Tarapacá, pertenecientes a los indios Wankarani que emigraron allí desde la actual Bolivia se demostró la presencia de Megacolon chagásico y posiblemente de cardiopatía.1 (Tabla 1).

 

Tabla 1. Megacolon y cardiopatía chagásica en cuatro sitios
arqueológicos de la quebrada de Tarapacá, Chile
1

  Pircas-2 Cas Sur TR-40A TR-O Total

Cuerpos          
exhumados 9 13   11   2 35
Cuerpos          
conservados 8 4 9 1 22
Presencia          
megacolon 3 1 4 1   9
Presencia          
cardiomegalia 1 - 1 -   2

No obstante ser la enfermedad de Chagas una zoonosis muy antigua, su terapia es de reciente aplicación.

Existen una serie de fármacos que actúan sobre el T. cruzi "in vitro": cultivos de formas epimastigotas y tripomastigotas, cultivo de tejidos con formas amastigotas e "in vivo" distintas especies de animales infectados con diferentes cepas de T. cruzi. Muchas son las drogas útiles en vitro e in vivo sobre T. cruzi, pero las únicas que se pueden aplicar al hombre de acuerdo a las normas éticas y clínicas internacionales son Nifurtimox (NF), Benznidazol (BNZ) y como se señalará más adelante el Itraconazol (I).2, 3

La terapia humana actual que utiliza al NF y al BNZ data de 1970 y se basa en un tratamiento empírico. Se piensa que el NF actúa por la producción de radicales libres y metabolitos electrofilicos. En consumo de oxigeno, la producción de H2O2 y del radical superoxido aumentan en el T. cruzi al recibir NF. BNZ actuaría sobre la cadena respiratoria, pero no aumenta el radical superoxido ni el H2O2.2

En relación a una terapia racional (que hasta la fecha no ha dado los resultados esperados) se basaría en la acción en diferentes niveles:

Metabolismo de las purinas. T. cruzi no es capaz de sintetizar purinas "de novo" como lo hace el hombre. Por eso el alopurinol inhibe el desarrollo T. cruzi sin afectar mayormente el huésped humano. Hay cepas de T. cruzi resistentes al alopurinol y este puede originar reacciones secundarias serias4.

Cadena Respiratoria: Hay diferencia entre el parásito y el huésped: dos antioxidantes BHA y BHT de los alimentos inhiben el desarrollo de T. cruzi al impedir el consumo de oxigeno de los epimastigotes y evitar el transporte de electrones en la cadena respiratoria. No obstante no existen productos que sean efectivos en el hombre infectado.

Síntesis de ergosterol: T. cruzi tiene ergoesterol y los antimicoticos evitan su síntesis y no afectan el huésped humano que tiene colesterol. Existen una serie de fármacos que inhiben la síntesis del ergoesterol de T. cruzi, itraconazol y ketonazol inhiben la citocromo P450 dependiente de la lenosterol 14 de metilasa, con lo cual disminuye la síntesis de ergosterol. Si bien los mamíferos también poseen esa enzima es mucho menos sensible a los fármacos que la de los hongos o del T. cruzi.

Por otra parte el colesterol difiere del ergoesterol por la presencia de un grupo metilo 24 y dobles enlaces en A7 y A22. Las tres enzimas que permiten la metilación y los dobles enlaces del ergoesterol no tienen contrapartida en los mamíferos respecto a la síntesis de colesterol.

Recientemente Ryder, 19886 ha demostrado que ICI 195,739 inhibe las síntesis en ergoesterol de T. cruzi a nivel de la citocromo P450 C14& demetilasa y bloquea la citokinesis celular. La droga Do870 es la que tiene la actividad de ICI 195739. Urbina y col. 19917 trataron a ratones con infección aguda (105 T. cruzi cepa Y), los animales tratados vivieron más que los controles sin terapia o tratados con NF o Ketoconazole, 105 días de sobrevida versus 21. Mediante hemocultivos y monitoreo de la sangre de los animales y PCR señalan obtener un 60% de curación. Cuando aplican esta terapia a ratones con infección crónica 104 T. cruzi cepa Bertoldo, después de 40-50 días obtienen un 80-90% de curación parasitológica aunque el 50% de los controles sobrevive con un 30% de PCR negativos. Dicho de otro modo la curación del modelo murino fue de cerca del 50%. Es importante consignar que no se puede extrapolar los resultados de estas experiencias al hombre.

Productos naturales: En relación a estos derivados se ha intentado un gran expectro de productos que actúan de diversas formas ejm: bloqueo de la cadena respiratoria (alcaloides obtenidos del boldo, naftoquinonas extraídas de Calceolara sessilis) o inhibiendo la respuesta parasitaria al stress oxidativo originando radicales superoxido. Si bien actúan sobre las formas epimastigotas (de cultivo) su efecto sobre las formas amastigotas es menor o no se ha estudiado y su aplicación en modelos murinos ha sido muy reducida y sus efectos son controversiales.8, 9

Ningún producto natural que actúe sobre las transialidasa del T. cruzi se ha estudiado, no obstante ser esa enzima un blanco optimo. Lo mismo sucede en relación a otro blanco del parásito la cysteinil proteasa (cruzipain), hasta la fecha ningún producto natural estudiado la afecta.9

En cuanto a la cristalización de la tripanotion reductosa en la estratosfera para que esa enzi ma cristalizada se utilizara en la terapia, hasta la fecha no se han publicado experiencias in vivo sobre su aplicación (modelos en animales).

