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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.130 n.11 Santiago nov. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872002001100014 

Rev Méd Chile 2002; 130: 1295-1302

ARTÍCULO ESPECIAL

¿Es el cáncer de la vesícula biliar
una enfermedad de mal
pronóstico en Chile?

Iván Roa E, Xabier De Aretxabala U, Juan Roa S,
Juan C Araya O, Miguel Villaseca H, Pablo Guzmán G,
Luis Burgos S.

Is gallbladder cancer
a tumor with bad prognosis?

Gallbladder cancer is frequent in Chile, but it is not uniformly mortal. The diagnosis is usually made after a cholecystectomy. indicated for a symptomatic cholelithiasis. Global survival of gallbladder cancer can be as high as 40% at five years. In 69% of women of less than 30 years old, the tumor is detected in early stages. In these cases, cholecystectomy is the curative procedure, with a 90% survival at five years. According to our experience, cholecystectomies should be performed between 40 and 50 years of age in men and between 30 and 40 years in women. The prognostic factors that should be considered are symptoms associated to lithiasis, age, parity, obesity, size of stones and the size of the gallbladder. If the tumor is detected in early stages, the survival is good. The natural history of the disease would change significantly if all women with symptomatic stones were operated (Rev Méd Chile 2002; 130: 1295-1302).

(Key Words: Cholecystectomy; Cholelithiasis, Gallbladder neoplasms)

Recibido el 5 de marzo, 2002. Aceptado en versión corregida el 23 de septiembre, 2002.
Financiado en parte por Proyecto Fondecyt 1010523 y Proyecto IN 01/10 Dirección de Investigación Universidad de la Frontera.
Departamento de Anatomía Patológica y Cirugía. Facultad de Medicina. Universidad de la Frontera.

El cáncer de la vesícula biliar es el tumor maligno que mayor atención ha despertado en los últimos años. A pesar de su alta frecuencia y mortalidad en nuestro país, existen muchos aspectos que no han sido estudiados. Estudios recientes en el área de la epidemiología, cirugía oncológica, anatomía patológica y biología molecular, han mostrado importantes avances a nivel nacional.

La evolución natural de esta enfermedad muestra un curso invariablemente fatal de no mediar intervención médica. La realización de miles de colecistectomías en Chile, es la principal fuente de diagnóstico del cáncer vesicular y por este mecanismo centenares de pacientes son diagnosticados al año, la mayoría en estados avanzados de la enfermedad y con pronósticos muy poco alentadores. Sin embargo, el estudio detallado de los casos muestra una realidad algo distinta, por lo cual el paradigma del cáncer vesicular como sinónimo de mortalidad inevitable no se aplica en un porcentaje importante de pacientes.

El objetivo de este trabajo, es revisar la información histórica desde la primera descripción del cáncer vesicular en Chile por Lucas Sierra en 1902 y disponible en la literatura nacional (Revista Médica de Chile, 1872; Revista Chilena de Cirugía, 1976; Boletín del Hospital San Juan de Dios, 1954) que incluyen pronóstico y sobrevida de pacientes con cáncer vesicular y también los resultados de casuísticas chilenas publicadas en el extranjero. Además, analizar el impacto de variables no bien representadas en estas casuísticas como es el carcinoma incipiente de la vesícula biliar y resumir parte de nuestra experiencia en esta neoplasia.

ANTECEDENTES HISTÓRICOS DE SOBREVIDA
EN EL CÁNCER VESICULAR

Existe la percepción en el ambiente médico nacional, que el cáncer de la vesícula biliar es una enfermedad neoplásica con una alta mortalidad y muy mal pronóstico. Inclusive se ha afirmado que la sobrevida de esta neoplasia rara vez excedería los 24 meses posterior al diagnóstico1,2 y sobrevidas mayores a estos períodos son considerados como fenómenos excepcionales3. De esta manera, cuando se establece el diagnóstico de cáncer de la vesícula biliar, la mayoría de quienes asisten al paciente con esta enfermedad auguran un ominoso pronóstico. Sin embargo, esta afirmación se basa, la mayor parte de las veces, en impresiones no cuantificadas, experiencias personales de casos aislados, casuísticas a veces poco representativas sin un seguimiento adecuado, etc. Al revisar la literatura nacional, es llamativa la escasa información respecto de la sobrevida del cáncer de la vesícula biliar, las publicaciones en las que se menciona la mala evolución y alta mortalidad del cáncer vesicular incluyen en su gran mayoría casos avanzados localmente o bien con metástasis.

