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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.133 n.3 Santiago mar. 2005

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872005000300012 

 

Rev Méd Chile 2005; 133: 349-361

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Epidemiología genética de la obesidad: estudios familiares

Genetic epidemiology of obesity. Family studies

 

José Luis Santos M1,2,a, José Alfredo Martínez H2,b, Francisco Pérez B1,c, Cecilia Albala B1.

1Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos. Universidad de Chile. Santiago, Chile. 2Departamento de Fisiología y Nutrición, Universidad de Navarra, Pamplona, España.
aPhD Biología, MSc Epidemiología Genética
bPhD Farmacia
cPhD Biología Molecular

Dirección para correspondencia


This review focuses on methodological aspects and main results of different family studies that have been conducted to assess the existence of a genetic contribution in human obesity. A genetic component in the etiology of obesity has been elucidated through specific study designs answering different research questions such as: a) Do obesity aggregate in families? b) Is there a genetic contribution to familial clustering? c) Is it possible to localize chromosomal regions that contain susceptibility genes to obesity? d) Is it possible to estimate the risk for developing obesity depending on the genotype profile in candidate genes? There are sufficient evidences indicating the existence of a moderate familial clustering of obesity defined as body mass index ³30 with a stronger aggregation with more extreme values of body mass index. Twin studies have demonstrated that the familial aggregation of obesity has a genetic component and is not only due to cultural or environmental factors clustered in families. Linkage studies have identified markers and genes related to obesity in virtually all human chromosomes. However, some of these linkage studies have produced conflicting results. Discordant results are even more pronounced in case-control studies that evaluate the association between alleles at candidate genes and obesity. Topics related to study design will acquire increasing importance in order to avoid methodological problems related to trait definition, sample sizes, population stratification by ethnicity and other confounding factors (Rev Méd Chile 2005; 133: 349-61).

(Key Words: Alleles; Body weight; Ethnicity; Genes; Obesity)


La obesidad es una condición desfavorable de salud, que se caracteriza por un incremento excesivo de la grasa corporal, originado por un balance energético positivo mantenido en el tiempo1. En muchos países, la prevalencia de obesidad ha aumentado notablemente, debido a cambios sociales que han llevado a una mayor disponibilidad de alimentos, así como un progresivo descenso de la actividad física2. La obesidad constituye un factor de riesgo frente a numerosas enfermedades crónicas, siendo una condición susceptible de experimentar un alivio mediante la alteración adecuada de hábitos de alimentación/actividad física3.

Existen suficientes evidencias que indican que la acumulación de grasa corporal tiene una base genética4, no sólo en los casos evidentes de formas monogénicas de obesidad5, sino también en la obesidad común6. Se han descrito más de 430 genes, marcadores genéticos o regiones cromosómicas ligadas a rasgos relacionados con obesidad7,8. En esta revisión, examinaremos los estudios familiares utilizados para evaluar la contribución de los factores genéticos en la etiología de la obesidad común, deteniéndonos especialmente en los aspectos metodológicos. Nos centraremos fundamentalmente en los estudios que caracterizan el Índice de Masa Corporal (IMC= Peso en kg dividido por la estatura en metros al cuadrado) o el Porcentaje de Grasa Corporal (PGC), sin considerar otros rasgos relacionados, como distribución de grasa corporal o componentes del síndrome metabólico múltiple.

El estudio del componente genético en la obesidad podría enfocarse a través de la formulación secuencial de preguntas, que pueden ser respondidas en el contexto de diferentes estudios epidemiológicos9. Un recuento no exhaustivo de preguntas secuenciales de investigación podría ser: 1. ¿Se agrupa la obesidad en familias? 2. ¿Existe un componente genético en esta agregación familiar? 3. ¿Es posible localizar regiones cromosómicas que contienen genes de susceptibilidad frente a la obesidad, mediante la observación de marcadores genéticos en familias? 4. ¿Es posible cuantificar el riesgo de desarrollar obesidad asociado a alelos de susceptibilidad en genes candidatos?

¿Se agrupa la obesidad en familias?