A continuación, en base a estos antecedentes nos referiremos al tratamiento de la enfermedad de Chagas humana en sus diferentes periodos con los fármacos actualmente en uso.

La enfermedad de Chagas humana debe ser tratada siempre tanto en su período agudo, período crónico inicial e intermedio y en fase indeterminada. Solo se exceptúan de la terapia etiológica aquellos casos de infección crónica con Core bovis e insuficiencia cardíaca terminal. 2

Existe consenso en aplicar terapia especifica por la demostración de parásitos mediante la polimerasa en cadena (PCR) en casos crónicos donde la microscopia óptica no los pesquisa. En estos casos la terapia tiene rendimiento. Hoy en día se acepta que el tratamiento precoz es capaz de modificar la evolución natural de la enfermedad. Por consiguiente, debido a la cantidad de pacientes chagásicos, su tratamiento constituye una solución a un problema de Salud Pública.

1) Casos Agudos: Siempre deben ser tratados tanto los pacientes con manifestación clínica: infección menor a 2 meses como los casos agudos biológicos con detección fácil de parásitos al fresco, frotis y con serología convencional: hemaglutinación indirecta (HA), fijación del complemento (FC), inmunofluores-cencia (IFI), Reacción inmunoenzimática (ELISA) de inmunoprecipitación: doble difusión (DD), inmunoelectroforesis (IEF), electrosineresis (ES) e inmunobloting (IB) positivas con IGM (+). El ideal es tratar estos casos con Nifurtimox (NF) 8-10 mg/kg/peso día por 60 - 90 días en adultos. En niños 10-15 mg/kg/día por 60-90 días. Esta dosis diaria se debe repartir en tres tomas después de las comidas. En Brasil donde actualmente no existe NF se utiliza Benznidazol (BNZ) 5mg/kg/día por 60 días en adultos y 5-10mg/kg/ día por 60 días en niños.

En una investigación realizada en Santiago del Estero, Argentina en 470 pacientes, la mayoría niños con edades entre 1-9 años (84,4%) con enfermedad de Chagas aguda que presen taban complejo oftalmoganglionar (83,4%), 367 fueron tratados con NF 25 mg/kg por 15 días y luego 15mg/kg por otros 77 días, 40 recibieron placebo y 20 otros fármacos antichagásicos. La tolerancia fue mayor en niños de menor edad y la dosis de 15 mg fue mejor tolerada que la de 25mg 10. A los 60 días los examenes parasitológicos directos fueron negativos en los dos grupos que recibieron terapia, en cambio en el grupo placebo hubo un 28,6% de casos positivos11. A los 18 meses hubo un 69% de seroconversión de los tratados, es decir pasaron de positivos a negativos. En cambio el grupo placebo mantuvo positivas las serologías (HAI, FC e IFI)12.

- Infección congénita: Se debe tratar en cuanto se efectué el diagnóstico, es decir se confirme la sospecha clínica mediante pesquisa del parásito al fresco, frotis, microstraut, etc. Muchas veces se confirma el diagnóstico cuando el niño se encuentra en fase crónica (6 ó más meses) por serología positiva persistente pasado ese período. Mayor rendimiento terapéutico se obtiene mientras más precoz es el diagnóstico. Es importante efectuar seguimiento de los recién nacidos tratados tanto clínico, como serológico y parasitológico. Recientemente se ha confirmado la utilidad del PCR en el diagnóstico precoz de la infección congénita chagásica de los recién nacidos. Su rendimiento es superior al del xenodiagnóstico. Esta técnica es de gran utilidad tal como lo ha sido demostrado por investigadores paraguayos y otros en el seguimiento de los casos tratados. Así por ejemplo en una investigación realizada en la maternidad del Hospital de Clínicas de Asunción y en el Hospital Regional de San Pedro se pesquisó a los recién nacidos hijos de madres chagásicas. Se observó un 3% de recién nacidos positivos mediante microscopia que subió al 10% al agregar a los casos con serología positiva que persistió a los 6 meses. Al controlar a 58 recién nacidos en 2 se pesquisó T. cruzi al nacer y 4 presentaron PCR (+) con investigación microscópica negativa. Todos los casos positivos fueron tratados con BNZ y controlados durante 4 años mediante serología convencional y PCR13. Estudios realizados en Chile demuestran que en las infecciones congénitas fuera de la serología con vencional tienen rendimiento técnicas que utilizan péptidos sintéticos y proteínas recombinantes como antígenos.

- Infección accidental. Se deben tratar todos los casos con los mismos fármacos que las infecciones adquiridas agudas a través del vector, durante 10 días. En este grupo debe considerarse la transfusión sanguínea por error desde un dador chagásico.2

- Transplante de órganos. Siempre deben ser tratados los transplantados donde existe un dador o un receptor con enfermedad de Chagas. NF 8-10 mg adultos (10-15 mg/kg en niños) por 60-90 días BZ 5 mg/kg en adultos y 5-8 mg/kg en niños por 60 días2.

