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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. v.77 n.3 Santiago jun. 2006

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41062006000300011 

Rev Chil Pediatr 77 (3); 295-303, 2006

RECOMENDACIÓN DE LAS RAMAS/RESEARCH REPORT

 

Actualizaciones en el tratamiento del Síndrome Nefrótico Idiopático Recomendaciones de la Rama de Nefrología de la Sociedad Chilena de Pediatría

 

Treatment guidelines for the idiopathic nephrotic syndrome in children, Recommendations of the Pediatric Nephrology Branch of the Chilean Pediatric Society

 

Andrea Vogel S.1, Marta Azócar P.2, Vilma Nazal Ch.3, Paulina Salas del C.4

1. Nefrólogo Pediatra. Instructor Asociado. Pontificia Universidad Católica de Chile.
2
. Nefrólogo Pediatra. Profesor Asistente. Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Hospital Luis Calvo Mackenna.
3
. Nefrólogo Pediatra. Hospital Roberto del Río.
4
. Nefrólogo Pediatra. Hospital Exequiel González Cortés.

Correspondencia a :


Resumen

El Síndrome Nefrótico Idiopático (SNI) en Pediatría es una entidad clínica que habitualmente se considera benigna, ya que en un alto porcentaje corresponde a Enfermedad por Cambios Mínimos. Esta patología tiende a la resolución en el largo plazo con preservación de la función renal. Un menor número de casos corresponde a otras glomerulopatías, principalmente Glomeruloesclerosis focal y segmentaria, que conllevan un riesgo mucho mayor de progresión a la insuficiencia renal. A pesar de la alta tasa de respuesta del SNI a corticoides, más del 60% de los casos cursa con numerosas recaídas. Esta situación acarrea complicaciones relacionadas tanto al estado nefrótico propiamente tal como a los efectos secundarios del uso prolongado de corticoides. En estos pacientes y en aquellos córtico-resistentes con frecuencia se debe recurrir a tratamientos de segunda y tercera línea cuya elección no es fácil debido a que también presentan efectos adversos importantes. Esta revisión fue realizada con el objetivo de otorgar normas de tratamiento del SNI basada en una revisión sistemática de la literatura; sin embargo, no debe perderse de vista que en la indicación para el paciente individual deben sopesarse los riesgos y beneficios de cada terapia.

(Palabras clave: Síndrome nefrótico, cambios mínimos, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, corticoides, ciclosporina, terapia, niños).


The idiopathic nephrotic syndrome (INS) in children is a benign clinical entity, because in most cases it corresponds to Minimal Change Disease, showing an intact renal function after a long period of time. Some few cases correspond to other glomerulopathies, especially Focal Segmental Glomerulo Sclerosis, with higher risk of renal failure. Although INS has a high rate of response to steroids, more than 60% of cases present numerous relapses, bringing together various complications due to the nephrotic condition itself and the prolonged use of steroids. In these patients, along with those who present steroid-resistance, other therapeutic schemes need to be applied, sometimes with important side effects. The aim of this update is to teach INS treatment based on an extended literature research; nevertheless, it is important not to forget that each patient must have its individual prescription according to risks and benefits of the therapy.

(Key words: idiopathic nephrotic syndrome, minimal change, focal segmental glomerulo sclerosis, steroids, cyclosporine, therapy, children).


INTRODUCCIÓN

El síndrome nefrótico (SN) se caracteriza por proteinuria masiva, hipoalbuminemia, dislipidemia y edema. Su incidencia varía entre 1 a 2 casos por 100 000 habitantes menores de 16 años, siendo mayor en poblaciones asiáticas y afro-americanas. La mayoría de los casos que debutan entre los dos y diez años de edad corresponden a SN primario o idiopático (SNI); más raras son las formas secundarias a enfermedadades sistémicas como vasculitis, Lupus Eritematoso Sistémico, infecciones virales y otras1,2.
La presentación del SN durante el primer año de vida se debe generalmente a alteraciones genéticas y hereditarias e infecciones connatales. En este grupo se distinguen el SN congénito (desde el nacimiento hasta los 3 meses de vida) y el SN infantil (entre los 3 y 12 meses de edad).

La alteración histológica subyacente al SN más frecuente es la Enfermedad por Cambios Mínimos (ECM) o Nefrosis Lipoídea, apareciendo en segundo lugar la Glomeruloesclerosis Focal y Segmentaria (GEFS). Es difícil distinguir entre ambas entidades en el debut del SN, sin embargo, la respuesta al tratamiento con esteroides es distinta: 95% de los niños con ECM obtienen remisión completa con prednisona, mientras que sólo el 30- 40% de los pacientes con GEFS lo logra.