Un primer acercamiento al estudio de la agregación familiar, se refiere a la estimación del riesgo de recurrencia de la enfermedad en familiares de casos índice afectados con la enfermedad. En rasgos complejos como la obesidad, el riesgo de recurrencia en familiares de afectados no sigue patrones mendelianos simples. Una manera de evaluar si la agregación familiar de la obesidad es superior a la esperada, es a través del cálculo de la estadística Lambda-r (lr), donde la letra "r" se refiere a la palabra inglesa relatives. Esta estadística se basa en una idea simple: si existe agregación familiar, el riesgo de desarrollar un rasgo patológico en familiares de casos índice (propositi) afectados con la enfermedad, debe ser superior al riesgo de enfermar en la población general. La estadística lr se define como el cociente de estos dos riesgos. Existe un lr para la evaluación de cada tipo de familiares, y en general, la estadística más usada es l-siblings (ls), que se refiere al valor de lambda al evaluar hermanos de casos índice. En enfermedades complejas, existe un amplio rango de valores de ls que oscilan entre ³ 15 para la diabetes tipo 1, hasta valores ³ 10 en esquizofrenia y valores más modestos en la enfermedad de Alzheimer de diagnóstico tardío10. En contraste, los valores de ls en enfermedades mendelianas simples son mucho mayores, dado que presentan una evidente agregación familiar unida a una muy baja frecuencia de la enfermedad en la población. En rasgos complejos con agregación familiar, los valores de lr podrían decrecer a medida que se evalúan relaciones familiares más distantes. En este sentido, el examen del patrón de decrecimiento del valor de lr ha servido para comparar la plausibilidad de diferentes modelos de herencia de la enfermedad11. Por otra parte, el cálculo del poder estadístico y tamaños muestrales de estudios de ligamiento está basado en los valores de lr11,12.

Estimaciones de ls para obesidad en distintas poblaciones han sido revisadas por Allison et al12 y Bulik y Allison13. Para una definición de obesidad como IMC ³ percentil 90, las estimaciones puntuales de ls oscilan entre 1,5-3,5 según la población estudiada, mientras que estas estimaciones varían entre 2,9 y 6,2 para obesidad definida como IMC ³ percentil 95 en la población. Otros autores han calculado una estadística similar a lr que es el llamado riesgo relativo estandarizado (RRE) que resulta de estandarizar lr por edad y sexo. Usando familiares de primer grado, Lee et al14, calcularon un RRE para IMC ³ 30 cercano a 2 y un RRE para IMC ³45 de aproximadamente 8. En un estudio canadiense15, se calculó que el RRE para obesidad clase I era sólo de 1,4, mientras que el RRE de obesidad clase II era de 7,1 en familiares en primer grado de casos índice obesos.

En un estudio teórico16, se demostró que era improbable esperar una fuerte agregación familiar que fuera únicamente debida a factores ambientales de riesgo reunidos en familias. Por otro lado, se ha indicado que pueden existir errores en la estimación de ls debido al uso de diferentes esquemas de selección o sesgos de información17. Por otro lado, se ha demostrado que lr puede expresarse en función del coeficiente de correlación entre el IMC de distintos pares de familiares (por ejemplo: progenitores-hijos, hermanos-hermanos, tíos-sobrinos u otros) y la prevalencia de obesidad12. En este sentido, las correlaciones entre familiares varían según el tipo de relación familiar, encontrándose correlaciones entre progenitores-hijos en el rango de 0,10-0,35; hermanos de 0,17-0,40; tíos-sobrinos de 0,08-0,14; abuelos-nietos de 0,05-0,0712.

Se ha observado que la obesidad de los padres es un importante factor de riesgo para el desarrollo futuro de la obesidad en la descendencia18. Dado que la historia familiar de obesidad reúne tanto factores genéticos de riesgo como factores ambientales o culturales familiares, se ha planteado la utilidad de este índice en estrategias de Salud Pública que buscan intervenciones especiales basadas en personas con alto riesgo de desarrollar rasgos patológicos19.

