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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.130 n.10 Santiago oct. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872002001000002 

Rev Méd Chile 2002; 130: 1087-1094

Hipercoagulabilidad en fibrilación
auricular y su relación con factores
de riesgo para embolia sistémica

Luis A Pérez P, Ramón Corbalán H, Mónica Acevedo B,
Jaime Pereira1, Sandra Braun J, Jorge Tapia I,
Albrecht Kramer Sch, Mª Teresa Lira C, Isidro Huete L2,
Gonzalo Sepúlveda, Daniel Springmüller

Hypercoagulable state in atrial
fibrillation and its relationship with
risk factors for systemic embolism

Background: Atrial fibrillation is associated to a high risk of systemic embolism and to hypercoagulability. Aim: To evaluate the activation of the coagulation cascade through determinations of the thrombin-antithrombin complex in patients with atrial fibrillation and to correlate this data with the clinical and echocardiographic risk factors for systemic embolism. Patients and Methods: In 53 patients with atrial fibrillation plasma levels of the thrombin-antithrombin complex were determined on admission to a coronary care unit and 30 days later. Using a univariate and multiple regression analysis, the association basal thrombin-antithrombin with the duration of the arrhythmia, age over 70 years, previous use of antiplatelet agents, history of hypertension, mitral valve disease, diabetes, heart failure, previous systemic embolism, left atrial diameter and the presence of spontaneous contrast echo or thrombus in the left atrial appendage, was studied. Results: Basal thrombin-antithrombin values were 40.1±69 mg/L (Median 8.34 [3.0-47.5]) compared to 2.7±3.3 mg/L in healthy controls (p <0.001). No significant correlation was found between activation of the coagulation cascade and risk factors for systemic embolism. There were no significant differences in thrombin-antithrombin values between patients with chronic or paroxysmal atrial fibrillation (29.5±43 mg/L and 49.4±83 mg/L respectively). Mean thrombin-antithrombin values in patients under antiplatelet agents were lower than in those without treatment (17.3±43 vs 66.8±127 mg/L; p=0.018). Conclusions: The activation of the coagulation cascade in patients with atrial fibrillation was confirmed. However, no association of this activation with well known clinical and echocardiographic risk factors for systemic embolism, was found. Previous antiplatelet treatment prevented a higher activation of the coagulation cascade (Rev Méd Chile 2002; 130: 1087-94).
(Key Words: Arrhythmia; Atrial fibrillation; Coagulation protein disorders; Embolism and thrombosis)

Recibido el 18 de marzo, 2002. Aceptado en versión corregida el 27 de agosto, 2002.
Trabajo financiado por Proyecto FONDECYT #1000741.
Departamentos de Enfermedades Cardiovasculares, Hematología1 y Radiología2.
Hospital Clínico de la Pontificia Universidad Católica de Chile.

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más frecuente en la práctica clínica, su prevalencia fluctúa entre 0,2 y 9%, dependiendo del grupo etáreo estudiado1. Esta arritmia se asocia a un alto riesgo de complicaciones tromboembólicas, particularmente de accidente vascular encefálico (AVE)2-4.

Diversos investigadores han demostrado un estado de hipercoagulabilidad asociado a FA, independiente de la duración de la arritmia y de la cardiopatía subyacente5,6. Así, se ha comunicado una elevación de los niveles plasmáticos de dímero D, fibrinógeno, complejo trombina-antitrombina III, monómeros de fibrina, activador tisular del plasminógeno e inhibidor del activador del plasminógeno (PAI 1)5,6. También se ha demostrado que en pacientes con FA existen factores de riesgo clínicos y ecocardiográficos de tromboembolismo sistémico7-10.

El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la activación de la coagulación, a través de la determinación del complejo trombina-antitrombina, y evaluar su relación con los factores clínicos y ecocardiográficos predictores de mayor riesgo de embolias sistémicas en pacientes con FA.

MATERIAL Y MÉTODO

Se estudiaron 53 pacientes consecutivos con diagnóstico de FA, que ingresaron a la Unidad Coronaria del Hospital Clínico de la Universidad Católica entre enero de 2000 y marzo de 2001. Se incluyeron pacientes con FA paroxística (FA <7 días) y FA crónica (FA >7 días), de acuerdo a los criterios de la Sociedad Europea de Cardiología11.

Fueron criterios de exclusión: tratamiento anticoagulante oral o heparina previa al ingreso, antecedentes de hábito alcohólico, enfermedades sistémicas concomitantes, síndromes coronarios agudos, pericarditis o miocarditis aguda, tromboembolismo pulmonar e hipertiroidismo.

Como grupo control, se realizó estudio de marcadores hemostáticos en 23 sujetos sanos en ritmo sinusal y con características demográficas similares.

