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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.131 n.6 Santiago jun. 2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872003000600007 

Infección por virus
de inmunodeficiencia humana
en la embarazada. Importancia del
conocimiento de la infección
en el embarazo y factores de riesgo en
la transmisión perinatal

Alfredo Ovalle S1, Eloísa Vizueta R2, Alejandro Casals C1,
Rebeca Northland A
3, Reinaldo González R1, Eduardo Labbé Ma

Human immunodeficiency virus in
pregnant women. The importance of
recognizing the infection during
pregnancy and risk factors for perinatal
transmission

Background: Using adequate infection control measures, the rate of vertical transmission of human immunodeficiency virus (HIV) during pregnancy, has been reduced to 3% in Chile. Aim: To determine vertical transmission rate and risk factors associated to perinatal infection in pregnant women with known (KI) and unknown HIV infection (UI). Patients and methods: HIV infected pregnant women whose deliveries were attended at the San Borja Arriaran Hospital were included. Antiretroviral therapy (ART) has been used since 1995 (Zidovudine 13 patients, bitherapy 4 and triple therapy 14 patients). Newborns have received ART since 1995. Premature labor without evident cause, premature rupture of membranes, and rupture of membranes over 4 h before delivery were evaluated. Delivery was by elective cesarean section since 1993. Breast feeding was avoided. Pregnant women with UI (suspected disease after delivery due to child or mother pathology) did not received ART. Delivery and breast feeding were managed with common obstetrical-neonatal criteria. Results: Fifty three HIV infected pregnant women were studied (43 with KI and 10 with UI). Four children (36.4%) from the KI group and seven (63.6%) from the UI group became infected. The global rate of vertical transmission among KI group was significantly lower than UI group: 9.5% (4/42) vs 70.0% (7/10) p <0.001. Using ART, this rate was further reduced to 6.5% (2/31) and with bitherapy or triple therapy to 0% (0/18). Breast feeding, vaginal delivery, premature delivery with no clinical cause, premature rupture of membranes, rupture of membranes longer than 4 h and lack of ART, were significantly more common in the UI group, compared with KI group. Conclusions: Vertical transmission in pregnant women with KI is significantly lower compared with UI. Risk factors increasing HIV perinatal infection are: breast feeding, lack of ART, vaginal delivery, premature rupture of membranes, rupture of membranes >4 h and premature labor without a clinical cause (Rev Méd Chile 2003; 131: 633-640).

(Key Words: HIV infections; HIV seropositivity; Perinatal care; Pregnancy complications, infections)

Recibido el 20 de diciembre, 2002. Aceptado en versión corregida el 13 de mayo, 2003.
1Servicio y Departamento de Obstetricia, Ginecología y Neonatología, Hospital Clínico San
Borja Arriarán. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. 2Servicio de Pediatría, Hospital
Clínico San Borja Arriarán. 3Fundación Arriarán.
aInterno de Medicina.

En Chile, con la incorporación del protocolo ACTG 076 en 1995 y uso de la zidovudina en la embarazada, se logró reducir la tasa de transmisión perinatal del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) de 35,4% a 6,9%. Con esto se disminuyó la tasa global de transmisión vertical entre 1995 y 1998 a 23%1.

Desde 1998 hasta marzo de 2001 con la utilización de este protocolo y de otras drogas antirretrovirales, además de la práctica rutinaria de cesárea electiva y supresión de la lactancia, la tasa de transmisión perinatal del VIH se redujo a 3%. Sin embargo, a pesar de la drástica disminución obtenida con estas medidas, la tasa global de transmisión vertical durante ese período fue 15,3%.

Esta frecuencia mantenidamente alta se debió a que en la mayoría de los niños infectados (88%), se desconocía la condición de infección de la madre y, de este modo, no fue posible aplicar las pautas de profilaxis recomendadas durante el embarazo y parto2. Además, el desconocimiento de la infección materna impide tomar las precauciones necesarias para evitar los factores de riesgo obstétricos involucrados en la transmisión perinatal de la infección: parto vaginal, rotura de membranas al parto mayor de 4 h, parto prematuro con o sin rotura prematura de membranas, bajo peso al nacer, infección ovular clínica y lactancia materna3-5.

Se ha demostrado que el uso de terapia antirretroviral (TAR) combinada durante el embarazo, se asocia con tasas de transmisión vertical de 2% o menos6-9 sin aumentar los riesgos perinatales10. Esto ha determinado que las pautas actuales del Servicio Público de Salud de los Estados Unidos, recomienden el uso de TAR combinada para resguardar la salud materna y reducir el riesgo de transmisión vertical de la infección por VIH11.

