SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.129 número9Pioderma gangrenoso: experiencia clínica en 11 pacientesFibroelastoma papilar múltiple de válvula aórtica complicado de accidente vascular encefálico embólico.: Caso clínico índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.9 Santiago set. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001000900011 

Encefalopatía hepática crónica:
rol de niveles sanguíneos elevados
de manganeso y su relación con lesiones
en ganglios basales en la resonancia
magnética nuclear de cerebro.

Chronic hepatic encephalopathy is
associated whith high serum manganese
levels and basal ganglia hyperintensities.
Report of one case

Marcelo Miranda C, Luis Caballero E.

Chronic hepatic encephalopathy (CHE) is a disabling complication of chronic liver failure and porto-systemic shunt.The pathogenesis of CHE remains unclear but increased levels of ammonia are a basic feature. Several clinical and experimental observations support a role for manganese (Mn) in the pathogenesis of this disorder. Increased blood levels of Mn have been described in patients with CHE and this could lead to its accumulation on the basal ganglia and characteristic hyperintensities of basal ganglia as seen on magnetic resonance imaging (MRI) of the brain. We report on the clinical features and characteristic radiologic findings of a patient who presented with the neurologic syndrome of CHE and who had very high blood levels of Mn in the absence of an occupational exposure to this metal. Our report supports the hypothesis that Mn has a role in the pathogenesis of CHE and also suggests that brain MRI is a useful marker of the brain metabolic repercusion due to CHE (Rev Méd Chile 2001; 129: 1051-5).
(Key-words: Ammonia; Hepatic encephalopathy; Magnetic resonance imaging; Manganese)

Recibido el 14 de marzo, 2001. Aceptado el 23 de abril, 2001.
Departamento Neurología. Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Santiago de Chile.

Encefalopatía hepática y encefalopatía porto-sistémica son términos usados indistintamente para describir un complejo síndrome neurosiquiátrico asociado con daño hepático agudo o crónico, shunt porto-sistémico, o generalmente la presencia de ambos1.

La encefalopatía hepática crónica (EHC), también conocida como degeneración hepatocerebral adquirida, es la forma de encefalopatía hepática más infrecuente y con un peor pronóstico en cuanto a recuperabilidad2,3. La EHC consiste en manifestaciones neurológicas de curso crónico debido al compromiso del sistema nervioso central (SNC), destacando los síntomas de deterioro cognitivo y alteraciones conductuales asociadas a trastornos del movimiento. De estas últimas manifestaciones se han descrito parkinsonismo, temblor postural y acción, mioclonías como la característica asterixis y el corea3.

La fisiopatología de la EHC aún no está aclarada, se ha postulado que hay disfunción de la neurotransmisión dopaminérgica, glutamérgica y gabaérgica provocada por niveles tóxicos de amonio1. Sin embargo, también existe evidencia clínica que favorece un rol en su patogenia para el metal manganeso (Mn). En 1991 Kulisevsky y cols4 junto a Inoue y cols5 describieron la presencia de hiperintensidades simétricas en los ganglios basales visualizadas sólo en la secuencia T1 de la resonancia magnética de cerebro (RNM) en pacientes con falla hepática crónica. Imágenes similares se han descrito en pacientes con atresia biliar6, en sujetos sometidos a nutrición parenteral7 y en personas con exposición ambiental a Mn8,9. La desaparición posterior de estas imágenes luego de trasplante hepático10, cese del aporte de Mn parenteral11 y de tratamiento de la toxicidad respectivamente, han hecho postular que el depósito de Mn en el SNC sea el causante de estas lesiones8,12,13.

Se presentan las manifestaciones clínicas y hallazgos característicos en la RNM de cerebro de una paciente que inicia su enfermedad con síntomas neurológicos y cuyo estudio reveló la presencia de una EHC y niveles sanguíneos marcadamente elevados de Mn.