- Reactivaciones de la enfermedad de Chagas crónica. En pacientes chagásicos crónicos que adquieren SIDA, o a quienes se les administra terapia inmunosupresora deben recibir tratamiento a igual dosis que el grupo anterior por 5 ó más meses. En estos casos lo más adecuado es prevenir, es decir, realizar serología para enfermedad de Chagas en todos los pacientes con SIDA.2

2) Casos crónicos. Tal como se señaló anteriormente hoy en día existe consenso en el tratamiento de los casos crónicos ya sea en el período crónico inicial o intermedio y en la fase indeterminada. Solamente se exceptúan de la terapia etiológica los casos crónicos terminales ejemplo: Core bovis con insuficiencia cardiaca terminal. La confirmación de parásitos mediante PCR aún en casos en que la microscopia óptica no los visualiza fundamenta la terapia.2

En Chile en 28 niños menores de 10 años con enfermedad de Chagas crónica inicial se ha obtenido buen resultado con NF a dosis de 7-10 mg/kg/día por 60 días. Hasta la fecha la serología convencional post-terapia ha permanecido positiva y los xenodiagnósticos se han negativizado en todos los casos, a los seis meses de control. La reacción de polimerasa en cadena PCR ha descendido de 96,4 (pre-terapia) al 64,2% a los seis meses post-tratamiento.14 (Tablas 2 y 3).

 

Tabla 2. Resultados del xenodiagnóstico y PCR en 28 niños con enfermedad de
Chagas crónica inicial antes del tratamiento
14

  Xenodiagnóstico
  Positivo Negativo Total
  % % %

P Positivo 20 71,4 7 25 27 96,4
C            
R Negativo   1   3,6 0   0   1   3,6
             
Total 21 75,0 7 25 28 100   

 

Tabla 3. Resultados del xenodiagnóstico y PCR en 28 niños con enfermedad
de Chagas crónica inicial a los 6 meses post-terapia*
14

  Xenodiagnóstico
  Positivo Negativo Total
  % % %

P Positivo 0 0 18 64,2 18 64,2
C            
R Negativo 0 0 10 35,8 10 35,8
             
Total 0 0 28 100     28 100     
 
* NF: 7 mg/kg/día por 60 días.

Con BNZ también se han obtenido buenos resultados en niños con infección crónica inicial. Tal como lo demostraron Andrade y cols.,15 quienes trataron a 64 niños entre 7-12 años con BNZ y con placebo. Al termino de tres años en 37 (58%) de los tratados hubo curación (seroconversión) y en 3 (5%) de los no tratados. Es decir la eficacia del tratamiento fue de un 55%.

Tambien se ha obtenido buen rendimiento con BNZ en niños con fase indeterminada. Sosa y cols 16 trataron a niños entre 0-12 años con BNZ 5 mg/kg/día durante 60 días y a 51 con placebo. A los cuatro años el 62% de los tratados con BNZ eran seronegativos y ninguno de los que recibieron placebo. El xenodiagnóstico fue positivo en el 4,7% de los que recibieron BNZ y en el 51,2% de los que se trataron con placebo.

En adultos con infección crónica tratados con BNZ se producen menos alteraciones recientes del electrocardiograma que en controles.17 (Tabla 4).

 

Tabla 4. Tratamiento de la enfermedad de Chagas crónica con
benznidazol.* evolución clínica y serológica en pacientes con
seguimiento de 8 años. Cambios del electrocardiograma de chagásicos
crónicos menores de 50 años tratados y no tratados, en relacion al
grupo clinico.
17

Grupo Clínico

Tratados No Tratados

0 (Infectado)

0/56 (  0 %) 1/11 (   9,1%)

I (Cardiópata inicial)

3/26 (11,5%) 4/11 ( 36,4%)

II (Cardiópata intermedio)

1/12 (  8,3%) 3/6   ( 50 %)

III (Cardiópata con I.C. C.)

0/1 1/2
     

Total

4/95 (  4,2%) 9/30 ( 30 %)
     

* Tratados con BNZ 5mg/kg/día por 30 días.

Se aprecia que las nuevas alteraciones del EKG son menores en el grupo tratado que en el no tratado (4,2% versus 30%) especialmente en las personas de < de 50 años (9-49).

Es importante señalar que a diferencia del período agudo donde se puede obtener curación clínica, serológica y parasitológica en el período crónico por lo general no hay negativización de la serología convencional. Por consiguiente el criterio de curación se basa en la presencia de 2 ó más de los siguientes parámetros que deben permanecer así por varios años (por lo menos más de 7) y siempre que no exista la posibilidad de una reinfección: Tabla 5.

 

Tabla 5. Criterios de curación de la enfermedad
de Chagas crónica

  Criterios Terapia
    Pre Post*

A. Parasitemia    
  Xenodiagnóstico (+) (-)
  Hemocultivos (+) (-)
       
B. Serología    
  Convencional (+) (+)
  Anticuerpos líticos (+) (-)
       
C. PCR (+) (-)
       
D. Clínica    
       
E. Estudio electrocardiográfico    
       
* Controles seriados durante a lo menos 7 años.