¿Existe un componente genético en la agrupación familiar de la obesidad?

La comparación de la similitud de pares de gemelos monozigóticos (MZ) y gemelos dizigóticos (DZ), es el acercamiento habitual para distinguir entre la diferente contribución de la genética y del ambiente en el estudio de la agregación familiar. La idea subyacente en los estudios de gemelos MZ y DZ, es que si dos individuos son genéticamente similares, entonces también deberían ser fenotípicamente similares. En este sentido, los gemelos MZ son genéticamente idénticos (salvo un reducido nzúmero de modificaciones postzigóticas), mientras que los gemelos dizigóticos son genéticamente como dos hermanos normales10. De este modo, la existencia de un mayor grado de similitud en gemelos MZ con respecto a la correlación en gemelos DZ (rMZ > rDZ) indicaría que la agregación familiar de IMC se encuentra parcialmente bajo control genético20. El supuesto crucial en este tipo de estudios, es que tanto los gemelos MZ como los gemelos DZ comparten los factores ambientales de riesgo con el mismo grado de intensidad. Sin embargo, el supuesto de "igualdad de ambiente" podría estar afectado si la correlación ambiental en gemelos MZ es superior a la de los gemelos DZ21, lo que invalidaría en parte las conclusiones derivadas de los estudios de pares de gemelos, al sobreestimar la heredabilidad del rasgo estudiado. Tras la revisión cuantitativa de diferentes estudios de gemelos22, se calculó una correlación ponderada para el IMC de 0,74 en gemelos MZ y de 0,32 en gemelos DZ. Con el fin de visualizar esta relación, la Figura 1 muestra los coeficientes de correlación intraclase de simulaciones computacionales del IMC en pares de gemelos de acuerdo a estos cálculos. Adicionalmente, la Tabla 1 muestra las correlaciones para el IMC o PGC estimadas en diferentes estudios de gemelos23-29, con referencia especial a un reciente estudio comparativo que reúne datos de aproximadamente 37.000 pares de gemelos de ocho países27.


 

Figura 1. Correlación simulada entre pares de gemelos monozigóticos (MZ) y dizigóticos (DZ) para el Índice de Masa Corporal (IMC).

Los datos de IMC en gemelos fueron obtenidos mediante simulaciones computacionales en 200 pares MZ y 200 pares DZ con distribuciones normales bivariadas con coeficientes de correlación intraclase (rIC) de 0,74 en gemelos MZ y 0,32 en gemelos DZ, de acuerdo a la revisión de Maes et al22. La razón de usar rIC en lugar de coeficientes de correlación de Pearson es que la asignación de un par de gemelos al eje de abcisas u ordenadas es arbitraria. Las simulaciones fueron realizadas con el programa STATA 8.2 (Statacorp, Collage Station, USA, 2004).

En estudios de pares de gemelos MZ y DZ, es posible obtener una estimación de la heredabilidad, que es la proporción de la variabilidad fenotípica de un rasgo que es explicada por los factores genéticos30. Existe un gran número de estudios de gemelos que estiman la heredabilidad de IMC en un rango entre 50-80%25,31-34. El examen de pares de gemelos MZ que han crecido en ambientes diferentes, ofrece la oportunidad de medir directamente la heredabilidad del IMC sin necesidad de gemelos DZ, encontrándose valores de heredabilidad similares a los estimados mediante la comparación de gemelos MZ y DZ35,36. Por otro lado, los estudios de correlación de familiares también permiten estimar la heredabilidad del IMC, habiéndose obtenido estimaciones de la heredabilidad sensiblemente inferiores (25-40%) a las calculadas en estudios de gemelos. Maes et al22, discuten las estimaciones de la heredabilidad obtenidas en estudios que usan diferentes tipos de familiares y concluye que los estudios de gemelos ofrecen un mayor control del efecto de variables como la edad y otras variables asociadas con la edad. Es importante resaltar que la heredabilidad es dependiente de cada población y que la estimación de altos valores de heredabilidad no restan importancia al efecto de factores no-genéticos, como queda de manifiesto al contrastar la alta heredabilidad del IMC con la evidente importancia de factores sociales en la obesidad.