CASO CLÍNICO

Mujer de 51 años, sin antecedentes de patología neurológica o hepática, personal y familiar, y sin exposición ambiental a tóxicos, consulta por presentar hace 1 año progresiva lentitud en quehacer diario y alteración de la marcha con inestabilidad. Se asociaban también disartria y temblores de acción y sacudidades musculares en reposo (mioclonías) que afectaban a extremidades superiores. La familia la describe olvidadiza y con desorientación temporoespacial. No refiere ingesta de drogas ni alcohol. En el examen general destacaba una leve ictericia de escleras, sin evidencias de visceromegalias al examen abdominal ni estigmas cirróticos. En el examen neurológico destacaba una lentitud en respuestas con marcada disartria, desorientación temporoespacial, retenía sólo 2 objetos de 3. En la prueba Mini Mental obtuvo un puntaje de 22 (normal > 27). Se observó también asterixis en las extremidades superiores y ocasionales mioclonías generalizadas en reposo. La marcha era atáxica. No presentaba signos piramidales. Se apreciaba una bradikinesia generalizada con una marcha sin braceo, facie hipomímica y leve rigidez en rueda dentada bilateral. No se observó anillo de Kayser-Fleischer. Se solicitaron inicialmente un electroencefalograma estándar que mostró una lentitud generalizada y una RNM de cerebro cuya principal alteración es la presencia de hiperintensidades de señal visibles sólo en las secuencias T1 en ambos globus pálidos en forma simétrica, afectando en menor grado mesencéfalo (Figuras 1 y 2). A raíz de este hallazgo se solicitó amonio arterial cuyo valor fue: 207 uMol/lt (valor normal 9-33 uMol/lt) lo que confirmó presencia de encefalopatía hepática o la existencia de un shunt portosistémico. Las pruebas hepáticas solicitadas mostraron: bilirrubina total 1,2 mg/dl (rango normal hasta 1,1 mg/dl), fosfatasas alcalinas 150 U/l (rango normal 65-306), transaminasa oxalacética 35 U/l (rango normal 10-31), transaminasa pirúvica 25 U/l (rango normal 9-36), albuminemia de 4,5 g/dl (rango normal 3,5-5,0 g/dl), proteinemia 7 g/dl (rango 6,7-8,7), gammaglutamiltransferasa 20 U/l (rango: 7,5-39) y una protrombina de 65%. La ecotomografía abdominal reveló un hígado de tamaño levemente disminuido con signos sugerentes de cirrosis. Se observó una esplenomegalia leve con signos de hipertensión portal con una vena esplénica aumentada de tamaño y tortuosa. La determinación de antígeno hepatitis B, C, anticuerpos antimitocondriales, antinucleares y anti-ENA fue negativa. Está pendiente la realización de biopsia hepática.


FIGURA 1. A FIGURA 1. B
Figura 1. A) Secuencia T1 en el plano axial de resonancia magnética de cerebro que muestra lesiones simétricas hiperintensas en globus pálido (flechas). B) Estas lesiones no son visibles en la correspondiente secuencia T2, la que muestra una imagen normal.


Figura 2. A Figura 2. B
Figura 2. Secuencia T1 en el plano sagital de resonancia magnética de cerebro que muestra lesiones hiperintensas (flechas) en el globus pálido (A), y en la región mesencefálica (B).

No se observó alteración del sistema renal. La creatinina plasmática mostró un valor de 1 mg/dl. La ceruloplasmina mostró un valor de 15 mg/dl (rango normal 20-40 mg%/dl).

Se solicitaron finalmente niveles sanguíneos de manganeso que mostraron un valor de 27 ug/dl (valor referencia < 0,06 ug/dl)14.

Se inició tratamiento de EHC con régimen hipoprotéico 30 g proteínas, neomicina 2 g al día, lactulosa 30 g al día y enemas evacuantes. La observación al cabo de un mes mostró una leve reducción en el parkinsonismo y en la intensidad de las mioclonías.

DISCUSIÓN

Las manifestaciones clínicas de EHC son heterogéneas pero es importante señalar que pueden presentarse ya sea síntomas neurológicos o de disfunción hepática independientemente el uno de otro y pasar años incluso antes de que sea evidente alguna de la otra manifestación clínica3,15. Nuestra paciente presentó síntomas neurológicos por período de un año sin evidencia clara de disfunción hepática o portal lo que fue detectado sólo con exámenes. Además, estos pacientes pueden no haber tenido episodios de encefalopatía aguda llegando al coma en ningún momento de la evolución como así ha ocurrido en el caso presentado y en los comunicados por Jog y Lang3 y Lewis y cols15. La presencia de una grave disfunción hepática tampoco es necesaria para la aparición de este cuadro siendo en estos casos más relevante la presencia de un shunt portosistémico3,4,15. En nuestra paciente las pruebas hepáticas estaban prácticamente normales y disponemos de evidencia ecográfica pero no histológica de la presencia de una cirrosis bien compensada y sin una causa clara; clínicamente parece más relevante en nuestro caso el grado de hipertensión portal y shunt secundario como también lo describe Jog y Lang en uno de sus 3 casos3.

