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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile vol.140 no.11 Santiago nov. 2012

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872012001100014 

 

 

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

 

Folatos y vitamina B12 en la salud humana

Folate, vitamin B12 and human health

 

Alex Brito1,a, Eva Hertrampf1, Manuel Olivares1, Diego Gaitán1,2, Hugo Sánchez3, Lindsay H. Allen4,b, Ricardo Uauy3,5

1Laboratorio de Micronutrientes, Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile, Chile.
2Grupo de Investigación en Alimentación y Nutrición Humana, Universidad de Antioquia, Colombia.
3Unidad de Salud Pública y Nutrición. Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile, Chile.
4Center Director USDA, ARS, Western Human Nutrition Research Center, University of California, Davis, USA.
5Department of Nutrition and Public Health Intervention Research, Faculty of Epidemiology and Population Health, London School of Hygiene & Tropical Medicine, London, UK.
aNutricionista. Magíster en Nutrición y Alimentos, mención Nutrición Humana (INTA). PhD student, Graduate Group in Nutritional Biology (GGNB), University of California, Davis, USA.
bResearch Professor. PhD, University of California Davis. Postdoctoral training in Human Nutrition, University of California, Berkeley.

Correspondencia a:


During the past decade the role of folate and vitamin B12 in human nutrition have been under constant re-examination. Basic knowledge on the metabolism and interactions between these essential nutrients has expanded and multiple complexities have been unraveled. These micronutrients have shared functions and intertwined metabolic pathways that define the size of the "methyl donor" pool utilized in multiple metabolic pathways; these include DNA methylation and synthesis of nucleic acids. In Chile, folate deficiency is virtually nonexistent, while vitamin B12 deficiency affects approximately 8.5-51% depending on the cut-off value used to define deficiency. Folate is found naturally mainly in vegetables or added as folic acid to staple foods. Vitamin B12 in its natural form is present only in foods of animal origin, which is why deficit is more common among strict vegetarians and populations with a low intake of animal foods. Poorfolate status in vulnerable women of childbearing age increases the risk of neural tube birth defects, so the critical time for the contribution of folic acid is several months before conception since neural tube closure occurs during the first weeks of life. The absorption of vitamin B12 from food is lower in older adults, who are considered to have higher risk of gastric mucosa atrophy, altered production of intrinsic factor and acid secretion. Deficiency of these vitamins is associated with hematological disorders. Vitamin B12 deficiency can also induce clinical and sub-clinical neurological and of other disorders. The purpose of this review is to provide an update on recent advances in the basic and applied knowledge of these vitamins relative to human health.

(Rev Med Chile 2012; 140:1464-1475).

Key words: Folic acid; Micronutrients; Vitamin B12.


 

La vitamina hidrosoluble B9 comprende a los folatos y al ácido fólico (AF). La estructura química de los folatos es una molécula de ácido paraaminobenzoico unida a pteridina y a residuos de glutamato, unidos por enlaces y-peptídicos. Existen diversas formas químicas de folatos, diferenciándose según el número de residuos de glutamato disponible. El AF es la forma monoglutámica completamente oxidada de la vitamina, es sintética y se usa para fortificar alimentos y como suplemento vitamínico. La vitamina B12 (B12) se encuentra en la naturaleza como cobalaminas, está compuesta por un anillo corrina, cobalto, 5,6 dimetilbenzimidazol, ribosa y un grupo aminopropanol (Figura.1). La cianocobalamina (B12-cristalina) es la forma medicamentosa más común de B12, caracterizada por presentar en una de las posiciones axiales un grupo cianuro. En ambas vitaminas existen muchos compuestos biológicamente inactivos1,2.


Figura 1. Estructuras químicas de; a) folatos (tetrahidrofolato), b) ácido fólico (ácido pteroilglutámico), c) vitamina B12 (cobalamina). Adaptado de: Shane B. Folate and vitamin B12 metabolism: Overview and interaction with riboflavin, vitamin B6 and polymorphisms. Food Nutr Bull 2008; 29: 5-16.

