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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.11 Santiago nov. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000001100009 

Rechazo humoral en trasplante
cardíaco. Comunicación de dos casos

Humoral rejection in heart
transplantation. Report of two cases

Pablo Castro G, Germán Arriagada S, Mauricio Moreno S,
Sergio Morán V, Pedro Becker R, Ricardo Zalaquett S,
Iván Godoy J, Samuel Córdova A.

Heart transplantation is a therapeutic alternative for selected patients with refractory heart failure. Acute allograft rejection is one of the main causes of early death after transplantation. The cellular rejection is characterized by cellular infiltrates with or without miocyte necrosis. However, some patients develop left ventricular dysfunction due to rejection without evidence of cellular infiltration. In these patients, the rejection is mediated by antibodies and complement. Humoral rejection is a relative rare but potentially fatal form of acute allograft rejection. We report two patients with left ventricular dysfunction secondary to humoral rejection, shortly after cardiac transplantation. Both patients were treated with methylprednisolone, and azathioprine was substituted by cyclophosphamide. One patient underwent plasmapheresis. The clinical outcome was satisfactory and the left ventricular function returned to normal in both cases. The diagnostic and therapeutic strategies for the management of humoral rejection are reviewed (Rev Méd Chile 2000; 128: 1245-49).

(Key Words: Azathioprine; Heart transplantation; Methylprednisolone; Transplantation, isogeneic; Transplant rejection).

Recibido el 9 de mayo del 2000. Aceptado el 22 de junio del 2000.
Departamento de Enfermedades Cardiovasculares y Centro de Trasplante Cardíaco,
Pontificia Universidad Católica de Chile y Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional de Concepción, Chile.

El pronóstico de pacientes seleccionados con insuficiencia cardíaca terminal puede ser mejorado con el trasplante cardíaco. Según el último informe de la Sociedad Internacional de Trasplante Cardíaco y Pulmonar (ISHLT) la sobrevida del trasplante cardíaco al año es de 79%, a los 5 años de 65% y a los 10 años de 45%1. Las causas de muerte varían según el tiempo transcurrido desde el trasplante; en el primer año las más frecuentes son rechazo e infección, mientras que a largo plazo son más relevantes la enfermedad vascular y las neoplasias.

Se reconocen tres tipos de rechazo: agudo celular y humoral (vascular) y crónico. El rechazo celular es más frecuente y mejor caracterizado que el humoral; hay infiltración linfocitaria y grados variables de necrosis celular. Sin embargo, algunos pacientes presentan disfunción ventricular izquierda atribuible a rechazo, en ausencia de infiltración celular. En estos pacientes el rechazo es mediado por anticuerpos y complemento. El rechazo humoral es una forma relativamente rara, pero potencialmente fatal, de rechazo agudo. En 1988 Schuurman describe el primer caso clínico de rechazo humoral post-trasplante cardíaco2; posteriormente Hammond demuestra en estos casos, depósitos de inmunoglobulinas y complemento en el miocardio3. A continuación se describen dos casos de rechazo humoral post-trasplante cardíaco.

Caso 1. Hombre de 55 años, con antecedentes de hipertensión arterial, dislipidemia, infarto al miocardio y cirugía de revascularización en 1995. En buenas condiciones hasta abril de 1998, cuando comienza con insuficiencia cardíaca progresiva. El ecocardiograma mostró dilatación y disfunción sistólica ventricular izquierda severa, con fracción de eyección (FE) de 20%. La coronariografía mostró enfermedad de tres vasos y la prueba de talio, con re-inyección, no mostró viabilidad miocárdica. La prueba cardiopulmonar demostró un consumo de oxígeno máximo de 11 ml/kg/min. En insuficiencia cardíaca capacidad funcional IV (NYHA) refractaria ingresa a lista de trasplante; el que se realizó en marzo de 1999. El receptor y el donante fueron grupo sanguíneo A Rh(+). El HLA del receptor fue A28, A31, B35, B39, DR4, DR11; y del donante A28, A33, B21, B44, DR2, DR3. El PRA (panel de anticuerpos reactivos) fue 0% y el cross-match para linfocitos T y B, informado post-trasplante, fue negativo. La evolución post-operatoria inmediata fue satisfactoria. Se indicó inmunosupresión habitual con esteroides, ciclosporina y azatioprina. El ecocardiograma realizado a las 48 h. fue normal (FE=60%).