La EHC es considerada actualmente como una ruptura en la comunicación glía-neurona debido a los cambios inducidos por el amonio16. Este último provoca un desequilibrio entre la neurotransmisión excitatoria (mediada por glutamato) y la inhibitoria (mediada por el ácido gama-aminobutírico o GABA) con predominio de ésta última1. El aumento de actividad inhibitoria es debida a aumento de niveles de benzodiazepinas endógenas, aumento de liberación sináptica de GABA y una mayor actividad de receptores benzodiazepínicos debida al amonio1. El amonio cerebral es metabolizado en los astrocitos por la enzima glutamina sintetasa, la acumulación de glutamina en estas células puede contribuir a la presencia de edema y daño celular debido a falla energética1,3,17. Finalmente la presencia de amonio también puede inducir una depleción dopaminérgica en los ganglios basales del SNC18.

Se ha postulado también un rol para el metal manganeso en la patogenia de EHC. Este metal es excretado mayoritariamente por vía biliar por lo cual al haber disfunción hepática o shunt portosistémico es posible que se produzca un aumento de sus niveles sanguíneos y depósito en el SNC. El Mn tiene una especial afinidad por el sistema extrapiramidal compuesto fundamentalmente por los ganglios basales. tales como los núcleos pálidos, putamen, caudado, sustancia nigra en mesencéfalo8,19. Mn sería neurotóxico ya sea a través de depleción de dopamina, daño excitotóxico mediado por glutamato o estrés oxidativo8.

La evidencia más clara del rol de Mn la proporcionó Krieger y col8 quienes en 1995 estudiaron 10 enfermos cirróticos en etapa avanzada a través de la determinación de niveles sanguíneos de Mn, haciendo una correlación con la intensidad de la señal en los ganglios basales, y comparando con sujetos controles sin disfunción hepática. En 3 pacientes lograron además estudiar post-mortem la concentración tisular de Mn en los diversos núcleos basales. Estos autores obtuvieron una correlación directa entre la intensidad de señal en la RNM de cerebro y la elevación de niveles sanguíneos de Mn, determinando además una significativa elevación de la concentración tisular de Mn comparado con los sujetos control. Pujol y cols. estudiaron 77 pacientes con disfunción hepática crónica severa de distinta etiología y candidatos para trasplante hepático, lograron determinar la presencia de las lesiones ya descritas en la RNM en 75% de ellos y correlacionar directamente con la severidad de la falla hepática10.

Las características lesiones hiperintensas en ganglios basales se correlacionan no sólo con la severidad de la disfunción hepática, también con la severidad de la encefalopatía8,10. Sin embargo, estas lesiones pueden ya estar presentes en etapas subclínicas, lo que ha sugerido su utilidad potencial como marcador radiológico precoz de la repercusión cerebral anticipando su aparición10. Estas lesiones se caracterizan por su simetría, su aparición sólo en la secuencia T1 y no en la correspondiente secuencia T2 de RNM (Figura 1), y parecerían ser específicas de enfermedad hepática crónica, no habiéndose descrito en otros cuadros clínicos10.

No está aclarado si estas hiperintensidades de las estructuras basales cerebrales en la EHC indican realmente una intoxicación crónica por Mn o son un reflejo de mecanismos de adaptación8. Una mayor actividad de los mecanismos encargado de neutralizar el amonio, como es la enzima glutamina sintetasa, presente en los astrocitos, aumenta la demanda de Mn a quién utiliza como cofactor1,8, este hecho podría explicar estas lesiones en los ganglios basales y otras estructuras subcorticales.

El análisis de la experiencia clínica comunicada en la literatura y el caso clínico presentado, favorece la hipótesis que el metal manganeso se deposita en los ganglios basales en el SNC como consecuencia de una encefalopatía hepática o porto-sistémica, y que este metal pueda tener un rol en la patogénesis de este cuadro. La importancia potencial de esta asociación radica en la posibilidad del uso de terapia quelante como agente terapéutico para prevenir o lograr revertir las manifestaciones neurológicas de la EHC en forma similar a lo que ocurre por ejemplo con el uso de quelantes del cobre en la enfermedad de Wilson20.