Por otro lado, el incremento de la infección VIH/SIDA en la mujer chilena (relación hombre:mujer 4-5:1)2 con aumento consiguiente de embarazos y de niños expuestos al virus, nos obliga a mejorar nuestra pesquisa en la embarazada.

Los objetivos de este trabajo fueron determinar la tasa de transmisión vertical y los factores de riesgo que intervienen en la infección perinatal en embarazadas con infección por VIH conocida y desconocida.

PACIENTES Y MÉTODO

Criterios de selección de pacientes. Entre junio de 1991 y marzo de 2002, se incluyeron en el estudio las embarazadas con infección por VIH conocida, derivadas de la Fundación Arriarán y aquéllas con infección por VIH, pero desconocida durante el embarazo y cuyos partos se atendieron en el Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital San Borja.

El diagnóstico de infección por VIH, se hizo mediante dos pruebas de Elisa VIH y se confirmó por inmunofluorescencia indirecta en el Instituto de Salud Pública. En las mujeres con infección por VIH desconocida, el diagnóstico se sospechó por patología del niño o de la madre posterior al parto, sugerentes de infección por VIH.

Manejo de la embarazada. Las pacientes con infección por VIH conocida, permanecieron en control durante todo el embarazo en la Fundación Arriarán. Iniciaron los controles maternales, con diferente edad gestacional en el policlínico de Alto Riesgo.

Se solicitaron los siguientes exámenes: hemograma, anticuerpos no treponémicos (VDRL), serología para toxoplasma gondii, Chagas, antígeno superficie de hepatitis B (Hbs Ag), recuento de linfocitos CD4, perfil bioquímico, PPD y carga viral.

Durante el control del embarazo se pesquisaron enfermedades de transmisión sexual (ETS) como sífilis, hepatitis B; infecciones genitourinarias: infección urinaria, infección cervicovaginal, e infecciones virales ginecológicas: herpes simplex (VHS), papiloma humano (VPH). Se consideró infección cérvico-vaginal (ICV) cuando se encontró: a) vaginosis bacteriana o b) cultivo positivo para bacterias patógenas o bacterias facultativas, exceptuando Lactobacillus, asociadas con aumento de leucocitos polimorfonucleares sobre 10 por campo al examen microscópico al fresco12.

Se midió el recuento de linfocitos CD4 (células/mm3) desde 1997 y la carga viral desde fines de 1998.

Se evaluó la prematurez global, la que se consideró hasta las 36,6 semanas y el parto prematuro idiopático, que es aquél que ocurre sin causa clínica evidente.

Se registraron las patologías obstétricas ocurridas durante el embarazo. Se evaluó la rotura de membranas, prematura y >4 h al parto.

El retraso del crecimiento fetal intrauterino (RCIU) se consideró cuando el peso fetal estimado fue < del percentil 1013.

Los primeros partos se resolvieron por vía vaginal, tomando la precaución de mantener las membranas intactas hasta avanzado el parto y de no hacer episiotomía en las mujeres multíparas.

Desde 1993 de acuerdo a las recomendaciones internacionales, se prefirió la cesárea electiva. La vía del parto en las mujeres con infección desconocida se decidió según criterios obstétricos.

La lactancia fue suprimida en todas las embarazadas con infección por VIH conocida.

La infección por VIH fue etapificada según la clasificación modificada de 1993 del Centers for Disease Control de Atlanta (CDC)14.

Al alta obstétrica, las mujeres continuaron el control habitual en la Fundación Arriarán.

Terapia antirretroviral. Desde mayo de 1995 se usó zidovudina como monoterapia durante el embarazo en 13 pacientes con infección conocida (el diagnóstico de infección por VIH en todas ellas se hizo durante la gestación): 7 iniciaron la terapia entre 18 y 31 semanas de embarazo y 6 después de las 34 semanas. Se administró, según las recomendaciones del protocolo ACTG 076, zidovudina 100 mg 5 veces al día por vía oral hasta el parto.

Desde 1998 se emplearon durante la gestación esquemas de terapias combinadas.

Entre enero de 1998 y junio de 1999 se usó biterapia: zidovudina-lamivudina en 4 mujeres. Dos estaban en terapia antes del embarazo y la otras dos iniciaron terapia antes de las 34 semanas de gestación. Entre enero 1999 y marzo 2002 se empleó triterapia: zidovudina-lamivudina-nevirapina en 9 pacientes, zidovudina-lamivudina-indinavir en 2 pacientes, zidovudina-lamivudina-abacavir en 2 pacientes y zidovudina-didanosina-lamivudina en 1 paciente. Siete la usaban antes de gestar y siete comenzaron su uso entre las semanas 15 y 28 de gestación. Estos esquemas de terapias se indicaron por los médicos infectólogos, exclusivamente basados en criterios técnicos.