Fisiología

Los folatos y el AF se absorben en el duodeno y yeyuno (Figura.2). Los poliglutamatos son hidrolizados a monoglutamatos por la enzima glutamato-carboxipeptidasa II del ribete estriado. El AF es una molécula monoglutámica. Ambos micronutrientes comparten la misma vía absortiva (mecanismo de transporte activo, saturable y pH dependiente). La absorción está mediada por dos proteínas expresadas en la membrana apical del enterocito: el transportador de folatos reducido (hRFC) con funcionamiento a pH neutro; y el transportador de folatos acoplado a protones (hPCFT) dependiente de pH ácido3-6.


Figura 2. Aspectos fisiológicos de los folatos y del ácido fólico. Modificado y autorizado: Andrès E, Loukiji NH, Noel E, Kaltenbach G, Abdelgheni MB, Perrin AE et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ 2004; 171 (3): 251-9.

Cuando el AF es ingerido en altas dosis, la absorción es menos eficiente, debido a la saturación del sistema de transporte acoplado a protones. No obstante, pequeñas cantidades de monoglutamatos son absorbidas por difusión pasiva. La forma predominante de folatos en el plasma, unida a la albúmina es el 5-metil-tetrahidrofolato (5-MTHF). El transporte de folatos a través de los tejidos ocurre vía proteína ligadora de folatos asociado a membranas. La biodisponibilidad del AF es ~100%, cuando es consumido como suplemento en ayunas disminuyendo levemente (85%), cuando es ingerido como parte de un alimento fortificado. El almacenamiento de folatos en adultos bien nutridos es de 12-28 mg. Estudios en humanos y animales señalan que el hígado, el tejido conjuntivo, eritrocitos, riñones y tracto gastrointestinal contienen más de 97% del total de folatos del organismo. Aunque existen reservas hepáticas cercanas al 50% del total, en deficiencia estas sólo satisfacen los requerimientos por unos meses1,7,8. La cinética del metabolismo de folatos indica que los procesos de captación, síntesis, reciclaje y catabolismo son saturables9.

La B12 se absorbe en el íleon distal (Figura.3). En la dieta se encuentra unida a proteínas, siendo liberada por la acidez y proteólisis gástrica. Posteriormente, se une a proteína R (haptocorrina), secretada por las glándulas salivales y esofágicas. En el duodeno, el medio alcalino permite la liberación de B12, uniéndose al factor intrínsico (FI). Esta glicoproteína de unión específica a B12 fue descubierta por Castle a principios del siglo XX quien la definió como factor extrínseco señalando que a la vez era necesario un factor presente en el líquido gástrico (FI) para cumplir con su efecto terapéutico10. A los pocos años, en 1934 Minot, Murphy y Hoyt ganaron el premio Nobel de Medicina y Fisiología por el descubrimiento de la cura de la anemia perniciosa11. El FI humano posee un peso molecular de aproximadamente 45 KD y presenta alta afinidad por B12 (Ka = 1010/mol) en el medio alcalino duodenal12. En el enterocito, el complejo FI-B12 es captado por endocitosis mediada por cubilina. En el citoplasma de la célula endotelial, la B12 es liberada y posteriormente ligada principalmente a transcobalamina II (TC-II), ingresando vía circulación portal al hígado y finalmente a todos los tejidos. La absorción de B12 mediada por el FI es activa, muy eficiente y con un bajo nivel de saturación que se alcanza con dosis ingeridas de 2 μg. Existe un mecanismo de transporte pasivo, independiente de FI y no saturable. Sin embargo, sólo entre 1-2% de una dosis ingerida es absorbida por ésta vía. No obstante, aunque su magnitud es reducida el transporte pasivo adquiere importancia cuando disminuye o desaparece el FI y explica la adecuada absorción desde altas dosis orales (ej. 500-1.000 μg B12) en la ausencia de FI o en pacientes gastrectomizados13,14. La B12 se almacena en el hígado (1.000-3.000 μg). Por esta razón, las manifestaciones de deficiencia se producen 3-6 años después de iniciada la deficiencia para sujetos con mecanismos de absorción normal sin ingesta de B12 dietaria o suplementos. En personas con absorción menos eficiente por atrofia gástrica, estas estimaciones se reducen a 2-4 años. Los requerimientos diarios de B12 en personas saludables alcanzan al 0,1% de los depósitos. Los signos de deficiencia aparecen cuando el pool corporal cae bajo 300 μg1,6,13.