Mucho menos frecuentes son la Glomerulonefritis Membrano-proliferativa (GNMP), la Glomerulonefritis Mesangiocapilar (GNMC) o la Nefropatía Membranosa (NM). Hallazgos clínicos como hematuria, hipertensión arterial (HTA), deterioro de la función renal o hipocomplementemia nos deben hacer ampliar nuestro diagnóstico diferencial2-4.
El tratamiento del SNI pretende lograr y mantener una remisión de la enfermedad, balanceando los riesgos y beneficios de las drogas eficaces en su manejo. Si no se logra una remisión adecuada, existe el riesgo de complicaciones graves, como infecciones bacterianas, eventos tromboembólicos y desnutrición calórico- proteica, entre otras
1,2.

El pronóstico a largo plazo está condicionado en gran medida por la respuesta a corticoides. Los pacientes sensibles a ellos evolucionan habitualmente hacia la resolución de su enfermedad con preservación de la función renal. A pesar de que más del 90% de los pacientes responde a prednisona, un alto porcentaje (50-70%) de ellos cursa con recaídas frecuentes (SNRF) o se transforma en corticodependiente (SNCD). Los pacientes con resistencia a esteroides en su mayoría corresponden a GEFS, entre los cuales alrededor del 50% desarrollará insuficiencia renal crónica2-4.

La mortalidad del SNI históricamente de alrededor de 65%, ha descendido en forma significativa; primero, tras la aparición de los antibióticos, a un 35%; luego, al introducir la terapia esteroidal, a un 3%1,2,5.

Con los avances en el estudio genético, hoy se sabe que entre un 10-30% de los pacientes con SNCR presentan glomerulopatías hereditarias, como SN congénito finés, Esclerosis mesangial difusa, GEFS familiar, Síndromes de Frasier y Denys-Drash. Se debe intentar hacer estudio genético de estos pacientes para no someterlos innecesariamente a tratamientos inmunosupresores que serán inefectivos y potencialmente iatrogénicos6.

Para establecer recomendaciones de tratamiento del SNI a partir de la evidencia publicada, se realizó una revisión bibliográfica de artículos que analizan este aspecto, dando énfasis a los estudios randomizados y controlados (ERC), y meta-análisis.

2. Definiciones

Ver tabla 1.


Tabla 1: Definiciones en síndrome nefrótico

3. Tratamiento

Un resumen de los esquemas terapéuticos propuestos se presenta en la tabla 2.


Tabla 2: Recomendaciones de tratamiento en Síndrome Nefrótico Idiopático (SNI)

I. TRATAMIENTO INMUNOLÓGICO

a. Terapia esteroidal

Los esteroides se han utilizado en el manejo del SNI desde 1950. Si bien no existen ERC, la evidencia histórica señala que la mortalidad descendió en forma dramática desde que comenzó su uso, logrando más del 90% de los pacientes tratados una remisión1,2,4. Los esquemas iniciales fueron diseñados en forma empírica. El primer consenso publicado por el ISKDC en 1971 utilizaba prednisona oral (60 mg/m2/día con un máximo de 80 mg/día) durante cuatro semanas seguido por prednisona oral (40 mg/m2/día, con un máximo de 60 mg/día) durante tres días seguidos semanales por cuatro semanas más1.

Pese a la alta tasa de remisión inicial, un 50-70% de los niños recaía después de los dos meses de tratamiento, por lo que se ensayaron esquemas más prolongados. Un meta-análisis publicado el 2005, que incluyó 19 ERC con distintos esquemas de tratamiento, concluyó que en el tratamiento del debut del SNI, una terapia inicial más prolongada produjo una reducción significativa tanto en el número de recaídas/paciente/año como de niños que sufrían una recaída. El riesgo relativo de recaída disminuye en un 13% por cada mes que se prolonga la duración del tratamiento más allá de los dos meses iniciales4.

Si bien la duración óptima del tratamiento con prednisona oral permanece en discusión, se puede concluir que el primer episodio debe tratarse por lo menos durante tres meses, no existiendo evidencia que un tratamiento más intensivo de las recaídas (ya sea con mayor dosis de prednisona o por más tiempo) reduzca el riesgo de recaídas posteriores2,4,7.