Treinta y un pacientes con infección por VIH conocida recibieron TAR durante el embarazo y parto. El 29% (9/31) estaba en terapia antes de la gestación, el 51,6% (16/31) inició terapia antes de las 34 semanas y 19,4% (6/31) después de las 34 semanas. En el parto se empleó zidovudina 2 mg/kg por vía intravenosa 4 h antes de la cesárea, seguido de infusión de 1 mg/kg/h hasta el momento del parto. En el puerperio se suspendió.

Las embarazadas con infección por VIH desconocida no recibieron TAR.

Manejo del recién nacido. El niño fue atendido por los especialistas de Neonatología y de Pediatría. Desde mayo de 1995 se ha administrado jarabe de zidovudina a 17 niños en dosis de 2 mg/kg cada 6 h a partir de las 8 a 12 h de vida y durante las primeras seis semanas; luego se ha empleado zidovudina-lamivudina en 6, zidovudina-nevirapina en 6 y zidovudina-lamivudina-nevirapina en 2 niños.

Se solicitaron los siguientes exámenes: prueba de Elisa VIH, prueba de inmunofluorescencia indirecta, antigenemia P24, reacción de polimerasa en cadena (PCR), recuento de linfocitos CD4, hemograma. El diagnóstico de infección en el niño se realizó por PCR y medición de antigenemia P24 antes de las 72 h de vida, al mes y a los tres meses de edad. Se consideró infección VIH positiva la presencia de 2 PCR y/o antigenemia positivas después del primer mes de vida.

La infección por VIH fue etapificada según la clasificación modificada de 1994 del CDC15.

Niños en control pediátrico. Los niños fueron controlados en el policlínico de Infectología Infantil hasta descartar o confirmar la infección. Durante los primeros años, el seguimiento se mantuvo hasta los 18 meses de edad momento en que ocurría la negativización de los anticuerpos.

Posteriormente con las nuevas técnicas de diagnóstico pediátrico (antigenemia y PCR) éste se pudo realizar dentro de los tres meses de vida. Sin embargo, los 29 niños que recibieron profilaxis y que no presentaron la infección continuaron en control, con el fin de detectar efectos adversos asociados a la terapia antirretroviral: anemia (hemoglobina <2 DS)16 alteraciones hepáticas, renales, metabólicas, cardíacas, oftalmológicas y enfermedad mitocondrial.

Expresión de resultados. Se comparó la tasa de transmisión vertical en las embarazadas con infección por VIH conocida y desconocida, global y con TAR. Se analizaron los factores de riesgo: parto prematuro sin causa clínica evidente o idiopático, rotura de membranas, prematura y >4 h al parto, parto vaginal, lactancia y terapia antirretroviral y su relación con la infección del niño en ambos grupos. Se analizaron las patologías del embarazo especialmente otras infecciones asociadas. En el niño se analizaron los efectos adversos de la profilaxis.

Análisis estadístico de los datos. Se usó prueba de chi cuadrado y prueba exacta de Fisher en la comparación de proporciones y t de Student o prueba de Mann-Whitney en la comparación de variables continuas, según correspondiese. Un valor de p <0,05 fue considerado significativo.

RESULTADOS

Características de la población. Cincuenta y tres embarazadas con infección por VIH tuvieron su parto en la Maternidad del Hospital San Borja Arriarán durante el período en estudio.

Prevalencia 0,054% (53/97.581 partos) (5,4 casos por 10.000 partos).

Se conocía la existencia de infección por VIH durante el embarazo en cuarenta y tres mujeres (81,1%) y en 10 (18,9%) se desconocía.

Once niños (20,8%) se infectaron. Cuatro (36,4%) correspondieron a las madres con infección por VIH conocida y siete (63,6%) a las madres con infección desconocida.

En la Tabla 1 se describen las características generales de la población en estudio. No hubo diferencias entre las pacientes en relación con edad materna, paridad, clasificación CDC y peso del niño al nacer. En las pacientes con infección conocida la vía de contagio fue preferentemente sexual, seguida por drogadicción intravenosa, en tanto que en todas las embarazadas con infección desconocida el factor de riesgo de contagio fue sexual.


El recuento de linfocitos CD4 (células/mm3) fue medido en 30 pacientes (56,6%): >500 células/mm3: 18 mujeres; 200 a 499 células/mm3: 11; <200: 1 paciente y no medido en 23 casos (13 pacientes del grupo con infección conocida; hasta 1997 no se pedía rutinariamente recuento de linfocitos CD4 y 10 del grupo de infección desconocida).