Un tipo de estudio de gemelos diferente al discutido en el párrafo anterior, hace referencia a los experimentos de balance energético positivo y negativo basados únicamente en pares de gemelos MZ, que son sometidos a diferentes condiciones de dieta y ejercicio físico, que favorecían el balance energético positivo o negativo37. Estos estudios plantean que la ganancia o pérdida de peso es dependiente del genotipo, dado que la variabilidad intra-par de gemelos en la ganancia/pérdida de peso, es menor que la variabilidad entre diferentes pares de gemelos MZ. Por otro lado, los estudios de adoptados han encontrado una mayor correlación en el índice de masa corporal entre los hijos y sus padres biológicos que entre los hijos y sus padres adoptivos, lo que indicaría la presencia de un importante componente genético en el IMC38.

¿Es posible localizar regiones cromosómicas que contienen genes de susceptibilidad frente a la obesidad?

El objetivo de los estudios de ligamiento es la localización de regiones cromosómicas que contengan genes de susceptibilidad frente a enfermedades. El término "ligamiento" se refiere a la cercanía física entre loci genéticos (medida como Q= frecuencia de recombinación) que originaría la cosegregación de marcadores genéticos anónimos y genes de susceptibilidad. En un típico estudio de ligamiento de genoma completo (barrido genómico), se generan genotipos de 300-500 marcadores microsatélite de alta heterocigosidad espaciados cada 5-10 centimorgans a lo largo del genoma. Los estudios de ligamiento han sido muy exitosos en la identificación de genes relacionados con enfermedades mendelianas en familias multigeneracionales39. Sin embargo, estos estudios no han sido tan efectivos en el estudio de enfermedades complejas40, donde las penetrancias son generalmente desconocidas y el análisis de ligamiento se realiza en unidades familiares simples como los pares de hermanos afectados y sus progenitores. En rasgos cualitativos, un exceso de alelos idénticos por descendencia señalaría la posible existencia de genes de susceptibilidad en la región cromosómica delimitada por marcadores genéticos41. En rasgos cuantitativos como el IMC, el enfoque de análisis de ligamiento más intuitivo se basa en la regresión de una medida de similitud/discordancia del IMC para cada par de hermanos (por ejemplo, el cuadrado de la diferencia entre hermanos) versus el número de alelos idénticos por descendencia en un marcador dado42. Se concluye con la existencia de ligamiento en una región cromosómica dada cuando existe concurrencia entre una mayor similitud fenotípica y un exceso en la proporción de alelos idénticos por descendencia. En este sentido, las evidencias a favor de ligamiento se evalúan mediante la estadística LOD score que es el logaritmo en base 10 del cociente de verosimilitudes que compara los datos bajo la hipótesis de ligamiento (Q < 0,5) con respecto a la hipótesis de inexistencia de ligamiento (Q= 0,5). Cuanto más cercano es un marcador anónimo al gen de susceptibilidad, mayor es la cosegregación entre ambos loci, menor es Q, y mayor es el valor del LOD score43. En enfermedades mendelianas, un LOD score superior a 3 es generalmente aceptado como suficiente evidencia para aceptar la existencia de ligamiento de un marcador con el gen responsable de la enfermedad. En rasgos complejos, existen referencias de valores de LOD score para establecer el peso de las evidencias científicas que lleva a establecer ligamiento44.