El manejo del SNRF y SNCD se complica por los efectos secundarios de los esteroides, por lo que frecuentemente se indican otras alternativas inmunosupresoras.

b. Agentes alquilantes

b1. SN corticosensible

Tratamientos orales de 8 semanas con Ciclofosfamida (CYC) 2-3 mg/kg/día o Clorambucil (CHL) 0,1-0,2 mg/kg/día, acompañados de prednisona en dosis decrecientes, son eficaces en reducir la tasa de recaídas a 6-12 meses en un 50% comparados con prednisona sola8-10, recomendándose iniciar luego de haber logrado una remisión con corticoides. No hay diferencias significativas entre ambas drogas, observándose un igual riesgo de recaídas a los 24 meses de tratamiento11,12. El éxito en mantener la remisión es mayor en pacientes con SNRF que en aquellos con SNCD. Ambas drogas se asocian a leucopenia y trombocitopenia, por lo que es necesario ajustar la dosis según el recuento de leucocitos. Latta reporta una incidencia de infecciones graves de 1,5% para CYC y de 6,3% para CHL9. La tasa de riesgo de neoplasias no está claramente establecida, pero parece ser algo mayor para CHL. La neurotoxicidad es relevante para CHL (3,4%), no así para CYC, por otro lado, la cistitis hemorrágica sólo se presenta con CYC (2,2%), pero su incidencia es bajísima si se usa asociado a Mesna9. La dosis máxima segura en términos de fertilidad varía según distintos reportes, pero se recomienda no superar los 200 mg/kg totales de CYC. En el caso de CHL, si se usa en forma aislada, la dosis máxima es de 7 mg/kg y si se usa asociada a esteroides, 17 mg/kg. Otros efectos secundarios menos frecuentes y que ceden al discontinuar la terapia son alopecia, retraso de crecimiento y hépato-toxicidad7,11,12.

La Azatioprina no ha demostrado ser más efectiva en mantener remisión que el placebo o los corticoides solos11,12.

b2. SN corticoresistente

Existen sólo tres ERC que evalúan el efecto de los agentes alquilantes en el SNCR y no demuestran que sean útiles.

c. Anticalcineurínicos

Estas drogas producen una remisión de la proteinuria a través de mecanismos tanto hemodinámicos como inmunológicos.

c1. Ciclosporina (CSA)

SNCS

La CSA en dosis de 6 mg/kg/día disminuye la tasa de recaídas en pacientes con SNCD y SNRF. Niaudet reportó que el 80% de un grupo de 45 pacientes se mantuvo en remisión sin corticoides durante el tratamiento13. Su efectividad es comparable a la de los agentes alquilantes, pero mientras con estos últimos el efecto se mantiene hasta dos años, con CSA el efecto beneficioso se pierde una vez suspendido el tratamiento11,12,14.

SNCR

El primer estudio prospectivo que avaló el uso de CSA en SNCR fue el de Niaudet en 1994. El 42% de 65 niños con SNCR logró remisión completa después de 6-12 meses con CSA. Al igual que en el SNCS, el efecto se perdió al suspender la droga y 12 pacientes evolucionaron hacia la insuficiencia renal crónica15. Un meta-análisis de 9 trabajos pequeños realizado por Habashy demostró un 36% de remisión completa con CSA comparados con placebo16.

Recomendación para el uso de Ciclosporina

Uso en primer lugar después de los corticoides en SNCR y después de CYC en SNCD-RF.

Se recomienda una dosis inicial de 4-6 mg/kg/día asociado a Prednisona 30 mg/m2/día por un mes y luego 30 mg/m2 día por medio por 5 meses. El tratamiento se recomienda mantener por 6 meses; si no hay respuesta, suspender. Si hay respuesta total o parcial mantener por un año mínimo y luego disminuir progresivamente hasta suspender o hasta la dosis mínima para mantener remisión. Los niveles plasmáticos basales deben mantenerse bajo 200 ng/ml.

Los efectos adversos más frecuentes son hiperplasia gingival, hirsutismo, HTA, dislipidemia e infecciones. La nefrotoxicidad clínica es poco frecuente, pero en tratamientos prolongados (más de dos años) se puede observar compromiso histológico, por lo que se recomienda realizar una biopsia renal7,11,13,15,16.

c2. Tacrolimus

Esta droga ha sido utilizada con éxito en pacientes aislados con SNCD y SNRF. Tendría como ventaja con respecto a la CSA una acción más potente en la supresión de citoquinas. No existen ERC que demuestren su eficacia y tampoco reportes de la evolución una vez suspendido el tratamiento, recomendándose su uso en pacientes en que la terapia convencional no ha dado resultado o que, habiendo respondido a la CSA, presentan manifestaciones de toxicidad secundaria14,17,18.