La carga viral fue medida en 16 embarazadas (30,2%).

Transmisión vertical. La tasa global de transmisión vertical de la serie fue 20,8% (11/53). La tasa global en el grupo de madres con infección por VIH conocida fue significativamente menor que en el grupo con infección desconocida 9,5% (4/42 se excluye una muerte fetal por colestasia) vs 70,0% (7/10) p <0,001. Con TAR esta tasa se redujo a 6,5% (2/31) y con bi o triterapia a 0% (0/18). Con monoterapia la tasa fue 15,4% (2/13). Tabla 2.


Las siguientes variables fueron significativamente más frecuentes en el grupo de embarazadas con infección por VIH desconocida que con infección conocida: lactancia 90% (9/10) vs 0 casos (0/42) p <0,00001; parto vaginal 60,0% (6/10) vs 11,9% (5/42) con p <0,01; rotura prematura de membranas 22,2% (2/9) vs 0 casos (0/40) p <0,05; rotura >4 h 33,3% (3/9) vs 4,8% (2/42) p <0,05; parto prematuro idiopático o sin causa clínica 20,0% (2/10) vs 0 casos (0/40, se excluyeron 3 partos prematuros: colestasia, placenta previa, retraso del crecimiento) p <0,05 y no uso de TAR 26,2% (11/42) vs 100,0 (10/10) p <0,0001. Tabla 3.


Patologías del embarazo. La infección genitourinaria se presentó en 28,6% en ambos grupos. En las embarazadas con infección por VIH conocida (se excluye 1 paciente en que no se supo el antecedente): 6 pacientes tuvieron bacteriuria o infección urinaria (ITU) baja (1 asociada con ICV y VHS y 1 asociada con sífilis) y 6 embarazadas tuvieron ICV (1 asociada con VPH, 1 con VHS y 1 con ITU y VHS). En tanto que en las embarazadas con infección por VIH desconocida 2 tuvieron ITU (se excluyen 3 pacientes en que no se supo el antecedente).

ETS en las mujeres con infección por VIH conocida se presentaron en 14,3% de los casos (6/42, se excluye 1 paciente en que no se supo el antecedente) 3 pacientes con sífilis (VDRL positivo 1/16: 1 asociado con ITU); 2 pacientes con VPH y 1 paciente con VHS. En las mujeres con infección por VIH desconocida se presentaron en 57,1% de los casos (4/7 se excluyen 3 pacientes en que no se supo el antecedente), 2 pacientes con sífilis (1 asociada con ITU), 1 paciente con VPH y 1 paciente con hepatitis B.

Otras infecciones (sólo en las mujeres con infección por VIH conocida): candidiasis oral cuatro casos; neumonía, condiloma anal, herpes zoster, TBC pulmonar y endocarditis infecciosa un caso de cada infección.

No tuvieron infección concomitante 59,5% de los casos (25/42) con infección por VIH conocida y el 16,7% (1/6) de los pacientes con infección desconocida.

Sólo las mujeres con infección por VIH conocida, tuvieron patología propia del embarazo: colestasia intrahepática del embarazo 4,7% de las pacientes (2/43), RCIU 7,0% (3/43) [6,5% (2/31 pacientes con terapia antirretroviral) y 8,3% (1/12 sin terapia)] y placenta previa 2,3% (1/43).

Patología del niño. En los 29 niños no infectados que recibieron profilaxis, la única patología encontrada fue anemia. Se pudo evaluar esta patología en 24. El 45,8% (11/24) presentó anemia, la que se manifestó antes de los 2 meses de vida en el 63,6% (7/11). Hasta la fecha estos niños no han tenido otras patologías asociadas al uso de antirretrovirales.

DISCUSIÓN

Este trabajo demuestra la importancia del conocimiento de la infección por VIH durante la gestación.

La tasa global de transmisión perinatal del VIH en las embarazadas con infección conocida fue 9,5% y 70% en las mujeres con infección desconocida.

Cuando se conoció la infección materna por VIH, se logró un eficiente trabajo en equipo de los médicos de Infectología, Obstetricia y Pediatría. Las embarazadas se controlaron en la Fundación Arriarán y recibieron TAR desde mayo de 1995 reduciéndose la transmisión vertical a 6,5%.