Figura 3. Aspectos fisiológicos de la cobalamina o vitamina B12. Modificado y autorizado: Andrès E, Loukiji NH, Noel E, Kaltenbach G, Abdelgheni MB, Pe-rrin AE et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ 2004; 171 (3): 251-9.

Metabolismo intracelular

En el citoplasma el 5-MTHF y la B12 participan interactivamente (Figura.4). El AF ha sido reducido previamente a 5-MTHF. Este compuesto es utilizado como co-factor en la conversión de homocisteína a metionina. En esta transformación, participa la enzima metionina-sintetasa utilizando B12 como cofactor. Posteriormente, metionina es convertida en adenosilmetionina, compuesto fuente de grupos metilo para sintetizar creatina, fosfolípidos, proteínas, lípidos, neurotransmisores y metilar ADN y ARN. La utilización bioquímica de folatos implica la participación de la enzima metiltetrahidrofolato-reductasa y la producción del metabolito intermediario 5,10-metilente-trahidrofolato, necesario para sintetizar ácidos nucleicos en el ciclo de purinas-timidina. El metabolismo citoplasmático de ambas vitaminas incluye la participación secundaria de riboflavina y piridoxina. A nivel mitocondrial, la enzima metilmalonil-CoA-mutasa utiliza B12 como factor para transformar metilmalonil-CoA en succinil-CoA1,13.


Figura 4. Metabolismo de los folatos, ácido fólico y vitamina B12 . Modificado y autorizado: Andrès E, Loukiji NH, Noel E, Kaltenbach G, Abdelgheni MB, Pe-rrin AE et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ 2004; 171 (3): 251-9.

Fuentes dietarias

La Tabla.1 muestra el contenido de ambas vitaminas de algunos alimentos15-17. Los folatos se encuentran mayoritariamente en hojas de vegetales, legumbres, algunas frutas y en alimentos fortificados (como AF). A diferencia del AF, los folatos son inestables a la oxidación, calor y luz. La cocción de vegetales puede destruir 50-80% de folatos18,19. Debido a la mayor biodisponibilidad del AF comparado con folatos, el contenido total de folatos dietarios se expresa en "equivalentes de folatos dietarios" (EFD). 100 μg de folatos dietarios equivalen a 100 μg EFD. 100 μg de AF como fortificante equivalen a 170 μg EFD19.

Tabla 1. Contenido de folatos y vitamina B12 en alimentos (15-17)

La B12 solamente se encuentra de manera natural en alimentos de origen animal. Los animales incorporan la B12 en sus tejidos, huevos y leche; la cual es previamente sintetizada por microorganismos. Artificialmente, la B12 se encuentra en alimentos fortificados y suplementos. Se estima que el aporte de B12 en la dieta occidental es de 5-7 μg/día. La biodisponibilidad de B12 en una dieta habitual es cercana al 50%7,19. Análisis preliminares realizados por nuestro grupo señalan que la ingesta dietaria de B12 es de 2,9 ± 1,2 μg/día alcanzándose la ingesta media recomendada en solamente 66% de adultos mayores de Santiago, Chile.

Recomendaciones de ingesta

Las recomendaciones para ambos micronu-trientes se basan en una revisión de la evidencia disponible sobre ingesta, estado nutricional e implicancias en la salud de la deficiencia. Se examinan los niveles de B12 en la leche de madres con dietas adecuadas, se estima su transferencia hacia el feto durante el embarazo y se evalúa la remisión de anemia perniciosa al tratamiento de B12 intramuscular. En el caso de folatos, se evalúan antecedentes maternos infantiles como en B12, se considera la prevención de defectos de cierre de tubo neural (DTN), los niveles de homocisteína plasmática (tHcy) asociados a riesgo cardiovascular y la prevención de cáncer de colon por un inadecuado estado nutricional de folatos (Tabla.2 y Tabla.3)19-21. La aplicación de estas recomendaciones se ve afectada por la complejidad de su estimación y por diferencias a nivel socioeconómico y educacional que pueden determinar hábitos alimentarios en desmedro del estado nutricional de estos micronutrientes.