Los efectos secundarios del Nifurtimox y del Benznidazol se aprecian en la Tabla 6.

 

Tabla 6. Efectos secundarios de nifurtimox y de
benznidazol

MANIFESTACIONES DIGESTIVAS:
Epigastralgia, náuseas, vómitos, hiporexia, baja de peso.
Se presenta con ambos fármacos
ALTERACIONES HEMATOLOGICAS (por hipersensibilidad)
Leucopenia, trombocitopenia que puede originar agranulocitosis y púrpura.
La presencia de fiebre y agranulocitosis son indicadores de la suspensión del tratamiento.
ALTERACIONES CUTANEAS.
Dermatitis atópica leve o severa se observa en el 30% de los casos. Por lo general se presenta después del noveno día de tratamiento. Ocasionalmente síndrome de Steven Johnson que requiere suspender la terapia.
ALTERACIONES NEUROLOGICAS.
Polineuropatía dosis dependiente, por lo general se presenta en los esquemas con dosis altas. A dosis habituales de BNZ de 5mg/kg/día un 10-30% de los pacientes presentan neuropatías especialmente al término de los 60 días de tratamiento.

Resistencia del T. cruzi a los fármacos

"In vitro" e "in vivo" se ha demostrado que ciertas razas de T. cruzi son resistentes a NF y BNZ. Esto es válido especialmente para clones de T. cruzi aislados de animales silvestres o vectores silvestres.

Es importante señalar que no sabemos si lo que se observa en modelos murinos acontece en el hombre, además, en las experiencias publicadas18, 19 no se han caracterizado bien las cepas de T. cruzi mediante isoenzimas, (zimodemas), enzimas de restricción nuclear (esquisodemas), composición genetica, etc.

No existe consenso entre la relación de las cepas sensibles o resistentes y la virulencia; mientras Andrade y cols.,18 señalan que si existe una relación, es decir cepas resistentes son más virulentas Filardi y Brener19 no encuentra esa relación.

Con respecto a la composición genética de T. cruzi y la resistencia a los fármacos se ha demostrado que "in vitro" existe relación entre las distancias genéticas evolutivas y las diferencias biológicas de T. cruzi entre ellas la resistencia a NF y BNZ. Esto es valido para los epimastigotos y los amastigotos. Los tripomastigotos son la excepción ya que no guarda relación la distancia genica con la sensibilidad a drogas.20 Es necesario realizar mejores estudios genotipicos de T. cruzi en relación a resistencia a drogas.

Itraconazol, un derivado sintético del imidazol, ha demostrado experimentalmente "in vitro" e "in vivo" ser altamente eficaz, llegando a la curación completa de ratones con infección crónica.21 Este fármaco ha sido utilizado en medicina durante los últimos 20 años como un eficiente antimicótico, sin originar efectos secundarios importantes. Por otra parte el alopurinol, fármaco de vasta experiencia en la gota humana, ha demostrado tener efecto sobre T. cruzi.22 Por estos antecedentes consideramos de interés evaluar el itraconazol y el alopurinol en la enfermedad de Chagas humana crónica.21

Cuatrocientas cuatro personas con enfermedad de Chagas crónica, 96 (23,8%) de zona hipoendemica, Región Metropolitana; 168 (41,6%) de la IV Región y 140 (34,6%) de la V Región, ambas hiperendemicas fueron aleatoriamente asignadas para ser tratadas con Itraconazol (Itra) y Alopurinol (Allo) o Placebo (Plac). 204 eran hombres (50,5%) y 200 mujeres (49,5%) con edades que fluctuaron entre 9-50 años con un promedio de 33,3 años.

Antes de la terapia se realizó un estudio clínico, electrocardiográfico y epidemiológico que permitió clasificar al grupo que recibieron la terapia como indeterminado, asintomático y con EKG normal y cardiopata, asintomático o con síntomas y con EKG alterado en quienes se descartó todas las causas conocidas de cardiopatia: hipertensión, ateroesclerosis, enfermedad valvular, malformaciones congénitas, miocardiopatías, etc.

Plac fue administrado a 165 personas: 129 (78,2%) del grupo indeterminado y 36 (21,8%) con cardiopatia chagásica. 8,5 mg/kg peso de almidón fue administrado por la vía oral durante 60 días. Después de completar la terapia con Plac estos pacientes fueron aleatoriamente reasignados a recibir Itra 82 personas o Allo (83 personas). De los 82 casos reasignados para recibir Itra sólo 20 (24,4%) completaron la terapia. Itra fue administrado a 155 personas (20 de los cuales habían recibido Plac tres meses antes). 110 del grupo indeterminado 70,9% y 45 (29%) con cardiopatia chagásica. La dosis oral fue de 6 mg/kg/día durante 120 días, en dos dosis diarias.

Allo fue aplicado a 185 personas (83 de las cuales habrían recibido Plac tres meses antes): 127 (69%) pertenecían al período indeterminado y 58 (31%) tenían cardiopatía chagásica. La droga se administró por vía oral a dosis de 8,5 mg/kg peso/día por 60 días, en una sola dosis diaria. Los grupos finales de tratamiento eran: 165 Plac, 155 Itra y 185 Allo representando un total de 505 tratamientos.