Protocolo de estudio. De acuerdo con las normas del Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad Católica, que aprobó el estudio, se solicitó la firma de un consentimiento informado a todos los pacientes. Se procedió a determinar:

a) Marcadores hemostáticos. Se tomaron muestras de sangre para determinaciones del complejo trombina-antitrombina (TAT) al momento del ingreso y a los 30 días de seguimiento (Técnica de ELISA tipo sandwich Enzygnost TAT micro, Behring).

b) Evaluación cardiovascular. Se realizó estudio ecocardiográfico transtorácico (ETT) y transesofágico (ETE) dentro de los primeros 3 días del ingreso. Se midieron los diámetros de aurícula izquierda (AI) y sistólicos (DS) y diastólicos (DD) de ventrículo izquierdo (VI) y se evaluó la anatomía valvular mitral y aórtica. Se evaluó la existencia o no de contraste espontáneo (CE) y de trombos en la aurícula u orejuela izquierda, la velocidad de llene y fracción de acortamiento de la orejuela.

c) Evaluación neurológica. Esta contempló una evaluación clínica y una tomografía computada de cerebro dentro de los primeros 5 días de ingreso para confirmar accidentes vasculares cerebrales recientes o antiguos.

Factores de riesgo de embolia sistémica. De acuerdo a los criterios de los estudios Framingham y SPAF I1,7, los factores de riesgo clínico analizados fueron: edad >70 años, hipertensión arterial crónica, diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca, antecedentes de evento tromboembólico previo y la presencia de valvulopatía mitral. Los factores de riesgo ecocardiográficos analizados fueron: dilatación de la aurícula izquierda, la disfunción sistólica de ventrículo izquierdo y la presencia de contraste espontáneo y/o trombo en la aurícula u orejuela izquierda8-10.

Estadística. Comparamos la prevalencia de los factores de riesgo de tromboembolismo clínicos y ecocardiográficos en ambos grupos, mediante una prueba de c2 o exacta de Fisher según correspondiera. Los valores de TAT se expresan en Promedio ± DS y Medianas más Rango Intercuantil.

Mediante una prueba "t" para muestras independientes se compararon los niveles de TAT basales según duración de la arritmia y según los factores de riesgo descritos. Además se tabularon los niveles de TAT a 30 días y su relación con la conversión a ritmo sinusal y con tratamiento anticoagulante. Adicionalmente se realizó una prueba no paramétrica (Mann-Whitney).

Conocidos los niveles basales de TAT, se realizó un análisis uni y multivariado en el cual incluimos los factores clínicos y ecocardiográficos de riesgo para embolia, así como el antecedente de uso de antiagregantes plaquetarios, para evaluar su relación con la activación de la coagulación.

RESULTADOS

Características generales de los pacientes. Al momento del ingreso 33 pacientes (63%) tenían FA paroxística y 20 (37%) una FA crónica. La edad promedio (66,6±14 años) y la distribución por sexo fueron similares en ambos grupos. Las características clínicas y la prevalencia de factores de riesgo de embolia sistémica de ambos grupos de pacientes se muestran en las Tablas 1 y 2, respectivamente. De acuerdo a los esquemas de estratificación de riesgo13 para la prevención de tromboembolismo en FA no valvular, 17 pacientes (32%) eran de bajo riesgo, 18 pacientes (34%) de riesgo intermedio y 18 pacientes (34%) de alto riesgo.



Características ecocardiográficas. El diámetro promedio de AI fue 49±9,3 mm. Treinta (57%) pacientes tenían un diámetro de AI ³45 mm, siendo éste significativamente mayor en los pacientes con FA crónica. En 30 (57%) pacientes se demostró la presencia de contraste espontáneo y/o trombo en el interior de la AI. Cuatro (8%) pacientes tenían disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (Tabla 3).


Evaluación neurológica. Al momento del ingreso, cinco pacientes referían antecedente de AVE previo y 6 pacientes (11%) se presentaron con una complicación tromboembólica actual y clínicamente evidente (2 AVE, 2 TIA y 2 embolias periféricas en las extremidades). Los hallazgos de la tomografía de cerebro se presentan en la Tabla 4. En los cuatro pacientes que presentaron déficit neurológico, la tomografía demostró infarto isquémico en dos pacientes, infarto lacunar en otro y fue normal en el último.


Marcadores hemostáticos. El valor promedio basal de TAT fue 40,1±69 µg/L (mediana 8,34 [3,0-47,5]), superior al grupo control, 2,7±3,3 µg/L (p <0,001). A los 30 días hubo una caída significativa del TAT, 7,5±26 µg/L, (mediana 1,31 [0,7-3,2]), p=0,0094. No hubo diferencias significativas en los valores promedio de TAT entre los pacientes con FA paroxística y FA crónica (Figura 1), y tampoco entre los 6 pacientes (11%) que presentaron alguna complicación tromboembólica y los que no.