Tabla 2. Ingestas dietarias de referencia para folatos

Tabla 3. Ingestas dietarias de referencia para vitamina B12

Prevalencia de deficiencia

En el mundo existen pocas encuestas nacionales de prevalencia en ambas vitaminas22. En las Américas, la deficiencia de folatos es menos frecuente que la deficiencia de B12 aun antes de la fortificación con AF23. En Chile, después de esta intervención la deficiencia de folatos es menor a 1% en distintos grupos de edad17. La deficiencia de B12 oscila entre 8,5 y 51% en AM dependiendo del punto de corte empleado17,24-26. La Encuesta Nacional de Salud 2009-2010 mostró que la deficiencia de folatos (folato sérico < 12 nmol/L) y B12 (B12 sérica < 148 pmol/L) en sujetos > 65 años, era 0,6% y 8,5%, respectivamente27.

Etiopatogenia de la deficiencia (Tabla.4)

Una dieta insuficiente, el síndrome de mala absorción y la diarrea crónica pueden producir déficit de folatos. Sus requerimientos aumentan por anemias hemolíticas, enfermedades neoplásicas, estados hipermetabólicos, síndrome de intestino corto y en períodos de crecimiento. En el alcoholismo crónico se suma una baja ingesta dietaria a efectos deletéreos del alcohol sobre la absorción, metabolismo hepatobiliar y excreción renal de folatos. Fármacos que interfieren con su metabolismo incluyen el trimetoprim, el meto-trexato (para tratar leucemias y otras neoplasias, artritis reumatoidea y enfermedades inflamatorias intestinales), algunos anticonvulsivantes (fenitoína y fenobarbital) y las sulfazalazinas (para tratar colitis ulcerosa). Se han identificado polimorfismos que afectan el metabolismo de folatos6,28,29.

Tabla 4. Causas de la deficiencia de folatos y vitamina B127,28׳29

Las principales causas de deficiencia de B12 son ingesta dietaria insuficiente, disminución de FI y proteasas pancreáticas, alteraciones en los receptores B12-FI y disminución de la secreción de ácido clorhídrico. Los adultos mayores representan el grupo de mayor riesgo debido a una atrofia paulatina de la mucosa gástrica asociada a mayor edad29. Los vegetarianos estrictos y los lactantes nacidos de madres deficientes en B12 constituyen grupos de alto riesgo30. El estado nutricional de B12 puede ser pobre al evitar alimentos de origen animal específicos como en el lactoovovegetarianismo o al ingerir pocos alimentos de origen animal por razones culturales o económicas. La atrofia gástrica tipo A se asocia a anemia perniciosa; desorden autoinmune, que produce pérdida total de FI. La atrofia gástrica tipo B se caracteriza por secreción normal de FI, excepto en afecciones severas. En estos casos la B12 unida al alimento es pobremente absorbida. Las gastrectomías y cirugía bariátrica con resección gástrica también pueden producir deficiencia de B1232. Es importante destacar este aspecto dado el crecimiento constante de estas cirugías. La pancreatitis crónica, el síndrome de asa ciega y la infección crónica con Helicobacter pylori pueden afectar el estado nutricional de B1233. El metabolismo de B12 se puede afectar con el uso de biguanidas, óxido nitroso (anestesia) y neomicina. Otros fármacos reducen la secreción de ácido gástrico y pepsina alterando la liberación de B12 (cimetidina y omeprazol). Polimorfismos de ciertas transcobalaminas y enzimas pueden generan deficiencia de B12, como en el déficit hereditario de TC-II6.

Consecuencias de la deficiencia

Después del déficit de hierro, la deficiencia de B12 y especialmente de folatos, son las causas más importantes de anemia nutricional34. Las manifestaciones de deficiencia derivan de una disminución de la síntesis de ácidos nucleicos alterando la maduración nuclear y afectando preferentemente a células con rápida proliferación. Los signos y síntomas se observan principalmente a nivel hematológico y en el caso de B12 además a nivel neurológico. Sin embargo, la sintomatología es más probable de ocurrir en deficiencias muy severas.

Anemia megaloblástica

Esta enfermedad ocurre cuando el déficit de folatos y/o B12 es severo. La asincronía de la maduración nuclear se evidencia morfológicamente por la aparición de cambios megaloblásticos. A nivel sanguíneo aparece anemia macrocítica (volumen corpuscular medio > 100 fL en adultos y macro-ovalocitos) con índice reticulocitario disminuido acompañado de neutropenia e hipersegmentación nuclear de los neutrófilos y menos frecuentemente de trombocitopenia. En la médula ósea hay hiperplasia de los precursores eritroides, mieloides y de megacariocitos. La aparición de metamielocitos gigantes es otro cambio característico28,35.

