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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.130 n.6 Santiago jun. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872002000600011 

Rev Méd Chile 2002; 130: 671-676

Glucagonoma:
Evolución y tratamiento

Carlos Carvajal H1,2, Verónica Azabache C2,
Pedro Lobos B2, Alvaro Ibarra V2.

Glucagonoma. Report of one case

Glucagonomas are alpha pancreatic islet cell tumors that, when they are active, produce a syndrome characterized by necrolytic migratory erythema, diabetes mellitus, weight loss, anemia, glossitis, thromboembolism, neuropsychiatric disturbances and hyperglucagonemia. We report a 43 years old male presenting with a five years history of dermatological lesions, associated with weight loss, glossitis and onicodystrophy. Serum glucagon was 2200 pg/ml and a CAT scan showed a tumor in the tail of the pancreas. The tumor was surgically excised but one year later, hepatic metastases were found. These were excised surgically, treated with long acting octeotride and finally treated with radiotherapy using Y-DOTATOC. In the last control in November, 2001, the patient is asymptomatic (Rev Méd Chile 2002; 130: 671-676).
(Key Words: Glucagonoma; Octeotride; Tomography, X-ray computed; Scanners).

Recibido el 17 de diciembre, 2001. Aceptado el 7 de marzo, 2002.
1 Clínica Las Condes y Facultad de Medicina de la Universidad de Chile.
2 Departamentos de Cirugía Adultos, Dermatología e Histopatología,
Clínica Las Condes, Santiago de Chile.

El glucagonoma es un tumor infrecuente (1 caso/20-200 millones), formado por células alfa de los islotes pancreáticos. En los tumores funcionales, la fisiopatología se relaciona a la acción del exceso de glucagón. El síndrome del glucagonoma se refiere a las siguientes características clínicas: eritema necrolítico migratorio, diabetes mellitus, pérdida de peso, anemia, glositis o estomatitis, enfermedad tromboembólica y disturbios neuropsiquiátricos, en presencia de tumor de células alfa del islote pancreático e hiperglucagonemia1,2. El diagnóstico usualmente es tardío, puede demorar varios años3. Por lo infrecuente de esta patología, y nuestra posibilidad de seguimiento y evaluación ante diversos tratamientos durante la evolución de esta enfermedad, presentamos un caso de utilidad en la revisión de este interesante tema.

CASO CLÍNICO

Paciente varón de 43 años, quien en 1991 comenzó con una dermatitis descamativa de cara que posteriormente se extiendió hacia la región inguinal y extremidades. Fue evaluado por especialistas dermatólogos y se realizaron biopsias, que fueron interpretadas como dermatitis psoriasiforme y dermatitis subaguda de contacto, paralelamente se realizaron estudios a diversos alérgenos. Por varios años el paciente fue sometido a tratamientos tópicos y sistémicos de corticoides, antimicóticos y bactericidas según el estado de las lesiones; se evitó contacto con alérgenos cuya prueba fue positiva, presentando períodos de remisión parcial y exacerbación de las mismas. Al quinto año de evolución, las manifestaciones dérmicas se generalizaron (Figuras 1 y 2) y se agregó glositis y onicodistrofia. Se sugirió entonces un eritema necrolítico migratorio, se realizó Tomografía Axial Computarizada (TAC) de abdomen y se midió glucagonemia. Se detectó un tumor pancreático en la cola de 5 cm x 4,5 cm x 3 cm. El glucagón sérico fue de 2.200 pg/ml (V.N: <60 pg/ml). Clínicamente el paciente había presentado pérdida de peso, pero sin asociación a diabetes, hiperglicemia, ni otras manifestaciones clínicas.


Figura 1. Lesiones dérmicas: eritema necrolítico migratorio. Manifestación en mentón y tórax.


Figura 2. Lesiones dérmicas: eritema necrolítico migratorio. Manifestación en extremidades.

El estudio complementario descartó la presencia de lesiones extrapancreáticas. Se hizo resección completa del tumor: pancreatectomía parcial de cuerpo y cola (Figura 3). La histología confirmó el diagnóstico de glucagonoma. La glositis desapareció 24 h después de la cirugía, las lesiones cutáneas iniciaron una descamación y presentaron remisión completa 1 semana después. Al cabo de un mes y medio, el glucagón sérico fue de 58 pg/ml.