Una de las primeras casuísticas publicadas en nuestro país que menciona la sobrevida de pacientes con cáncer vesicular es de Prado en 19434 que, en 5 pacientes operados, uno tuvo sobrevida de 4 años. Anterior a esa fecha, existen contribuciones de casos aislados5-8. En 1945 Alessandri et al9, comunicaron 19 cánceres vesiculares, sólo cinco de ellos se operaron y cuatro fallecieron antes de los 6 meses. En 1946, Vargas et al3 publicaron 19 casos, cinco con sobrevida de 7 meses y uno con 7 años y ocho meses. En 1948, Urzúa et al10 informaron 22 casos en los que no se consignó el seguimiento, mencionando que todos habían fallecido antes de los 10 meses, concluyendo: "cuando el cáncer vesicular se diagnostica clínicamente, el enfermo es irrecuperable". Entre ese año y 1974, las publicaciones respecto a cáncer vesicular se refieren a mortalidad, frecuencia u otros estudios de carácter clínico o epidemiológico, no encontrándose una serie clínica que incluyese la sobrevida de los pacientes. En 1975, en el trabajo de Csendes et al1 se incluyeron 46 casos de cánceres vesiculares, coledocianos y de conductos hepáticos con seguimiento de 42 de ellos. El promedio de sobrevida de los pacientes colecistectomizados fue 2,8 meses, en cambio, en los pacientes sin colecistectomía fue 4,8 meses. En 1981 Darrigandi et al11 presentaron 33 pacientes con seguimiento, siendo la mortalidad operatoria de 36%, y el promedio de sobrevida 3 meses, observando sólo dos pacientes a los 18 meses posterior a la intervención. Serra et al, en 198712 publicaron 15 casos de carcinomas incipientes con una sobrevida superior a 90%, a pesar de incluir 2 pacientes con compromiso de la subserosa, constituyéndose en la primera serie nacional que incluye este tipo de lesiones, estableciendo claras diferencias en su pronóstico respecto a las lesiones avanzadas. Promis et al, en 198813, comunicaron 62 casos, de los cuales 22% murieron en el postoperatorio y de los 37 pacientes controlados, 35 habían fallecido, con una sobrevida promedio de 3,2 meses. Sólo un caso en estadio I y un caso estadio II de Nevin tuvieron una sobrevida de 30 y 18 meses, respectivamente. En la literatura nacional que revisamos, éstos serían los dos primeros trabajos publicados de carcinomas incipientes con seguimiento, lo que resalta lo expresado por Csendes en 1975: "el motivo por el cual no se han encontrado estos tumores puede obedecer: a falta de un examen completo de una vesícula extirpada o porque el tumor está oculto por patología agregada". Nuestros resultados avalan ambos factores14. Lopetegui et al, en 198915, presentaron 41 casos: los pacientes Nevin IV y V sobrevivieron menos de seis meses en 50% y 82%, respectivamente. Klinger et al en 1993 y 199416,17, analizaron una década en el Hospital G Fricke de Viña del Mar, con un total de 104 casos, informando una mortalidad postoperatoria de 24%; lamentablemente este trabajo no muestra el seguimiento de pacientes. Desde 1992 aparecen los trabajos de De Aretxabala y cols en los cuales se incorporó el concepto de "potencialmente resecable" realizando una cirugía radical con fines oncológicos en una segunda intención que incluía la resección parcial del hígado (cuña o segmentectomía) y la disección de las barreras ganglionares18,19, tal y como había sido sugerida por cirujanos chilenos cuatro décadas antes: Vargas y Larach, en 19463 y Cumsille y Figueroa en 195720: "estos hallazgos y la pobreza de los resultados obtenidos hasta el momento con la cirugía del cáncer de la vesícula biliar, ha hecho pensar que ésta debe hacerse más radical, incorporando la hepatectomía parcial y aun la lobectomía derecha, más la resección de los ganglios linfáticos de la porta, arteria hepática, tronco celíaco e hilio hepático".

La colecistectomía simple se demostró como el procedimiento curativo para la mayoría de los carcinomas incipientes (mucosos y musculares), con una sobrevida sobre 90% a cinco años, y la cirugía extendida era una oportunidad de tratamiento para los tumores con compromiso de la subserosa y ocasionalmente de la serosa21. En trabajos recientes se están empleando tratamientos complementarios que incluyen radioterapia y quimioterapia, cuyos resultados aún se esperan22.

Podemos concluir que un escaso número de trabajos publicados en Chile, aportan información respecto de la sobrevida e historia natural de esta neoplasia, estando esta información además restringida al grupo de carcinomas avanzados, en estadios de reconocido mal pronóstico para cualquier tumor maligno, incluyendo el vesicular.