Se han efectuado más de 30 barridos genómicos sobre obesidad en familias provenientes de diferentes grupos étnicos, encontrándose evidencias de ligamiento virtualmente en todos los cromosomas7,45. Resultados positivos de algunas regiones cromosómicas han sido replicados en diferentes estudios (por ejemplo, 1p36, 3q27, 7q34, 10p12, 11q22-24, 12p12, 20q entre otras). Entre los aspectos novedosos de los estudios de ligamiento publicados durante los primeros meses de 200446-51, cabe destacar un artículo que considera mediciones seriadas de IMC en un seguimiento promedio de 20,2 años, encontrando ligamiento significativo en marcadores del cromosoma 12 (LOD score = 3,0), y valores que sugieren la existencia de ligamiento (LOD score 2,2-3,5) en marcadores de los cromosomas 5 y 7. Por otro lado, otro estudio se ha centrado en rasgos específicos de ingesta energética, encontrando ligamiento significativo de estas variables para las regiones 1p21.2, 20q13.13 y 12q14.151. Finalmente, los estudios de ligamiento en enfermedades complejas han tenido una revitalización reciente de la mano de métodos estadísticos que evalúan no sólo hermanos, sino que hacen uso de la información de otras relaciones familiares52. En este sentido, algunos estudios como QFS (Québec Family Study), HERITAGE (Health, Risk, Exercise Training and Genetics) y SAFHS (San Antonio Family Heart Study) han sido utilizados tanto para la evaluación de agregación familiar como para la búsqueda de genes relacionados con la obesidad53. La Figura 2 muestra algunas regiones cromosómicas ligadas con la obesidad y que han sido identificadas a través de al menos dos estudios de ligamiento independientes45.


 

Figura 2. Localización aproximada de algunas regiones cromosómicas relacionadas con la obesidad en estudios de ligamiento.

Las regiones cromosómicas que se señalan fueron seleccionadas de acuerdo a su identificación en al menos dos estudios de ligamiento independientes, según la revisión de Damcott et al45. Se indica el nombre de los marcadores microsatélite utilizados en los estudios de ligamiento junto con el valor de LOD score o la significación estadística (p-value, entre paréntesis).

¿Es posible cuantificar el riesgo de desarrollar obesidad asociado a ciertos polimorfismos genéticos?

La Figura 3 muestra algunos de los genes que han sido relacionados con la obesidad y que han sido identificados a través de diferentes tipos de estudios8. En algunos casos, la posición de estos genes coincide con regiones previamente delimitadas en estudios de ligamiento, lo que reforzaría su posible participación como genes de susceptibilidad frente a la obesidad. Gran parte de los estudios que evalúan el riesgo asociado a polimorfismos genéticos en genes candidatos y su relación con la obesidad u otras enfermedades de etiología multifactorial se ha llevado a cabo a través de estudios de caso-control54,55. Ha existido una enorme discordancia en los resultados obtenidos en estos estudios al evaluar diferentes poblaciones56. En este tipo de estudios, asociaciones positivas entre polimorfismos genéticos y enfermedades serían debidas básicamente a alguna de las siguientes circunstancias57: a) efecto causal del alelo estudiado; b) asociación de tipo falso positivo debido a errores aleatorios de muestreo; c) desequilibrio de ligamiento con un alelo del verdadero gen de susceptibilidad; o d) sesgo sistemático en el diseño del estudio, como los que generan efectos de confusión originados por la estratificación genética por etnia en la población58.


 

Figura 3. Localización cromosómica aproximada de algunos genes relacionados con la obesidad y sus comorbilidades.