Una semana post-injerto evoluciona con hipotensión y shock cardiogénico. Se trató con dopamina y dobutamina, con respuesta parcial. La ecocardiografía, estando con inótropos, muestra una FE de 40%, con patrón restrictivo, paredes engrosadas y aumento de la masa ventricular izquierda. El cateterismo de arteria pulmonar evidenció: índice cardíaco de 1,8 l/min/m2, presión capilar pulmonar de 30 mmHg. y resistencia vascular sistémica de 2.000 dinas/cm/s-5; asociados a lactacidemia de 12 mmol/l. La biopsia endomiocárdica descartó rechazo celular (Grado 0 ISHLT). No se realizó inmunofluorescencia. Un nuevo PRA mostró viraje de 0 a 100%. Se agregó al tratamiento bolos de metilprednisolona, heparina intravenosa por 3 días, y se cambió azatioprina por ciclofosfamida. Al segundo día de tratamiento hubo mejoría clínica, de la FE (65%), del patrón restrictivo y adelgazamiento de las paredes del ventrículo izquierdo. Egresa a las 2 semanas en buenas condiciones clínicas, con tratamiento inmunosupresor de prednisona, ciclosporina y ciclofosfamida. A los 10 meses post-trasplante se encuentra asintomático y con estudio ecocardiográfico normal.

Caso 2. Hombre de 55 años, con antecedentes de ser ex-fumador, hipertensión arterial, infarto al miocardio y cirugía de revascularización en 1992. Comienza a fines de 1994 con insuficiencia cardíaca progresiva, llegando a capacidad funcional IV (NYHA) en el último año, a pesar de tratamiento médico adecuado. La coronariografía mostró puentes aorto-coronarios permeables. En 1998, por episodio de síncope, se realizó Holter de arritmias que mostró taquicardia ventricular no sostenida, iniciándose tratamiento con amiodarona. En enero de 1999 el ecocardiograma mostró dilatación y disfunción severa del ventrículo izquierdo (FE=18%). La prueba de talio mostró extenso infarto anterior, apical y lateral; la re-inyección no mostró viabilidad. En agosto de 1999 se hospitalizó con disnea de reposo para estudio pre-trasplante. Se compensó parcialmente con inótropos intravenosos, y estando en condición de alta, presentó paro cardíaco por taquicardia ventricular polimorfa. Se reanimó sin secuelas neurológicas, pero con falla cardíaca que requiere nuevamente de inótropos. Se activa de urgencia en lista de trasplante cardíaco, el que se efectuó el 24 de agosto sin complicaciones inmediatas. El receptor y el donante fueron grupo sanguíneo B Rh(-) y O Rh(-), respectivamente. El HLA del receptor fue A1, A32, B37, B38, DR4, DR10; y del donante A1, A2, B39, B57, DR7, DR15. El PRA pre-trasplante fue 0% y el cross-match para linfocitos T y B, informado post-trasplante, fue negativo. El tratamiento inmunosupresor inicial consistió en esteroides, ciclosporina y azatioprina. Biopsias endomiocárdicas y estudios ecocardiográficos de rutina fueron normales.

Un mes post-injerto presentó infección de la esternotomía y mediastinitis secundaria, requiriendo varios aseos quirúrgicos, tratamiento antibiótico prolongado y disminución de la inmunosupresión. Se realizó seguimiento ecocardiográfico seriado el cual, a la octava semana, mostró ventrículo izquierdo no dilatado, de paredes engrosadas (14 mm) y función sistólica levemente disminuida (FE=55%). La biopsia endomiocárdica fue negativa para rechazo celular (Grado O ISHLT). Una semana más tarde, el ecocardiograma demostró una caída de la FE a 35% y mayor engrosamiento de sus paredes. Se repitió biopsia que no mostró infiltrado linfocitario ni necrosis celular, existía ligero edema endotelial y la inmunofluorescencia para inmunoglobulinas IgG, IgM e IgA, complemento (C1q y C3) y fibrina fue negativa. Se trató con bolos de metilprednisolona, heparina intravenosa, y se cambió azatioprina por ciclofosfamida. Además, se realizó plasmaféresis durante 3 días. El PRA repetido es de 0% y nuevo cross-match fue positivo para células T y B. A las 48 h. de tratamiento la FE mejoró a 55% y disminuyó el grosor de las paredes del ventrículo izquierdo. El paciente evolucionó en condiciones estables, completando tratamiento antibiótico por su mediastinitis. Al cuarto mes post-trasplante se encuentra asintomático y en tratamiento inmunosupresor con prednisona, ciclosporina y ciclofosfamida.