Todas las pacientes se atendieron regularmente en el policlínico de Alto Riesgo de Obstetricia. La frecuencia de infecciones genitourinarias (29%) y ETS (14%) en este grupo fue mayor que la encontrada en poblaciones de embarazadas sin VIH (ITU 9,6%17, sífilis 1,3%18, VHS 0,02%19). La pesquisa y tratamiento de estas infecciones permitió la prevención del parto prematuro y la rotura de membrana prematura (0%) y >4 h (4,8%)17,20. Posteriormente, con la terapia combinada conjuntamente, con la realización de cesárea electiva y la supresión de la lactancia en todas las mujeres, se evitó que hubiese niños con infección.

En pediatría todos los hijos de estas mujeres recibieron antirretrovirales y continuaron en control hasta descartar o confirmar la infección por VIH.

En cambio en las embarazadas con desconocimiento de la infección por VIH, se concentró el 64% de los niños infectados y con esto se incrementó la tasa global de transmisión vertical de la serie a 20,8%. Estos resultados son similares a los encontrados por el Comité Nacional de SIDA Pediátrico, donde la tasa global de transmisión vertical hallada durante el período 1998-2001 en el país fue 15,3%. Esta tasa mantenidamente alta se obtuvo a pesar de la drástica reducción (3%), conseguida con la administración de terapia antirretroviral primero con zidovudina, luego con terapia combinada, más la práctica rutinaria de cesárea electiva y supresión de la lactancia1,2.

En este estudio las pacientes con desconocimiento de la infección por VIH, ninguna recibió TAR y presentaron elevada frecuencia de factores de riesgo obstétricos involucrados en la transmisión vertical de la infección: lactancia 90%, parto vaginal 60%, rotura de membranas >4 h 33%, rotura prematura de membranas 22% y parto prematuro idiopático o sin causa clínica evidente 20%.

Sin duda la ausencia de TAR en este grupo, conjuntamente con la elevada frecuencia de factores probadamente de riesgo, explican la transmisión vertical tan alta 70%, encontrada en estas pacientes con infección por VIH desconocida. Se entiende además por qué la atención de la embarazada VIH seropositiva debe hacerse siempre con equipo completo, compuesto por médicos infectólogos, pediatras y obstetras especializados, si se desea reducir radicalmente la transmisión vertical.

En relación a TAR, las pacientes que usaron zidovudina exclusivamente correspondieron a las primeras embarazadas con TAR y en todas ellas el diagnóstico de infección por VIH se hizo durante la gestación. Todas las demás pacientes usaron bi y preferentemente triterapia de uso previo o durante la gestación conforme a los criterios actuales de administración de TAR.

Con respecto a la seguridad de los antirretrovirales, el 46% de los niños presentaron anemia, no pesquisándose otras patologías hasta el momento.

Con zidovudina y lamivudina, en las dosis usadas en esta serie no tuvimos anormalidades. No se ha demostrado carcinogenicidad en animales21 ni anormalidades congénitas en niños21-24. Un estudio refiere asociación entre análogos de nucleósidos y síndrome de disfunción mitocondrial25.

Con nevirapina en experiencias con ratas y conejos no se han detectado efectos teratogénicos. Sin embargo, en ratas expuestas a dosis más altas que las recomendadas para humanos se ha encontrado un descenso significativo en el peso fetal24. No encontramos anormalidades en comparación con los niños cuyas madres no usaron antirretrovirales.

Indinavir, inhibidor de la proteasa podría causar hiperglicemia y diabetes mellitus. Puede producir hiperbilirrubinemia en el neonato si se administra cerca del parto26-29. No tuvimos diabetes gestacional, ni ictericia neonatal en los dos casos usados.

Con terapia combinada no se aumentó la prematurez, la restricción del crecimiento fetal o el bajo peso al nacer, en comparación con los niños cuyas madres usaron monoterapia o no usaron antirretrovirales10.

Los resultados de este estudio, sugieren la necesidad de implementar en nuestro país la consejería obligatoria, seguida del ofrecimiento de la pesquisa de la infección por VIH, con consentimiento voluntario en toda mujer embarazada, dada la ineficacia de la estrategia actual basada en conductas de riesgo o existencia de ETS.

El conocimiento de la infección por VIH durante el embarazo nos permite el tratamiento antirretroviral adecuado, el control obstétrico para reducir significativamente los factores de riesgo obstétrico que participan en la transmisión vertical y el control pediátrico necesario para asegurar la ausencia de infección en el niño.

De este modo es posible que en un futuro muy próximo se pueda reducir drásticamente el nacimiento de niños infectados por el VIH.

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Correspondencia a: Dr. Alfredo Ovalle S. Servicio de Obstetricia, Ginecología y Neonatología, Hospital Clínico San Borja Arriarán. Fax 2327565.