Binomio madre-hijo

Los neonatos generalmente presentan suficiencia vitamínica a expensas de depósitos maternos. Un pobre estado nutricional de folatos se relaciona con embarazos de mala evolución, riesgo de parto prematuro, bajo peso al nacer; por consiguiente mayor riesgo de morbilidad infantil31. La deficiencia de B12 en la embarazada puede afectar el almacenamiento fetal de B12. Durante la lactancia, los hijos de madres vegetarianas estrictas o sin diagnóstico de anemia perniciosa pueden afectarse severamente31,36.

Defectos de cierre de tubo neural

El mayor beneficio de la suficiencia de folatos durante el período periconcepcional es la prevención de DTN; segunda malformación congénita más prevalente en el mundo después de defectos cardiacos, siendo los más predominantes la anen-cefalia, espina bífida abierta y encefalocele. Estudios aleatorizados controlados en mujeres en edad fértil, han demostrado que el aumento de la ingesta de AF disminuye el riesgo de padecer DTN. Algunos estudios sugieren que esta protección puede extenderse a otros defectos de nacimiento37-39. En la actualidad existe gran interés en identificar polimorfismos que contribuyan a DTN40.

Manifestaciones neurológicas

La deficiencia de B12 puede producir estas manifestaciones en ausencia de alteraciones hematológicas41. Se ha descrito mielopatía, neuropatía periférica, deterioro cognitivo y atrofia óptica. La mielopatía está caracterizada por pérdida de mielina seguida de degeneración axonal y gliosis afectando los cordones posteriores y laterales de la médula espinal42. Este cuadro clínico es llamado "degeneración combinada sub-aguda de los cordones posteriores". Inicialmente se producen disestesias simétricas que comienzan en los pies, alteraciones de la sensibilidad posicional y vibratoria; más tarde se produce ataxia, espasticidad e incontinencia. A nivel central, la deficiencia de B12 puede producir desde disminución de la memoria, a cambios de la personalidad como psicosis y ocasionalmente delirio. Se ha asociado un pobre estado nutricional de B12 con la progresión de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson43,44. En la deficiencia de folatos existe asociación con desórdenes neurológicos, medida a través de aumentos de tHcy45, 46.

Hiperhomocisteinemia

Las deficiencias de folatos y/o B12 incrementan los niveles de tHcy. Numerosos estudios asocian hiperhomocisteinemia y enfermedad cardiovascular, accidente vascular cerebral, riesgo de eclampsia, preclampsia, nacimientos de pretérmino, cáncer y deterioro cognitivo8,47.

Indicadores

Usualmente se mide folatos o B12 en plasma o suero y folato eritrocitario en sangre total. Folato sérico informa sobre la ingesta de folatos en las últimas 24 h, a diferencia de folatos en eritrocitos, que evalúa el estado nutricional de un tejido. Los metabolitos alternativos son tHcy para detectar deficiencia de folatos y/o B12, y ácido metilmalónico (AMM) específico para B12. tHcy aumenta también en falla renal, disfunción tiroidea y déficit de riboflavina y/o piridoxina. El AMM se altera también por falla renal o por errores metabólicos en la enzima metilmalonil-CoA-mutasa. En los últimos años se ha desarrollado la medición de holo-transcobalamina, marcador precoz de la función de B12. Estas pruebas tienen limitaciones técnicas o biológicas que afectan la sensibilidad, especificidad y valor predictivo (Tabla.5)9,48-50. Por este motivo, se privilegia el uso combinado de éstas. En las Tablas.6 y 7 se muestran las etapas de la deficiencia de ambas vitaminas28.