CARCINOMA INCIPIENTE DE LA VESÍCULA BILIAR:
UNA ENTIDAD DE RECIENTE RECONOCIMIENTO

El análisis de la información, no sólo a nivel nacional demuestra que una importante proporción de los cánceres de la vesícula biliar no han sido considerados e incluidos en una apreciación global acerca de la sobrevida de esta enfermedad1,15,16,23. Nos referimos al carcinoma incipiente, que por su escaso número no ha sido bien representado en la mayoría de los trabajos12,16,24. Esto ha inducido a pensar que prácticamente todos los cánceres vesiculares son avanzados al momento del diagnóstico y por consiguiente su explicable mal pronóstico.

Si consideramos estudios recientemente realizados por nuestro grupo25, la sobrevida global del cáncer de la vesícula biliar a 5 y 10 años, estudiada en 745 pacientes fue de 40% y 38%, respectivamente (Figura 1). Por ello, es posible deducir que al menos este porcentaje de los sujetos han sobrevivido a su enfermedad. Este particular resultado pudiese estar determinado porque nuestra casuística incluyó un alto porcentaje de carcinomas incipientes, los cuales tuvieron una sobrevida a 10 años superior a 90%, en comparación a la sobrevida de los carcinoma avanzados que alcanzaron 20% y 18% a 5 años y 10 años, respectivamente ¿Cómo explicar esta alta cifra de carcinomas incipientes? Aun cuando no son numerosas las publicaciones al respecto, se observan cifras inclusive mayores a las nuestras de carcinomas incipientes en colecistectomías23,24,26,27. El carcinoma incipiente corresponde a alrededor de 25% del total de los cánceres vesiculares, siendo la mayor parte de ellos macroscópicamente inaparentes, bien diferenciados y en edades significativamente menores que los avanzados, todos factores de reconocido mejor pronóstico25.

Figura 1. Sobrevida actuarial de 745 pacientes con cáncer vesicular, la sobrevida global del grupo fue 38% a cinco años22.

Aun cuando existen algunas evidencias en la evolución del carcinoma incipiente de la vesícula biliar, como una estimación del tiempo requerido a estadios más avanzados (2,3 años)28, o algunos eventos a nivel molecular29, no se pueden comparar con el conocimiento existente en otras neoplasias, como ocurre en la carcinogénesis del colon30 o de cuello uterino. En ambos, el acceso al examen y la facilidad en el estudio y muestreo de las lesiones incipientes establecen la diferencia, poniendo al cáncer vesicular en un nivel de dificultad similar al que presenta el cáncer del páncreas31.

SOBREVIDA DEL CÁNCER VESICULAR

En respuesta a la pregunta inicial, obviamente las cifras de sobrevida antes mencionadas para el carcinoma incipiente y avanzado de la vesícula biliar, no son las cifras que pudiese mostrar un cáncer de otra localización en nuestro medio, con el grado de agresividad que se le ha atribuido al cáncer de la vesícula biliar. Así, podemos señalar que el cáncer de la vesícula biliar, si bien es un tumor maligno de alta mortalidad, no pareciera ser todo lo maligno que pudiésemos pensar. Este comportamiento debería tener una explicación, a nuestro entender está basado en los dos grandes elementos que diferencian al cáncer vesicular de cualquier otra neoplasia en nuestro medio como son: a. la ausencia de acciones encaminadas a su detección, diagnóstico y tratamiento, y b. la ausencia de signos y síntomas específicos que permitan sospechar, salvo algunas excepciones, la presencia de un cáncer de la vesícula biliar. Por lo tanto, en la gran mayoría de los casos, la intervención a través de la cual se realiza el diagnóstico de cáncer vesicular en Chile, ha sido indicada por otras causas distintas al cáncer, como es la litiasis sintomática.

Como mencionamos, la sobrevida de los tumores incipientes es de alrededor del 92% a 5 años (94% para los carcinomas mucosos y 89% para los musculares) (Figura 2). Es decir, los pacientes con un carcinoma incipiente de la vesícula biliar, en la gran mayoría de los casos se curan en forma definitiva de su enfermedad con la colecistectomía.

Por otro lado, los sujetos con carcinomas incipientes de la vesícula biliar tienen un promedio de edad menor que los carcinomas avanzados, lo cual apoya la secuencia displasia-carcinoma y la progresión de estas lesiones en el tiempo28. Es importante destacar que la sobrevida de los sujetos menores de 40 años portadores de un cáncer vesicular también (a diferencia de lo que ocurre en otras neoplasias malignas), tienen mejor pronóstico que en sujetos mayores de esa edad, demostrando nuevamente que la precocidad en la intervención es determinante en el pronóstico25.