Cromosoma 1: TNFRSF1B: Miembro 1B de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral (Receptor 2 del factor de necrosis tumoral TNFR-2); LEPR: Receptor de Leptina; IL6R: Receptor de interleuquina 6; ATP1A2: Polipéptido alfa2 (+) de la ATPasa Na+/K+; AGT: Angiotensina I; Cromosoma 2: ACP1: Fosfatasa ácida 1; APOB: Apolipoproteína B; POMC: Proopiomelanocortina; ALMS1: Locus 1 del síndrome de Alstrom. ADRA2B: Receptor adrenérgico alfa 2B; IRS1: Sustrato insulínico 1; CAPN10: Calpain-10; Cromosoma 3: GHRL: Precursor de ghrelina; PPARG: Receptor gamma activado por la proliferación de peroxisomas; ACDC: Adiponectina (APM1); APOD: Apolipoproteína D; Cromosoma 4: PPARGC1: Coactivador 1 del receptor gamma activado por la proliferación de peroxisomas; CCKAR: Receptor A de la colecistoquinina; FABP2: Proteína ligante de ácidos grasos 2 (intestinal); UCP-1: Proteína desacoplante- 1; NPY5R: Receptor 5 del neuropéptido Y; CPE: Carboxipeptidasa E; Cromosoma 5: SLC6A3: Miembro 3 de la familia 6 de portadores de solutos; ISL1: Factor de transcripción ISL1; CART: cocaine- and amphetamine-regulated transcript; PCSK1: Prohormona convertasa 1; NR3C1: Receptor de glucocorticoides; ADRB2: Receptor beta2 adrenérgico; Cromosoma 6: TNF: Factor alfa de necrosis tumoral; CNR1: cannabinoid receptor 1; HTR1B: Receptor 1B de serotonina; ENPP1: Plasma-cell membrane glycoprotein-1 (PC-1); ESR1: Receptor de estrógenos 1 (a); Cromosoma 7: IL6: Interleuquina 6; NPY: Neuropéptido Y; GCK: glucoquinasa; PAI1: plasminogen activator inhibitor - 1; LEP: Leptina; Cromosoma 8: LPL: Lipoproteína lipasa; ADRB3: Receptor beta3 adrenérgico; FABP4: Proteína ligante de ácidos grasos 2 (adipocitaria); CBFA2T1: Factor de transcripción MTG8; Cromosoma 9: TLR4: Toll-like receptor 4; Cromosoma 10: ADRA2A: Receptor adrenérgico alfa 2A; ADRB1: Receptor beta1 adrenérgico; Cromosoma 11: INS: Insulina; IGF-2: Factor de crecimiento semejante a la insulina- 2; TH: Tirosina hidroxilasa; TUB: Homólogo del gen Tubby; CCKBR: Receptor B de colecistoquinina; ABCC8: Receptor de sulfonilurea (SUR); UCP-2/3: Proteínas desacoplantes 2 y 3; BDNF: brain-derived neurotrophic factor; BBS1: Locus 1 del síndrome de Bardet-Biedl; DRD2: Receptor D2 de dopamina; APOA4: Lipoproteína A-IV; Cromosoma 12: GNB3: Subunidad beta 3 de la proteína G; VDR: Receptor de la vitamina D; IGF-1: Factor de crecimiento semejante a la insulina- 1; Cromosoma 13: HTR2A: Receptor 2A de la serotonina; IRS-2: Sustrato insulínico- 2; Cromosoma 15: PWCR: Región cromosomal de Prader-Willi; LIPC: Lipasa hepática; IGF1R: Receptor del factor de crecimiento semejante a la insulina - 1. PLIN: Perilipina. Cromosoma 16: AGRP: Proteína relacionada con agouti; FOXC2: Forkhead transcription factor FoxC2; Cromosoma 17: SLC6A4: Miembro 4 de la familia 6 de portadores de solutos; PNMT: Phenylethanolamine N-methyltransferase; ACE: Enzima convertidora de angiotensina; FASN: Sintetasa de ácidos grasos; Cromosoma 18: MC5R: Receptor de melanocortina 5; MC4R: Receptor de melanocortina 4; Cromosoma 19: INSR: Receptor de insulina; LDLR: Receptor de lipoproteína de baja densidad; TGFB1: Factor B1 de crecimiento transformante; LIPE: Lipasa sensible a hormonas; Cromosoma 20: ASIP: Proteína señalizadora de Agouti; MC3R: Receptor de melanocortina 3; Cromosoma X: AR: receptor de andrógenos; HTR2C: Receptor 2C de serotonina; SLC6A14: Miembro 14 de la familia 6 de portadores de solutos. El mapa muestra localizaciones aproximadas de los genes. Ver también el mapa genético de la obesidad (Snyder et al. 2004) que se encuentra disponible en: http://obesitygene.pbrc.edu. Nomenclatura de genes obtenida en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