REFERENCIAS

1. Albretch J, Jones E. Hepatic Encephalopathy: Molecular mechanisms underlying the clinical syndrome. J Neurol Sci 1999; 170: 138-46.        [ Links ]

2. Victor M, Adams R, Cole M. The acquired type of chronic hepatocerebral degeneration. Medicine 1965; 44: 345-96.        [ Links ]

3. Jog M, Lang A. Chronic Acquired Hepatocerebral Degeneration: Case reports and new insights. Mov Disord 1995; 10: 714-22.        [ Links ]

4. Kulisevsky J, Ruscalleda J, Grau JM. MR imaging of acquired hepatocerebral degeneration. AJNR 1991; 12: 527-8.        [ Links ]

5. Inoue F, Hori S, Narumi I. Portal systemic encephalopathy: presence of basal ganglia lesions with high signal intensity on MR images. Radiology 1991; 179: 551-5.        [ Links ]

6. Ikeda S, Yamaguchi Y, Sera Y, Ohshiro H, Uchino S, Yamashita Y et al. Manganese Deposition in the Globus Pallidus in Patients with Biliary Atresia. Transplantation 2000; 69: 2339-43.        [ Links ]

7. Mirowitz S, Westrich T, Hirsch J. Hyperintense basal ganglia on T1-weighted MR images in patients receiving parenteral nutrition. Radiology 1991; 181: 117-20.        [ Links ]

8. Krieger D, Krieger S, Jansen O, Gass P, Theilman L, Lichtneker H. Manganese and chronic hepatic encephalopathy. Lancet 1995; 346: 270-4.        [ Links ]

9. Yamada M, Ohno S, Okayasu I. Chronic manganese poisoning: a neuropathologic study with determination of manganese distribution in the brain. Acta Neuropathol 1986; 70: 273-8.        [ Links ]

10. Pujol A, Pujol J, Graus F, Rimola A, Peri J, Mercader J et al. Hyperintense globus pallidus on T1-weighted MRI in cirrhotic patients is associated with severity of liver failure. Neurology 1993; 43: 65-9.        [ Links ]

11. Mirowitz S, Westrich T. Basal ganglia signal intensity alterations: reversal after discontinuation of parenteral manganese administration. Radiology 1992; 185: 535-6.        [ Links ]

12. Saito H, Ejima A. Liver dysfunction and probable manganese accumulation in the brainstem and basal ganglia. J Neurol Neururg Psychiatry 1995; 58: 760-1.        [ Links ]

13. Hauser R, Zesiewicz T, Rosemurgy A, Martínez C, Olanow C. Manganese intoxication and chronic liver failure. Ann Neurol 1994; 36: 871-5.        [ Links ]

14. Falchuk K. Disturbances in trace element metabolism en Isselbacher K, Braunwald E, Wilson J Eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine 14ª Edición. New York. McGraw-Hill. 1998; 557.        [ Links ]

15. Lewis M, Mac Quillan G, Bamford J, Howdle P. Delayed myelopathic presentation of the acquired hepatocerebral degeneration syndrome. Neurology 2000; 54: 1011.        [ Links ]

16. Norenberg M, Neary J, Bender A, Dombro R. Hepatic encephalopathy: a disorder of glial-neuronal communication. Prog Brain Res 1992; 94: 261-9.        [ Links ]

17. Kosenko E, Kaminsky Y, Grau E. Brain ATP depletion induced by acute ammonia intoxication in rats is mediated by activation of the NMDA receptor. J Neurochem 1994; 63: 2172-8.        [ Links ]

18. Mousseau D, Penney P, Layrrgues G, Butterworth R. Selective loss of pallidal dopamine D2 receptor density in hepatic encephalopathy. Neurosci Lett 1993; 162: 192-6.        [ Links ]

19. Mena I, Marín O, Fuenzalida S, Cotzias G. Chronic Manganese poisoning-clinical picture and manganese turnover. Neurology 1967; 17: 128-36.        [ Links ]

20. Miranda M, Brinck P, Roessler J, González M, Troncoso M. Enfermedad de Wilson: experiencia clínica en 16 casos. Rev Méd Chile 1995; 123: 712-22.        [ Links ]