Se usa en dosis de 0,1-0,2 mg/kg/día, asociado a corticoides, y se recomienda mantener niveles plasmáticos basales entre 5-10 ng/ml. Sus principales efectos adversos son HTA, intolerancia a la glucosa, neurotoxocidad, anemia y nefrotoxicidad17,18.

d. Micofenolato Mofetil (MMF)

Además de su efecto inmunosupresor, el MMF tiene efectos sobre el control de la proliferación mesangial y la atenuación del daño renal mediado por inflamación en varios modelos de enfermedades glomerulares. Los efectos adversos reportados en pacientes transplantados incluyen intolerancia gastrointestinal y depleción medular (particularmente anemia y leucopenia), así como una mayor susceptibilidad a infecciones virales19.

En adultos con glomerulopatías primarias se ha usado MMF en forma empírica lográndose reducir el uso de corticoides con una baja incidencia de efectos adversos y una estabilización de la función renal. No existen ERC de uso de MMF en niños con SN, solo reportes de grupos pequeños; las dosis utilizadas son variables y fluctúan entre 250-1 200 mg/m2/día. Algunos estudios ajustan la dosis según niveles plasmáticos y otros de acuerdo a los efectos colaterales14,19-20.

En pacientes con SNCD, el MMF parece tener un efecto comparable al de CSA: disminuye la frecuencia y gravedad de las recaídas, permitiendo así ahorrar esteroides. Se ha usado especialmente en aquellos pacientes que han remitido con CSA, pero que han presentado nefrotoxicidad14,19,20,23,24.

En SNCR hay menos pacientes estudiados; se ha visto que, de los que responden a CSA, un 60% responde también a MMF21,22,25. Se ha utilizado también como coadyuvante en el manejo de la proteinuria, asociado o no a inhibidores de la ECA y a antagonistas del receptor AT1 de Angiotensina II26.

Aparentemente, al igual que con CSA, su efecto se mantiene sólo durante el tratamiento y requeriría, por lo tanto, terapias prolongadas. La tolerancia es buena y los efectos secundarios inferiores a otras alternativas terapéuticas22,24.

e. Levamisol

Es un antihelmíntico de amplio uso en Asia, que ha probado ser mejor que los corticoides solos en mantener la remisión en pacientes con SNCD y RF. Se han usado dosis de 2,5 mg/kg en días alternos durante 4-12 meses. El efecto sólo se mantiene durante el período de uso, y los efectos secundarios más frecuentes son la neutropenia y la intolerancia digestiva. No hay estudios que comparen su eficacia con la de CYC, CHL o CSA7,9,12,27,28.

f. Corticoides intravenosos

Mendoza reportó en 1990, una tasa de remisión completa de hasta un 66% de pacientes con SNCR tratados con un esquema de altas dosis de Metilprednisolona junto con agentes alquilantes29. La tasa de complicaciones era igualmente elevada, y sus resultados no han podido ser reproducidos en otros estudios. No existen ECR que recomienden su uso2,16,25,30,31.

g. Otros

Azatioprina, Inmunoglobulina intravenosa y Cromoglicato sódico no han demostrado eficacia en SNCR. Hay reportes de éxito en casos aislados tratados con Mizoribina y Rituximab2,16,25,32.

II. TRATAMIENTO NO INMUNOLÓGICO

Manejo del Edema

En el SN se combinan distintos mecanismos patogénicos del edema. Como consecuencia del desbalance entre la presión oncótica plasmática disminuida secundaria a la hipoalbuminemia y la retención de sodio y agua, tendremos pacientes hipo-, hiper- o normo-volémicos33,34. Es crucial para el manejo del edema conocer el estado de la volemia, lo que clínicamente puede ser bastante difícil. Son de utilidad algunos exámenes como Radiografía de Tórax, Fracción excretada de sodio muy disminuida y una relación Potasio urinario/Potasio + Sodio urinarios mayor de 60%34. Los pacientes con edema significativo e hipovolemia se benefician del tratamiento con Albúmina al 20% (1 gr/kg en infusión continua de 4 horas) seguida de Furosemida 1-2 mg/kg iv durante y después de la infusión. Deben ser estrictamente monitorizados para prevenir el desarrollo de HTA y edema pulmonar consecuencia de una expansión brusca de la volemia2,5.