Figura 3. Glucagonoma resecado: pancreatectomía parcial: cuerpo y cola.

Los controles TAC de abdomen y el glucagón sérico, fueron normales durante los siguientes 12 meses. A los 14 meses de la cirugía fue necesaria una laparotomía por colecistitis aguda intercurrente, esto permitió una amplia exploración abdominal, en la que no se encontró evidencia de recidiva del tumor. A los 26 meses se presentó elevación del glucagón sérico pero la evaluación por imágenes fue negativa. Se mantuvo en observación. Durante los siguientes meses se observó incremento del glucagón sérico. A los 34 meses de la cirugía inicial se evidenciaron 4 nódulos de aspecto metastásico en el estudio por imágenes (TAC y resonancia magnética). El estado general del paciente era óptimo en ese tiempo. Se realizó extirpación quirúrgica de las metástasis hepáticas con ecografía y biopsia intraoperatoria. Se resecaron 8 nódulos, todos positivos para lesiones metastásicas de glucagonoma. Los niveles del glucagón disminuyeron discretamente en el post operatorio.

Tres meses después de la resección de estas metástasis hepáticas apareció un nuevo nódulo en el hígado. El paciente consultó en el Anderson Cancer Center en USA, donde se discutió el caso, y se comprobó la presencia de 4 nuevas lesiones en la zona hepática. Las lesiones dérmicas reaparecieron y se decidió iniciar Octreótido de acción lenta 20 mg/mes IM. El paciente continúa sus controles y tratamiento en Chile y USA.

Con esta terapia se observó disminución progresiva de las lesiones hepáticas, desaparición de las lesiones dérmicas y normalización del glucagón sérico. A los 8 meses de tratamiento con Octreótido se detectó aumento del tamaño de las lesiones y nueva elevación del glucagón. El Octreoscan detectó sólo lesiones en el hígado. Luego de un período de observación se decidió ablación por radiofrecuencia de las 4 lesiones hepáticas, lo que fue realizado en el Anderson Cancer Center en enero de 2001. Cuatro meses después de este procedimiento, el glucagón nuevamente se elevó (440 pg/ml). El Octreoscan demostró 3 nuevas metástasis hepáticas.

En junio del 2001 acudió al Instituto Europeo de Oncología en Milán, donde se le aplicó radioterapia con: Y- DOTATOC4. En el primer ciclo 148 mCi, a los 4 meses un segundo ciclo con 54 mCi sin evidencia de efectos adversos, sin recidiva pancreática y con estabilización de las lesiones hepáticas (Figura 4). El paciente actualmente está asintomático, lleva una vida normal y activa; practica deporte en forma habitual, y trota entre 5 y 10 km al día, hasta su último control en noviembre de 2001.


Figura 4. Resonancia magnética: control de páncreas residual y de lesiones hepáticas.
DISCUSIÓN

El caso que presentamos es de interés por la baja frecuencia de este tumor, y las diversas alternativas de tratamiento utilizadas.

La localización más frecuente del glucagonoma es en la cola del páncreas, pero pueden presentarse a lo largo de todo el órgano, incluso en el duodeno. La edad de presentación más frecuente es entre los 50 y 70 años, siendo el 16% menores de 40 años.

En la presentación clínica las lesiones dérmicas tipo eritema necrolítico migratorio caracterizaron el cuadro, y como es lo frecuente, fue la primera manifestación del tumor en este caso2,3,5,6. El glucagonoma no siempre se presenta con todas las características del síndrome, la dermatitis típica ocurre entre 64% y 90%, diabetes mellitus o intolerancia a la glucosa: 83%-90%, pérdida de peso: 56%-90%, diarrea: 14%-15%, dolor abdominal: 12%, enfermedad tromboembólica con trombosis venosa en 24%, embolia pulmonar 11% y ocasionalmente disturbios psiquiátricos2. La presencia del eritema necrolítico migratorio obliga a descartar el diagnóstico por su alta frecuencia; la etiología de esta lesión dérmica es incierta pero parece relacionarse a la hipoaminoacidemia presente en 80-95% de los pacientes. En el caso presentado la revisión dirigida de las biopsias de piel corroboró este diagnóstico.