Para detectar efectos secundarios de los fármacos se realizaron los siguientes tests: bilirrubinemia, colesterol total, aspartato aminotransferasa, alanina- aminotransferasa y fosfatasas alcalinas antes de la terapia y una vez al mes hasta 30 días después al termino del tratamiento. La tolerancia fue considerada buena cuando no habían signos o síntomas atribuibles a los fármacos y los exámenes de laboratorio eran normales. La tolerancia fue considerada regular cuando existían leves signos o síntomas y/o alteraciones mínimas de los tests de laboratorio. Mala tolerancia se consideró cuando existían signos o síntomas severos y/o alteraciones importantes de los exámenes de laboratorio que obligaban a suspender la terapia.

El diagnóstico serológico se realizó a doble ciego mediante la reacción de hemaglutinación indirecta (HAI), inmunofluorescencia indirecta (IFI) y ELISA previo a la terapia. Además a cada persona se le efectuó xenodiagnóstico y EKG con 12 derivaciones. El xenodiagnóstico se efectuó con 2-4 cajas con 5-8 ninfas de tercer estadio de T. infestans. En 195 casos se efectuó inmunotransferencia con antígeno total (EIT-T) y lisis mediada por complemento (CoML). 34 de ellos fueron evaluados también con inmunotransferencia con antígenos excretados-secretados (EIT-S). Los resultados de la terapia fueron evaluados cada cuatro meses con HAI, IFI, ELISA, CoML, EIT-T, EIT-S, estudio clínico y electrocardiográfico hasta completar 7 años. El xenodiagnóstico se efectuó inmediatamente después del tratamiento y cada 6 meses durante los primeros dos años y una vez al año en los últimos dos. Hemocultivos se efectuaron a los pacientes cuyo xenodiagnóstico permaneció negativo después de la terapia.

El criterio de curación parasitológica fue la negativización del xenodiagnóstico y/o CoML mantenida a través de los 7 años de seguimiento. Se consideró como mejoría del EKG cuando se normalizaron los EKG previamente alterados, persistiendo así durante todo el período de seguimiento. Los resultados fueron analizados estadísticamente mediante X2, diferencia de proporciones y test exacto de Fisher. El tratamiento y protocolo de seguimiento fue aprobado por el Comité de Etica del Secretariado de Investigación de la Facultad de Medicina de la U. de Chile.

Los pacientes fueron informados en detalle sobre el protocolo y consintieron en formar parte del estudio.

En la Tabla 7 se aprecia la tolerancia de los fármacos. No hubo diferencias con significación estadística al comparar Itra vs Plac (p > 0.05), Allo vs Plac (p > 0.05) e Itra vs Allo (p > 0.05). La mayor tolerancia la presenta Plac (93,3%) y A (90,3%) en comparación a Itra (89,7%).

Tabla 7. Tolerancia al itraconazol, alopurinol y placebo en 505 pacientes con
enfermedad de Chagas crónica


 
Fármacos
 
Itraconazol
Alopurinol
Placebo
Total
Tolerancia % % % %

Buena 139 89,7 167 90,3 154 93,3 460 91,1
Regular  15   9,7  15  8,1   11  6,7   41  8,1
Mala    1   0,6    3  1,6     0     4  0,8
                 
Total 155 100      185 100      165 100      505 100     

De los 15 casos con intolerancia regular al Itra, 11 presentaron síntomas digestivos y 1 uno un rash alérgico y los 3 restantes tuvieron un aumento discreto y fugaz de la aspartasto aminotransferasa (1 persona), fosfatasa alcalinas (2 personas). 10 de las 15 personas con intolerancia regular a Allo tuvieron síntomas digestivos y 5 presentaron un rash alérgico transitorio. 10 casos que recibieron Plac pre sentaron intolerancia digestiva y uno lesiones cutáneas mínimas. Los síntomas digestivos correspondieron a epigastralgia, náuseas y diarrea. En 3 casos que recibieron Allo la droga tuvo que ser suspendida, uno por un rash alérgico severo, y dos por síndrome de Stevens Jonsohn´s que requirió hospitalización. Ambos mejoraron después de terapia e esteroidal. En una persona que recibió Itra la terapia tuvo que ser suspendida por intensos vómitos y diarrea. La suspensión del fármaco permitió una mejoría total del paciente.

La Tabla 8 nos indica los resultados del xenodiagnóstico de los casos que completaron el seguimiento y fueron tratados con Itra y Allo. Setenta pacientes, 41 tratados con Allo y 29 con Itra presentaron xenodiagnósticos positivos a los 7 años de evolución. Es decir representan fracasos de la terapia. De los 212 personas con xenodiagnóstico negativo al termino del tratamiento, Ciento catorce que recibieron Allo y 90 Itra no indican curación ya que un porcentaje importante de los casos presentaban xenodiagnóstico negativo al inicio del estudio. Además en 3 casos que tenía xenodiagnóstico negativo al termino de la evolución presentaron PCR positivos.