Los niños hipervolémicos con función renal normal pueden recibir en forma cuidadosa diuréticos de asa, tiazidas o antagonistas de la aldosterona, solos o en forma combinada. Una depleción excesiva de volumen puede ocasionar insuficiencia renal aguda pre-renal y fenómenos trombóticos2.

Medicamentos anti-proteinúricos

Los inhibidores de la enzima convertidora de la Angiotensina II (IECA) y los antagonistas del receptor AT1 sirven para reducir la proteinuria, mejorar la albuminemia y disminuir el edema en niños nefróticos, sin producir efectos relevantes sobre la función renal35,37. Su principal utilidad es como coadyuvante de la terapia inmunosupresora en pacientes con SN resistentes o con respuesta parcial2,36.

Profilaxis de infecciones

Las infecciones bacterianas siguen siendo una causa importante de morbi-mortalidad en pacientes nefróticos. Las más frecuentes son la Peritonitis primaria, Celulitis, Sepsis y Neumonía2,5. Particularmente, relevante es la susceptibilidad al Streptococcus pneumoniae, por lo que se recomienda la vacuna conjugada heptavalente en menores de 5 años y la vacuna polisacárida (PPV23) en niños mayores. No existen datos acerca de la calidad y duración de la seroconversión en estos pacientes2,5,14,38,39.
No hay ECR que recomienden su uso, pero algunos grupos sugieren realizar profilaxis con amoxicilina en pacientes nefróticos menores de 2 años que no hayan recibido una apropiada vacunación antineumocócica. La efectividad de esa profilaxis ha sido probada en otros pacientes con susceptibilidad aumentada a Neumococo, como los portadores de asplenia o anemia falciforme38,39.

Profilaxis de trombosis

Un 2-4% de los niños con SNI presentan eventos trombo-embólicos, ocurriendo un 80% de ellos en el territorio venoso. Los factores de riesgo son la deshidratación, la infección, el uso de diuréticos y la movilización disminuida del paciente por edema masivo. Los niveles de anti-trombina III son bajos, especialmente con albuminemias menores a 2 g/dl40,41. No existen ECR que demuestren la efectividad de la terapia anticoagulante o antiagregante plaquetaria como profilaxis de trombosis2.

Manejo dislipidemias

En el SNI son habituales las dislipidemias, que aumentan el riesgo de enfermedades cardiovasculares; el tratamiento de ellas sólo con dieta no logra una mejoría significativa42,43. Existen estudios que demuestran que algunas estatinas mejoran el perfil lipídico de niños con hipercolesterolemia familiar, pero no hay estudios controlados acerca de los efectos a largo plazo de estas drogas sobre la proteinuria, la función renal o los eventos cardiovasculares44. Debe analizarse en forma individual la necesidad de tratar pacientes con síndrome nefrótico persistente que están expuestos a la dislipidemia durante períodos prolongados43.

III. INDICACIONES DE BIOPSIA RENAL

Los criterios “clásicos” para indicar una biopsia renal en pacientes con SN incluían: edad de presentación menor de un año o mayor de 8 años; corticoresistencia; pacientes con SN CD o RF, antes de iniciar tratamiento de segunda línea; pacientes con HTA, macrohematuria, hipocomplementemia y disminución de la filtración glomerular2,5,12,16.

En 2002, Gulati realizó un estudio prospectivo, biopsiando a 222 pacientes con estos criterios. Encontró una incidencia de ECM de 34% en esta población, por lo que postuló indicaciones más estrictas para realizar la biopsia45.

Los pacientes corticosensibles serán con alta probabilidad también sensibles a CYC, por lo tanto, la biopsia en estos pacientes no es perentoria. Los criterios indiscutidos de biopsia renal continúan siendo la edad menor a un año, la falta de respuesta a corticoides después de 6 semanas de tratamiento y la presencia de HTA, hematuria persistente, función renal alterada e hipocomplementemia. La indicación en los pacientes con SNCD-RF es discutible2,12,45.

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XVII Encuentros de Nefrología Pediátrica; Santiago- Chile, Junio 2005. Documento oficial de la Rama de Nefrología Pediátrica

Correspondencia a: Dra. Andrea Vogel S. E-mail: vogel.andrea@gmail.com