Figura 1. Comparación de los valores de TAT entre el grupo control y los pacientes con FA: basal y 30 días.

A los 30 días, cuando todos los pacientes con FA paroxística estaban en ritmo sinusal y 15 (75%) de los 20 pacientes con FA crónica bajo tratamiento anticoagulante, se observó una caída significativa en los niveles de TAT, de 49,4±83 µg/L (mediana 9,2 [3,7-47,5]) a 2,2±2,8 µg/L (mediana 1,58 [0,71-3,1]) en aquellos con FA paroxística y de 29,5±43 µg/L (mediana 6,85 [1,9-48,4]) a 3,5±4,9 µg/L (mediana 1,2 [0,48-3,5]) en los pacientes con FA crónica. Cinco pacientes (25%) con FA crónica no recibieron tratamiento anticoagulante por tener una contraindicación formal. En el control de 30 días se observó una diferencia significativa en los niveles de TAT entre los pacientes con FA crónica, según el uso o no de tratamiento anticoagulante (1,5 µg/L vs 10,4 µg/L, p <0,05).

En el análisis multivariado no se identificaron factores clínicos y/o ecocardiográficos predictores de una activación de la coagulación. Es así como no se observaron diferencias en los valores de TAT en los pacientes con o sin hallazgo de trombos o contraste espontáneo en el ecocardiograma. Tampoco se encontró una mayor elevación de los niveles de TAT en los pacientes con un evento isquémico cerebral reciente.

Los pacientes previamente tratados con antiagregantes plaquetarios (ácido acetil salicílico 100 a 325 mg diarios) tenían valores de TAT significativamente más bajos al ingreso que aquellos que no lo recibían, 17,3±43 vs 66,8±127 µg/L, p=0,018 (Figura 2).


Figura 2. Comparación de los valores de TAT basal según el uso de terapia antiplaquetaria.
DISCUSIÓN

La FA es la arritmia más prevalente y se asocia a un alto riesgo de complicaciones tromboembólicas, especialmente de AVE, las que fluctúan entre 4,5% y 12% anual, dependiendo de la cardiopatía asociada. El uso de anticoagulantes en los pacientes con FA ha demostrado ser eficaz en la prevención de episodios embólicos pero no está exento de complicaciones12,13. Por esta razón es importante estratificar el riesgo antes de tomar la decisión de anticoagulación oral definitiva.

Diversos estudios han identificado factores de riesgo que predisponen a un mayor riesgo de embolias, tales como la edad mayor a 70 años, diabetes mellitus, hipertensión arterial, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca, reemplazo valvular y el antecedente de alguna complicación tromboembólica1,7. La ecocardiografía ha identificado otros factores de riesgo, tales como la dilatación de la aurícula izquierda, trombo o contraste espontáneo en la aurícula y la disfunción contráctil de la orejuela izquierda8-10,14-16.

En base a estos antecedentes era razonable esperar que aquellos pacientes con mayor número de factores de riesgo clínicos o ecocardiográficos tuvieran una activación de la coagulación. Diversos investigadores han determinado marcadores de activación de la coagulación sanguínea y han podido demostrar la existencia de un estado protrombótico en los pacientes con FA5,6,17,18. Sin embargo, no se ha estudiado en forma sistemática y prospectiva si este estado de hipercoagulabilidad está asociado a los factores de riesgo clínicos y ecocardiográficos conocidos de embolia sistémica.

Nuestro estudio confirma la existencia de un estado de hipercoagulabilidad en pacientes con FA, demostrado por la elevación de los niveles plasmáticos del complejo trombina-antitrombina III. Este es un marcador sensible y estable para evaluar la activación de la coagulación y de hecho se eleva también en relación a otros estados específicos de hipercoagulabilidad25. Nuestros resultados son concordantes con otros estudios en que se han comprobado niveles plasmáticos elevados de dimero-D, fibrinógeno, complejo trombina-antitrombina III (TAT), monómeros de fibrina, activador tisular del plasminógeno e inhibidor del plasminógeno (PAI-1) en los pacientes con FA. Encontramos niveles elevados de TAT tanto en los pacientes con FA crónica como en los con FA paroxística. Si bien en la FA crónica los niveles de TAT eran más altos, no se encontró una diferencia significativa respecto a los de FA paroxística, resultado probablemente influido por la gran dispersión de valores. Nuestros resultados son similares a los publicados por Lip y cols5,6. Por otra parte un estudio de Stoddard y cols19, que incluía ecocardiografía transesofágica demostró que 14% de los pacientes con FA paroxística tenían evidencias de trombos intraauriculares, confirmando así que la trombogenicidad y el riesgo de embolias no se restringe sólo a la FA crónica. Aún más, Hart y cols en un análisis de los estudios Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) observaron que la tasa de complicaciones embólicas fue similar en los pacientes con FA paroxística y FA crónica con iguales factores de riesgo20.