 

Tabla 8. Resultados del xenodiagnóstico en 282
pacientes con enfermedad de Chagas crónica
tratados con alopurinol o itraconazol a los 7 años
de seguimiento

Xenodiagnóstico Alopurinol Itraconazol
  % %

Positivo   41 26,4 29 22,8
Negativo 114 73,6 98 77,2
         
Total 155 100     127   100    

En las Tablas 9 a 11 se observa la respuesta de la lisis mediada por complemento en los chagásicos crónicos. De acuerdo a estas tablas la actividad litica es cepa dependiente. En nuestro país, la cepa MF es la más sensible (Tabla 9). La mayor actividad litica la presentan los sueros procedentes de pacientes con xenodiagnóstico negativo (Tabla 10). Lo mismo sucede en los tratados con Itra y Allo y xenodiagnóstico negativo. La conversión de liticos positivos a negativos post-terapia es mayor: 16% con Itra y 35,8% con Allo. (Tabla 11). Estos sueros corresponden a personas curadas parasitológicamente.

 

Tabla 9. Sensibilidad de tres cepas de Trypanosoma cruzi a lisis mediada
por complemento en suero de 62 pacientes chagasicos cronicos y 31
personas sanas de zonas endémicas de enfermedad de Chagas en Chile

    62 sueros de 31 sueros de
    Chagásicos crónicos personas sanas
Cepas Zimodemas     Total reactividad
    % %

V115 Z1 53 33 0
MF Z1 74 46 0
         
Tulahuen Clon 43 57 35 0

 

Tabla 10. Relación entre actividad lítica y resultados del xenodiagnóstico en 62 sueros
de pacientes con enfermedad de Chagas crónica en Chile

  Sueros con actividad litica
Cepas de Grupo 1 Grupo 2  
Trypanosoma cruzi Xenodiagnóstico Positivo Xenodiagnóstico Negativo P
  % %  

V115 35 11 71   < 0,01
MF 58 18 90   < 0,01
Tulahuen 45 14 68   > 0,05

Tabla 11. Actividad lítica y xenodiagnóstico en 90 pacientes chagásicos crónicos tratados con alopurinol, itraconazol o placebo
 
Grupo N Droga XD Sueros líticos Reversión
Sueros líticos
Negativización
        pre-terpia XD post-terapia LMC
        n % % n % %

1 15 Alopurino +   6 40,0 86,6 6 100,0 0,0
2 15 Alopurinol - 14 93,3 13,0 9   64,2   35,8*
3 15 Itraconazol +   9 60,0 86,6 8   90,0 10,0
4 15 Itraconazol - 13 86,6   6,6 5     8,4   61,6*
5 15 Placebo +   8 53,3 13,0 8 100,0 0,0
6 15 Placebo - 13 86,6   6,7 13   100,0 0,0
                   
XD: xenodiagnóstico; LCM: lisis mediada por complemento dependiente de anticuerpos.
* p < 0.05

Las Tablas 12 y 13 nos indican los cambios electrocardiográficos en 163 chagásicos crónicos tratados con Allo y en 136 tratados con Itra. Los electrocardiogramas se normalizaron en el 51% de los tratados con Allo y el 50% de los tratados con Itra, a los 7 años post-terapia.

 

Tabla 12. Resultados del electrocardiograma en 163 chagásicos crónicos tratados con
alopurinol. Seguimiento 1991/92/1999

    Pre-Terapia     Post-Terapia
        Normalizados    
    % % %

Normal 112     67          110 65     
Arrítmias Auriculares            
  Parasístolia 1 0,6 1   0 0,0
  Extrasístole 0 0,0 0   1 0,5
  Ritmo Nodal 5 3    3   1 0,5
  Disociación A-V iso. 1 0,6 0   1 0,5
  Bradicardia Sinusal 0 0,0 0   8 5   
             
Arrítmia Ventricular            
  Extrasístole 1 0,6 1   0 0,0
  Parasistole 3 1,8 2   1 0,5
               
Bloqueo A-V 1º 3 1,8 1   2 1,2
               
BIRD 4 2,4 1   7 4,5
HBAI 9 5,6 1   8 5   
BCRD 2 1,2 1   2 1,2
HBAI+BCRD 4 2,4 1   3 1,8
HBPI+BCRD 2 1,2 0   2 1,2
Imagen Isquemia 1 0,6 0   3 1,8
Imagen Infarto 1 0,6 0   3 1,8
Imagen Hipertrofia VD 1 0,6 0   0 0,0
Imagen Hipertrofia VI 0 0,0 0   1 0,5
Q-T Prolongado 16   10    14   15 9  
               
Total Alteraciones 166      100      26   51 168     100       
Total Trazados Alt. 51     100      51   100      
 
Trazados Normalizados 26 de 51 (51%): 14 QT prolongados, 2 Parasistoles Vent.
1BIRD, 1BCRD, 1B-AV1º, 1HBAI, 3 Rítmos Nodales, 1HBAI+BCRD, 1 Extrasistole vent. 1 Parasístole auric.