Aproximadamente 80% de los cánceres de la vesícula biliar no son diagnosticados en el preoperatorio. Es decir, en un alto porcentaje de los enfermos de cáncer vesicular no es esta enfermedad la que determina su intervención, sino que es la litiasis, que precede, acompaña y anuncia a este cáncer. Esta es, a nuestro entender, la diferencia fundamental, en que radica la ventaja comparativa respecto de otros tumores malignos y que deberíamos aprovechar para un diagnóstico y tratamiento precoz de esta neoplasia. Como ya señalamos, una intervención quirúrgica como la colecistectomía, que se realiza en decenas de miles de pacientes anualmente en nuestro país, determinaría la curación del cáncer de la vesícula biliar, con una sobrevida superior a 90% a 5 años, si se realiza en etapas en las que el tumor no ha traspasado la túnica muscular. Cifras como las antes señaladas serían altamente deseables para cualquier otra neoplasia; sin embargo, pese a ello no hemos sido capaces de modificar los criterios para priorizar la colecistectomía a pacientes con un doble objetivo, solucionar el problema de la litiasis y detectar el cáncer vesicular en etapas en las que la misma colecistectomía sea su tratamiento.

Figura 2. Curvas de sobrevida de pacientes con cánceres incipientes y avanzados. Los carcinomas incipientes tuvieron una sobrevida de 92% a cinco años, en cambio, los avanzados sólo 20%22,24.

NUESTRA EXPERIENCIA

Entre enero de 1990 y diciembre de 1999 en la novena región hemos procesado 23.832 colecistectomías, en las cuales hemos diagnosticado 70 a 80 pacientes con cáncer vesicular por año (4,2% de cáncer en colecistectomías). Durante los últimos 13 años hemos ingresado a nuestros archivos alrededor de 1.000 pacientes con cáncer de la vesícula biliar, de los cuales 264 han sido carcinomas incipientes; es decir, más de 90% de este grupo de pacientes fueron curados de su neoplasia. Por otro lado, los pacientes con cáncer avanzado en los que fue posible realizar la colecistectomía, tuvieron una sobrevida significativamente mejor que aquellos pacientes en los que, dada su extensión, no fue posible realizar la colecistectomía y el cirujano optó por tomar una biopsia, ya sea de pared vesicular, ganglio linfático, hígado o peritoneo para certificar el diagnóstico (Figura 3). Los pacientes con lesiones irresecables presentaron una mortalidad de 80% a los 12 meses y de 93% a los 36 meses, corroborando que, cuando no puede ser extirpado, su pronóstico es muy malo.

Figura 3. Curvas de sobrevida de los carcinomas avanzados. En los pacientes en que se realizó la colecistectomía, el pronóstico fue leve, pero significativamente mejor que los inoperables33.

LONGITUD VESICULAR,
VOLUMEN DE LOS CÁLCULOS Y CÁNCER VESICULAR

Estudios morfométricos (observaciones no publicadas), nos han mostrado que en el cáncer vesicular la longitud de la vesícula biliar, es significativamente mayor que en sujetos sin cáncer, pareados por sexo y edad (10,85 cm versus 9 cm p <0,0001). Este aumento es mayor en el carcinoma incipiente, observándose un riesgo relativo de cáncer de 4 veces en mujeres mayores de 55 años cuya vesícula biliar que mide más de 9,5 cm de longitud.

En este órgano hueco, la litiasis es el único elemento presente en sobre 95% de las colecistitis crónicas y sobre 85% de los cánceres32. El estudio de los cálculos en la vesícula biliar con cáncer ha demostrado que los pacientes con cálculos superiores a 10 ml de volumen tienen riesgo relativo de tener 11 veces superior respecto a pacientes cuyos cálculos tienen un volumen promedio inferior a esta cifra (Tabla 1). Los cálculos presentes en las vesículas biliares con cáncer alcanzan mayores tamaños y volúmenes que en los sujetos con cálculos y sin cáncer, lo que ya había sido demostrado por otros autores33,34. Esto sugiere fuertemente que los cálculos preceden a la aparición del cáncer y que el volumen alcanzado en el lumen vesicular es mayor en los sujetos con cáncer producto de su mayor permanencia, o bien, debido a su más rápido crecimiento. No tenemos elementos ni evidencias para pensar que los cálculos crezcan más rápido en los sujetos con cáncer; nos parece lógico pensar que se forman antes en la vesícula biliar y su acción irritativa y carcinogénica la ejercen por un período mayor35.