El tamaño del glucagonoma varía entre 5 y 10 cm con un rango entre 0,4 a 35 cm. El tamaño mayor a 20 mm es uno de los factores de riesgo para malignidad del tumor. En nuestro caso la aparición posterior de metástasis hepáticas corroboró esta presunción5.

Para la evaluación por imágenes se cuenta con tomografía de abdomen, resonancia magnética, tomografía con emisión de positrones y el Octreoscan7-10.

El tratamiento con octreótido y la evaluación con Octreoscan se basa en la presencia de receptores de somatostatina en tumores neuroendocrinos. El Octreoscan es útil en la detección de tumores ocultos, para el staging de la enfermedad, y para el seguimiento de lesiones metastásicas tratadas con octreótido o quimioterapia11.

Existe acuerdo en que el tratamiento de elección del tumor primario es la resección quirúrgica. Sin embargo, para las lesiones metastásicas la experiencia aún es reducida y se plantean varias alternativas de tratamiento.

El 60,7% de los glucagonomas son malignos; las metástasis ocurren en 51,4% de los casos12. El sitio más común de metástasis es el hígado, menos común los linfonodos, el hueso y el mesenterio.

La sobrevida más larga reportada para el síndrome del glucagonoma ha sido de 24 años, sin embargo, el promedio de sobrevida a 10 años es 51,6% en los casos de glucagonoma metastásico, y 64,3% en los casos sin metástasis12. En el paciente que presentamos la sobrevida actual pasa ya los 10 años desde el inicio clínico de su enfermedad.

Debemos destacar que actualmente el paciente se encuentra en perfecto estado de salud, ha continuado con su vida habitual en excelentes condiciones, inclusive realiza deporte y trota entre 5 y 10 kilómetros al día. A pesar de ser portador de un glucagonoma maligno por 10 años, los tratamientos a los que ha sido sometido y la respuesta a los mismos, le han permitido una buena sobrevida y una óptima calidad de vida.

Tratamiento de metástasis hepáticas del glucagonoma. El manejo inicial es conservador e incluye manejo médico de los síntomas, y el control continuo por imágenes para evaluar el crecimiento del tumor. En casos de evidenciar rápida progresión de la enfermedad o efectos de masa por el crecimiento del tumor se recomienda terapia médica o quirúrgica más agresiva13.

a) Resección quirúrgica: Está reservada para casos seleccionados con metástasis únicas, en número limitado y sin evidencia de otra diseminación, o cuando el tratamiento médico falla13,14.

b) Octreótido de larga duración: Es un nuevo análogo de la somatostatina cuya actividad dura 28 días, lo que facilita su administración y el control de los síntomas, con muy buena tolerancia13,15,16. Su efecto se basa en la presencia de receptores para somatostatina presentes tanto en glucagonomas como en la mayoría de tumores neuroendocrinos (80%).

c) Técnicas de ablación: Cuando las lesiones hepáticas aumentan a pesar del uso de Octeótido de larga duración están recomendadas técnicas de ablación como son embolización arterial, radiofrecuencia, y criocirugía13,16-18.

d) 90Y-DOTATOC: Es un tipo de radioterapia en la que se utiliza un péptido análogo a la somatostatina (tri-3-octreótido), unido al complejo DOTA marcado con el radioisótopo: el Ytrio-90. Su utilización también se basa en la presencia de receptores positivos para somatostatina, los que pueden ser comprobados con el Octreoscan. Los estudios iniciales muestran resultados satisfactorios19,4.

e) Quimioterapia: Los resultados no son tan alentadores como inicialmente se pensó. Puede ser usada como paliación cuando las técnicas de ablación fallan, o si existe enfermedad sistémica importante. Los esquemas mantienen el uso de Streptozicina en combinación con otros quimioterapeúticos20.

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Correspondencia a: Dr. Carlos Carvajal H. Lo Fontecilla 441. Clínica Las Condes. Servicio de Cirugía Adultos. 3° Piso. Teléfono: 2104340. Fax: 2432920. E mail: coloclc@entelchile.net