Tabla 13. Resultados del electrocardiograma en 136 chagásicos crónicos tratados con
itraconazol. Seguimiento 1991/92/1999

    Pre-Terapia Normalizados Post-Terapia
    % % %

Normal 90    64     100 70 
Arrítmias Auriculares            
  Fibrillación Auric. 1 0,7 1   0 0,0
  Ritmo Nodal 1 0,7 1   0 0,0
  Disociación A-V iso. 0 0,0 0   0 0,0
  Bradicardia Sinusal 0 0,0 0   2 1,3
             
Arrítmias Ventriculares            
  Parasistole 1 0,7 1   1 0,6
  Bloqueo A-V 1º 2 1,4 0   2 1,3
  Marcapaso Definitivo 0 0,0 0   2 1,3
               
Bloqueo Intraventricular            
BIRD 7 5,5 3   4 2,7
HBAI 12   8,6 3   14   10,5  
HBPI 2 1,4 1   1 0,6
BCRD 2 1,4 1   1 0,6
HBAI+BIRD 2 1,4 1   0 0,0
HBAI+BCRD 3 2,1 0   3 2,4
HBPI+BCRD 3 2,1 0   2 1,3
Imagen Isquemia 1 0,7 1   1 0,6
Hipertrofia Septal 1 0,7 0   1 0,6
Q-T Prolongado 12   8,6 11   9 6,2
               
Total Alteraciones 140 100,0     23 50 143     100,0    
Total Trazados Alt.   46 100,0     46 100 136      
Total Trazados
136
         
 
Trazados Normalizados 23 de 46 alterados (50%): 11 QT prolongados, 3 BIRD, 3HBAI, 1 HBAI+BIRD, 1HBPI, 1BCRD, 1 Fibrill. auric. 1 Parasístole ventric. 1 isquemia.

Si bien no se ha terminado el estudio computarizado y estadístico con los datos obtenidos podemos señalar:

1) Itraconazol es más efectivo y su efectos colaterales importantes son mínimos en los chagásicos crónicos. Superan al Allo y con menos efectos colaterales.

2) En fase indeterminada hay un 55% de curación.

3) En las cardiopatías hay un 50% de curación.

Estas cifras nos permiten señalar que el itraconazol es una buena alternativa para el tratamiento de la enfermedad de Chagas crónica en adultos. Esperamos que en un futuro próximo surgan otros fármacos eficientes que curen esta zoonosis.22

RESUMEN

En la actualidad se acepta que la enfermedad de Chagas humana debe ser tratada en cualquier período de su evolución con la única excepción del período crónico terminal.

En el período agudo clínico, infección de menos de 2 meses así como en el biológico: pesquisa de parásitos al fresco, frotis, gota gruesa y con serología convencional positiva e IgM(+). El ideal de tratamiento es con nifurtimox (NF) 8-10 mg/kg día en adultos y 15 mg/kg día en niños por 60-90 días. La dosis se reparte en tres tomas. La curación clínica y serológica es de un 60%. En Brasil donde no se utiliza este fármaco se trata con benznidazol (BNZ) 5 mg/kg día (adultos) y 5-10mg/kg día en niños por 60 días. En las infecciones congénitas la terapia debe ser precoz en cuanto se realice el diagnóstico por clínica y pesquisa del parásito al fresco, frotis, microstraut etc. Muchas veces el diagnóstico se efectúa por persistencia de la serología por más de 6 meses y el recién nacido ya esta en etapa crónica de la infección. Es necesario efectuar seguimiento clínico serológico y parasitológico de los casos. Las infecciones accidentales deben ser tratadas por 10 días. En los trasplantes de órganos en que el receptor o dador es chagásico se debe indicar terapia con NF o BNZ a igual dosis y tiempo que la señalada anteriormente. Las reactivaciones en los casos crónicos ejem: que adquieren un SIDA o que presentan depresiones del sistema de inmunidad celular como leucemias, Hodgkin, etc se deben tratar como cuadros agudos con NF ó BNZ por periodos prolongados de 5 ó más meses. En estos casos obviamente la prevención es lo ideal: hacer serología para Chagas a los pacientes con SIDA, etc.

En el período crónico hay consenso en el tratamiento debido a que tanto en la forma indeterminada como en el período crónico inicial la terapia tiene rendimiento ya que siempre hay parásitos tisulares demostrados por PCR aunque el microscopio óptico no los visualice. En niños menores de 10 años con infección crónica reciente el NF durante 60 días ha dado buenos resultados al igual que en el BNZ a dosis de 5mg/kg día por 60 días en niños de 6-12 años con la forma indeterminada. En adultos el itraconazol a dosis de 6 mg/kg al día por 120 días, repartido en dos dosis ha permitido una curación del 60%. El BNZ a dosis de 5mg/kg día por 30 días ha demostrado disminuir las alteraciones electrocardiográ-ficas nuevas de los cardiopatas crónicos. Es importante señalar que por lo general en el período crónico no hay negativización de la serología convencional y el criterio de curación se debe basar en dos o más de los siguientes parametros, que se deben mantener así por varios años y siempre que no exista posibilidad de reinfección: 1) Negativización del xenodiagnóstico 2) Negativización de los hemocultivos 3) Viraje del PCR de (+) a (-) 4) Viraje de los anticuerpos líticos de (+) a (-) 5) Mejoría clínica y del ECG. Especialmente en cardiopatías recientes.