Tabla 5. Valores normales de los indicadores de estado nutricional de folatos y vitamina B12 en adultos3,48-50

Tabla 6. Etapas de la deficiencia de folatos28

Tabla 7. Etapas de la deficiencia de vitamina B1228

Diagnóstico

Tradicionalmente, la deficiencia de ambas vitaminas se ha definido por signos y síntomas acompañados de bajos niveles séricos de la respectiva vitamina. Por definición, la deficiencia clínica es la presencia de anemia megaloblástica para folatos y anemia megaloblástica y/o síntomas neurológicos para B12, que revierten con el tratamiento vitamínico. Deficiencia subclínica es la ausencia de anemia megaloblástica para folatos, ausencia de anemia megaloblástica y/o síntomas neurológicos para B12, con presencia de alteraciones en los indicadores bioquímicos y respuesta de estos indicadores al tratamiento51.

En el diagnóstico de deficiencia de B12, la prueba de Schilling puede ser útil en identificar alteraciones en la absorción de B12 relacionada con FI, como en la anemia perniciosa52. Aunque es de bajo costo, esta técnica presenta bajo acceso y no permite medir la vitamina unida a proteína alimentaria, limitando la detección de malabsorción desde los alimentos como ocurre en la vejez. En este sentido, existe la prueba de Schilling unida al alimento, generalmente utilizando B12 unida a yema de huevo. Sin embargo, esta técnica se limita a fines de investigación53. Otra prueba diagnóstica es la prueba de supresión de deoxiuridina; también limitada a investigación54.

Tratamiento

De desconocer la etiología del cuadro clínico se recomienda tratar con B12, debido a que los cambios hematológicos de deficiencia de B12 pueden responder a dosis farmacológicas de folatos, pero con un posible agravamiento de los síntomas neurológicos55. No existe consenso en el tratamiento de la deficiencia de ambas vitaminas. La deficiencia de folatos se trata habitualmente con suplementos orales de 0,4-1 mg/día. Para mujeres que han tenido un hijo con DTN la dosis preventiva es 1-5 mg/día. El tratamiento de deficiencia de B12 se puede realizar a través de fórmulas orales, nasales o  inyectables. Su biodisponibilidad y efectividad requiere mayor investigación. En deficiencia clínica como anemia perniciosa usualmente se suministra 1 mg B12 intramuscular diario por una semana, luego 1 mg B12 semanal por 4 semanas y si persiste la causa (ej. resección íleon terminal) 1 mg B12 mensual de por vida. Por este motivo, se recomienda discutir con el paciente la duración de la terapia y la necesidad de seguimiento cuando la causa subyacente es desconocida56-57. La respuesta al tratamiento provee confirmación diagnóstica. La respuesta hematológica comienza aproximadamente 1 semana después de iniciado el tratamiento. No existe claridad sobre la respuesta a nivel neurológico55. Se estima que fluctúa entre 3-12 meses. Un estudio realizado por nuestro grupo en adultos mayores aparentemente sanos con niveles de B12 sérica < 120 pmol/L, mostró la presencia de alteraciones neurológicas desmielinizantes en fibras aferentes de diámetro grueso periféricas, con notoria reversibilidad, principalmente en los nervios sensitivos, después de 4 meses de recibir el tratamiento con 10 mg B12 intramuscular58,59.

Intervenciones poblacionales

Chile fue el tercer país en el mundo en fortificar la harina de trigo con AF, iniciándose el año 200017,60,61. Esta intervención ha mejorado el estado nutricional de folatos en la población general y ha reducido significativamente DTN17. Los alimentos del Programa Nacional de Alimentación Complementaría del Adulto Mayor (PACAM) proporcionan 1,4 μg/día de B12 a sujetos > 70 años62. Estudios recientes muestran que este nivel de fortificación detiene la progresión del déficit asociado a la vejez, pero no es efectivo en tratar la deficiencia ya adquirida63. En la actualidad, se encuentra en discusión la fortificación de alimentos con B12 en forma masiva64. Además, se está definiendo su dosis óptima en la fortificación de los alimentos del PACAM.

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Recibido el 1 de abril de 2011, aceptado el 19 de marzo de 2012

Correspondencia: Dr. Alex Brito Olivares Laboratorio de Micronutrientes, INTA, Universidad de Chile, Av. El Líbano 5524, Macul, Santiago, Chile. E-mail: abrito@inta.uchile.cl

Conflictos de Intereses:

Alex Brito.

Diego Gaitán.

Eva Hertrampf.

Hugo Sánchez.

Lindsay Allen.

Manuel Olivares.

Ricardo Uauy.