En nuestro estudio, hemos encontrado que la activación de la coagulación es independiente de los factores de riesgo clínicos y ecocardiográficos descritos en los estudios SPAF7-10. Esta falta de correlación entre activación de la cascada de la coagulación y factores de riesgo podría estar influida por el tamaño de la muestra estudiada. Nuestros hallazgos son diferentes a los señalados por Feng y cols, quienes en un análisis retrospectivo caso-control del estudio Framingham off Spring, encontraron que el incremento de los factores hemostáticos en los pacientes con FA estaba asociado con la presencia de factores de riesgo tradicionales y con la coexistencia de una enfermedad cardiovascular basal26.

Además observamos una tendencia a la normalización de los niveles de TAT en el control a los 30 días. En los pacientes con FA paroxística, todos en ritmo sinusal, hubo una caída desde 49,5±81 µg/L a 2,2±2,8 µg/L que fue independiente del tratamiento anticoagulante y probablemente sólo relacionada al cambio de ritmo. En los pacientes con FA crónica se observó, también, una caída significativa de los niveles basales de TAT, desde 29,5±43 µg/L a 3,5±4,9 µg/L, la que se relacionó con el uso de tratamiento anticoagulante. Estos hallazgos son similares a los descritos por Mitusch y cols, quienes observaron una disminución significativa en los niveles de TAT, monómeros de fibrina, dímero D y t-pa en pacientes con FA que recibían terapia con warfarina o heparina17. Esto refuerza la indicación clase I de tratamiento anticoagulante recomendada por el grupo del ACC/AHA/ESC en los pacientes con FA y factores de riesgo21.

El comportamiento del TAT en los pacientes con FA paroxística, sugiere que la hipercoagulabilidad observada en los pacientes con FA depende más del trastorno del ritmo que de la duración de la arritmia. En relación a ello los trabajos de Lip y Giansante, han demostrado que la conversión eléctrica y/o farmacológica, a ritmo sinusal se asocia a una caída significativa de los niveles previamente elevados de otros marcadores de coagulación como el fibrinopéptido A y el dímero-D18,22.

Finalmente, un hallazgo adicional importante de nuestro trabajo fue el efecto de la terapia previa con antiagregantes plaquetarios sobre los niveles de TAT. Observamos una significativa menor activación de la cascada de la coagulación en los pacientes con uso previo y reciente de antiagregantes plaquetarios, en comparación con los que no tomaban. Además este antecedente fue el único factor que afectó de manera independiente los niveles de TAT.

Estimamos que será muy importante seguir la evolución de los pacientes de esta serie a largo plazo para verificar que efectivamente no hay un mayor riesgo de tromboembolismo en aquellos que tienen activación de la coagulación y factores de riesgo. A la luz de estos resultados iniciales podemos especular que existirían factores de riesgo transitorios, aun desconocidos, que gatillan la formación y liberación de un trombo en presencia de FA y activación de la coagulación.

Es importante que el estudio de pacientes con una FA y potencial riesgo de tromboembolismo incluya una evaluación neurológica complementaria con tomografía computarizada de cerebro y otra evaluación vascular periférica con duplex arterial de cuello. Es conocido que entre 11 y 13% de pacientes con FA pueden tener un AVE previo silente, lo que ha sido corroborado por nosotros en la evaluación inicial y en el seguimiento alejado de pacientes con FA paroxística no valvular23,24. Es posible que con esta evaluación complementaria podamos, a futuro, encontrar un porcentaje de embolias sistémicas aún más alto.

Una de las limitaciones de nuestro estudio fue el haber incluido pocos enfermos con embolia sistémica reciente o antigua, a diferencia de lo comunicado en estudios previos4. Ello se debió a las dificultades inherentes a evaluar la activación de la cascada de la coagulación en pacientes con una embolia reciente, en quienes se administra anticoagulantes en forma muy precoz después del ingreso.

En resumen, nuestro trabajo confirma observaciones previas de que existe una activación de la coagulación en presencia de FA, independientemente de la duración de la arritmia. Esta condición protrombótica de la FA se relaciona con el trastorno del ritmo cardíaco y en nuestra serie no parece tener relación con factores de riesgo clínicos y ecocardiográficos conocidos de embolias sistémicas.

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Correspondencia a: Dr. Ramón Corbalán H. Marcoleta 367, 6º Piso, Unidad Coronaria, Hospital Clínico de la Pontificia Universidad Católica de Chile. Fonofax: 56-2-6392037. Santiago-Chile. E-mail: corbalán@med.puc.cl