REFERENCIAS

1.- ROTHAMMER F. Chagas Disease in Chilean Mummies. Parasitol. Today 1: 3, 1985.         [ Links ]

2.- FRAGATA A, LUQUETTI A, PRATA A et al. Etiological treatment of Chagas Disease. Parasitol Today 12: 127-130, 1997.         [ Links ]

3.- APT W, AGUILERA X A et al. Treatment of chronic Chagas Disease with itraconazole and allopurinol. Am. J. Trop. Med. Hyg. 59: 133-138, 1998.         [ Links ]

4.- BARRETT M, MOTRAM J, COOMBS G. Recent advances in identifying and validating drug targets in trypanosomes and leishmaniasis. Trend Microbiol. 7: 82-88, 1999.         [ Links ]

5.- DOCAMPO R, SCHMUÑIZ G. Sterol Biosynthesis Inhibitors Potential chemotherapeutics against Chagas Disease. Parasitol. Today. 13: 129-130, 1997.         [ Links ]

6.- RYDER N. Mode of action of allylamines, p. 151-167 in D Berg and M. Plempel (ed). Sterol biosynthesis inhibitors. Pharmaceutical and agrochemical aspects VCH Press, Ellis Harwood, Chichester, England 1988.         [ Links ]

7.- URBINA J, LAZARDI MK, AGUIRRE T et al. Antiproliferative effects and mechanisms of action of ICI 195,739. A novel bis-triazole derivative on epimastigotes and amastigotes of Trypanosoma cruzi Antimicrob Agents Chemother. 35: 730-735, 1991.         [ Links ]

8.- MORELLO MA, PAVANI M, GARBARINO J et al. Effects and mode of action 1,4 naphthoquinones isolated from Calceloaria sessilis in tumoral cells and Trypanosoma parasites. Comp. Biochemist Physiol. 112: 128, 1995.         [ Links ]

9.- SEPULVEDA-BOZA S, CASSELS B. Plant metabolite active against Trypanosoma cruzi. Planta Med. 62: 97-192, 1996.         [ Links ]

10.- LUGONES H, PERALTA F, FEIJOO D et al. Evolución de la sintomatología clínica y la función hepática en la enfermedad de Chagas aguda tratada con Bay 2502. Bol. Chile.Parasitol. 24: 19-24, 1969.         [ Links ]

11.- REBOSOLAN J. Sensibilidad de los métodos de diagnóstico parasitológico en pacientes con enfermedad de Chagas aguda tratados con Bay 2502. Bol. Chile. Parasitol. 24: 49-50, 1969.         [ Links ]

12.- CERISOLA J. Evolución serológica de pacientes con enfermedad de Chagas aguda tratados con Bay 2502. Bol. Chile. Parasitol. 24: 54-59, 1969.         [ Links ]

13.- RUSSOMANDO G, DE TOMMASSONE M, DE GUILLERM I et al. Treatment of congenital Chagas disease diagnosed and followed up by the polymerase chain reaction. Am. J. Trop. Med. Hyg. 59: 487-491, 1998.         [ Links ]

14.- SOLARI A, CONTRERAS M et al. Rendimientos del xenodiagnóstico para evaluar el tratamiento quimioterápico específico de la enfermedad de Chagas en niños. Bol. Chile. Parastol. 53: 27-29, 1998.         [ Links ]

15.- ANDRADE A, ZICKER F, DE OLIVEIRA R et al. Randomised trial of efficacy of benznidazole in treatment of early Trypanosoma cruzi infection. Lancet 348: 1407-1413, 1996.         [ Links ]

16.- SOSA E, SEGURA E, RUIZ A et al. Efficacy of chemotherapy with benznidazole in children in the indeterminate phase of Chagas Disease. Am J Trop Med Hyg 59: 526-529, 1998.         [ Links ]

17.- VIOTTI E, VIGLIANO C, ARMENTI H, SEGURA E. Treatment of chronic Chagas Disease with benznidazole: Clinical and serological evolution of patients with long-term follow-up. Am. Heart. J. 127: 151-162, 1994.         [ Links ]

18.- ANDRADE S, MAGALHAES J, PONTES A. Evaluation of chemotherapy with benznidazole and nifurtimox in mice infected with Trypanosoma cruzi strains of different types. Bull WHO 63: 721-726, 1985.         [ Links ]

19.- FILARDI L, BRENER Z. Susceptibility and natural resistance of Trypanosoma cruzi strains to drugs used clinically in Chagas disease. Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg. 81: 755-759, 1987.         [ Links ]

20.- REVOLLO S, OURY B, LAURENT J P et al. Trypanosoma cruzi: Impact of clonal evolutions of the parasite on its biological and medical properties. Exp Parasitol 89: 30-39, 1998.         [ Links ]

21.- MC CABE E, REMINGTON J, ARAUJO F. In vitro and in vivo effects of itraconazole against Trypanosoma cruzi. Am J Trop Med Hyg 35: 280-284, 1986.         [ Links ]

22.- CROFT S. Pharmacological approaches to antitrypa-nosomal chemotherapy. Mem Inst Osw Cruz 94: 215-220, 1999.         [ Links ]