Con el fin de evitar asociaciones no causales gen-enfermedad que sean debidas a la estratificación genética, se ha extendido el uso de diseños de estudio insensibles a este efecto de confusión, como el diseño de tríos de casos-progenitores59,60. En su enfoque más clásico, se seleccionan familias a través de un caso índice afectado, y a partir de ese caso, se obtienen los genotipos de los dos progenitores. La asociación entre el factor genético y enfermedad origina que, en estas familias, la transmisión de alelos desde padres heterocigotos hacia sus hijos enfermos se aparten del valor esperado bajo la hipótesis nula de no-asociación (probabilidad de transmisión= 50%). La transmisión alélica se evalúa mediante "Transmisión Disequilibrium Test" (TDT) y otros métodos relacionados61,62. En el análisis de estos tríos, las desviaciones en la transmisión del alelo de susceptibilidad dependen del riesgo relativo genotípico. Por tanto, el análisis de la transmisión de alelos en tríos de casos-progenitores permite estimar la magnitud del riesgo asociado a ciertos alelos63.

En el caso de rasgos cuantitativos, existen dos acercamientos diferentes en los estudios de tríos casos-progenitores. Por un lado, hay estudios en los que la selección de familias se hace a través de casos índice con valores de IMC que superen cierto umbral (por ejemplo, IMC ³30) y la posterior incorporación de los progenitores en un análisis clásico de TDT. Por otro lado, existe la posibilidad de utilizar extensiones del TDT que evalúan rasgos cuantitativos en un grupo de estadísticas llamadas QTDT ("quantitative-TDT")64. También se han propuesto extensiones de TDT para rasgos cuantitativos mediante el uso de regresión logística65 en la que se modela la probabilidad de transmisión de alelos de susceptibilidad (p) en función de los valores de una variable continua (por ejemplo, IMC).

Ln [p/(1-p)] = a + ß (IMC)

Para algunos investigadores, pudiera parecer extraño modelar la transmisión alélica como variable dependiente y el IMC como variable independiente y no al revés. Sin embargo, esta estrategia enfatiza que la distorsión en la segregación alélica ocurre sólo como consecuencia de la selección sesgada de personas con valores extremos del rasgo en estudio debido a la presencia de asociación genotipo-IMC. Es decir, si existe asociación gen-IMC, la transmisión del alelo de susceptibilidad en tríos por encima de cierto umbral (por ejemplo, IMC ³30) será superior al 50% (Figura 4). Por otro lado, el modelo de regresión logística así expresado permite incluir variables cuantitativas o categóricas que pueden agregarse como factores de confusión o modificadores de efecto. Sin embargo, cuando la selección de familias se realiza independientemente del IMC, la transmisión alélica global será de 50%, siempre bajo el supuesto de inexistencia de distorsión en la segregación alélica durante la meiosis66. Existe un número limitado, aunque creciente, de estudios que han publicado asociaciones entre polimorfismos genéticos y variables relacionadas con la obesidad a través del uso de tríos casos-progenitores67-85 (Tabla 2).


 

Figura 4. Análisis de transmisión alélica en tríos de hijos-progenitores para rasgos cuantitativos (IMC= Índice de Masa Corporal).

Los símbolos familiares oscuros en los hijos indican la existencia de altos valores de IMC (por ejemplo, IMC ³30), mientras que los símbolos grises y claros representan valores intermedios y bajos de IMC respectivamente. No se indica el IMC de los progenitores. Si existe asociación gen-obesidad, la transmisión del alelo de susceptibilidad en tríos de tipo C (con valores altos de IMC) será superior al 50% (enfoque TDT clásico). Si la selección de familias se realiza independientemente del IMC, la transmisión alélica global (tríos de tipo A + B + C) será de 50% según indican las leyes de Mendel65,66.


 

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Correspondencia a: José Luis Santos. Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos, Universidad de Chile. El Líbano 5524. Casilla 138-11, Santiago. Chile. Teléfono: (56-2) 6781456. Fax: (56-2) 2214030. E-mail: jsantos@inta.cl

Recibido el 15 de junio, 2004. Aceptado el 2 de noviembre, 2004.

Trabajo financiado por proyecto FONDECYT #1020703 y Línea Especial de la Universidad de Navarra "Nutrición, Obesidad y Salud".