¿CUÁNDO REALIZAR LA COLECISTECTOMÍA?

Con los elementos antes señalados podemos concluir que el cáncer de la vesícula biliar tiene un relativo buen pronóstico en términos de sobrevida si se detecta en etapas precoces25,36,37 e inclusive en las formas avanzadas los pacientes que han sido colecistectomizados tienen mejor pronóstico que los sujetos con tumores irresecables.

Los cánceres que no son detectados macroscópicamente, es decir inaparentes, tienen un mejor pronóstico, por lo que los esfuerzos deben ir encaminados a tratar lesiones tumorales que no vemos al ojo desnudo o a través de imágenes. Una de las soluciones es intervenir precozmente a la litiasis vesicular sintomática, que igual habría que intervenir en un futuro inmediato, así, al priorizar las intervenciones sobre la vesícula biliar con litiasis, considerando los factores de riesgo ya demostrados como sexo, edad, paridad, obesidad38,39 y considerando otros elementos objetivos, como el volumen de los cálculos vesiculares y la longitud de la vesícula biliar, se podría alterar la relación existente entre carcinomas incipientes/carcinomas avanzados, lo que en la mayoría de los casos representaría la curación de esta enfermedad. De esta manera, sin más recursos que los actualmente disponibles, se podría modificar sustancialmente la evolución del cáncer de la vesícula biliar y, por otro lado, continuar solucionando parcialmente uno de los más graves e importantes problemas quirúrgicos nacionales, como es la litiasis vesicular.

¿En qué momento realizar la colecistectomía por litiasis sintomática para que pudiese tener algún impacto en la patología tumoral? Las diferencias observadas en la frecuencia de cánceres vesiculares como hallazgo en las colecistectomías, entre hombres y mujeres en distintas edades, determina sugerencias distintas. En los hombres la frecuencia de cáncer en colecistectomías es 0,2% en los menores de 40 años, en cambio entre los 40 y 50 años esta cifra prácticamente se quintuplica alcanzando 0,9% (Figura 4). En las décadas siguientes la frecuencia se va duplicando, hasta alcanzar 4,9% de cáncer vesicular en los hombres colecistectomizados entre los 60 y 70 años. En el caso de las mujeres, este fenómeno ocurre a lo menos una década antes (Figura 5). Así, la frecuencia de cáncer en colecistectomías es 0,2% entre los 20 y 30 años, en cambio entre los 31 y los 40 años esta cifra se sextuplica llegando a 1,2% de las colecistectomías, duplicándose en las décadas siguientes alcanzando 9,3% entre los 61 y 70 años (Figura 5). También debe considerarse la relación entre carcinomas incipientes versus los carcinomas avanzados, en las distintas décadas, ya que no necesariamente las colecistectomías indicadas precozmente pudiesen contribuir a la pesquisa de cánceres incipientes. En las mujeres se observa una clara relación entre la edad y la frecuencia de carcinomas incipientes. En los hombres, si bien se observa esta tendencia, tiene menos valor por ser un grupo minoritario dentro de los cánceres vesiculares. En las mujeres menores de 30 años, 69% de los cánceres vesiculares son incipientes, disminuyendo a 36% entre los 31 y 40 años (Tabla 2). En las décadas siguientes esta disminución se mantiene constante, llegando a 24% entre los 60 y 70 años de edad. En los hombres disminuye desde 57% entre los 41 a 50 años a menos del 30% en los mayores de 50 años.

Figura 4. Frecuencia de cáncer en colecistectomías en hombres en las distintas edades. En la quinta década se observa el mayor aumento de cánceres, posteriormente esta porcentaje se duplica (observaciones no publicadas). Figura 5. Frecuencia de cáncer en colecistectomías en mujeres. El mayor aumento se produce en la cuarta década, la que se sextuplica respecto de la década anterior (observaciones no publicadas).

En las mujeres con litiasis sintomática nuestros hallazgos sugieren que la colecistectomía debería realizarse antes de los 40 años de edad, sin considerar otros factores que pudiesen favorecer una intervención precoz. En el caso de los hombres ésta debería realizarse entre los 40 y 50 años de edad.

Pensamos que ninguna otra neoplasia ha brindado una oportunidad como las que nos está ofreciendo el cáncer de la vesícula biliar en que medidas sencillas y razonables pudiesen hacer lo que en otras neoplasias malignas grandes esfuerzos y recursos no han logrado.

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Correspondencia a: Iván Roa. Casilla 54 D. Temuco.Chile. E-mail: Iroa@ufro.cl