DISCUSIÓN

En ausencia de inmunosupresión, el órgano trasplantado invariablemente presentará injuria progresiva mediada por una respuesta inmune. En esta respuesta el linfocito T CD4 es una célula crucial, tanto en la iniciación como en la coordinación del rechazo4. Además del reconocimiento del linfocito T CD4 de los antígenos del injerto, codificados en el complejo mayor de histocompatibilidad, se requiere una segunda señal (coestimulatoria)5. Éstas son determinadas por interacciones moleculares entre las células T y las células presentadoras de antígenos. Las células T CD4 aloactivadas interactúan, vía contacto directo célula-célula y/o citoquinas, con células efectoras del rechazo4. A través de la activación de células B, células T CD8 citotóxicos y monocitos/macrófagos se promueve la producción de aloanticuerpos, lisis celular antígeno específico y la respuesta de hipersensibilidad retardada4.

En el rechazo celular predomina la respuesta de los linfocitos T citotóxicos, y por lo tanto, en la histología se manifiesta principalmente por un infiltrado linfocitario en el miocardio. Dependiendo de la extensión, patrón del infiltrado, y presencia de daño de los cardiomiocitos se estratifica su severidad6.

El rechazo humoral, en cambio, es mediado por anticuerpos. La histología e inmunofluorescencia han sido de utilidad para su diagnóstico. Puede encontrarse edema endotelial y/o vasculitis, depósito vascular de inmunoglobulinas (IgG, IgM e IgA) y complemento (C3 y C1q)7, observándose con mayor frecuencia la presencia de IgM y C1q. La fluorescencia capilar generalmente tiene un patrón lineal y la presencia de HLA-DR vascular positivo es frecuente3,7. Puede existir depósito de fibrinógeno, cuyo valor diagnóstico es contradictorio7,8; reconociéndose ser un predictor de enfermedad coronaria y falla del injerto9.

Una inmunofluorescencia negativa no descarta un episodio de rechazo humoral. Bonnaud encontró inmunofluorescencia positiva en el miocardio normal, en biopsias precoces post-trasplante y en daño isquémico del injerto, e inmunofluorescencia negativa en pacientes con perdida del injerto de causa inmunológica10.

La detección de inmunoglobulinas y complemento depende además de la velocidad de remoción (internalización) en la que participan células endoteliales. La determinación de C4d endotelial se relaciona mejor que C1q, C3 e IgM con la perdida del injerto, el cual por ser más estable permanece unido a la membrana sin internalizarse11.

Existen evidencias que los pacientes que producen anticuerpos citotóxicos, a pesar de la inmunosupresión con ciclosporina y esteroides, tienen peor evolución post-trasplante. En el estudio de Rose, de 118 pacientes trasplantados cardíacos, 66 presentaron anticuerpos citotóxicos anti-HLA. Estos pacientes tuvieron una sobrevida significativamente menor, y mayor frecuencia de enfermedad coronaria del injerto12.

Clínicamente el diagnóstico de rechazo humoral puede sospecharse por la presencia de hipotensión, aumento de la presión venosa yugular o presencia de tercer ruido; es más precoz y se asocia a mayor compromiso hemodinámico que el celular8. Los factores de riesgo son: un elevado porcentaje de PRA3, cross-match positivo, sensibilización a OKT313, y enfermedad del suero causada por otra terapia antilinfocítica. El pronóstico generalmente no es bueno, con una sobrevida que varia entre 44 y 80%3.

La ecocardiografía constituye un examen de gran valor diagnóstico para rechazo humoral, observándose disfunción sistólica, aumento de la masa y grosor de las paredes del ventrículo izquierdo, aunque este hallazgo tiene una sensibilidad desconocida14. El aumento de la masa ventricular generalmente es más marcado que en el rechazo celular14.

Los corticoides intravenosos (metilprednisolona) constituyen parte de la terapia del rechazo tanto celular como humoral, ya que inhiben la activación de las células T y la injuria tisular mediada por macrófagos4. El cambio de azatioprina a ciclofosfamida fue una medida utilizada en estos casos de rechazo humoral. Se sabe que la ciclofosfamida es más efectiva en bloquear el mecanismo inmune humoral, y ser más efectiva sobre las células B que la azatioprina15. Además, la sustitución de azatioprina por ciclofosfamida es bien tolerada y disminuye la incidencia de rechazo recurrente15. La plasmaféresis es otra modalidad de tratamiento aceptada para rechazo humoral, sería más favorable en pacientes cross-match positivo a linfocitos T o B que presentan rechazo humoral16.

La heparina fue instituida en ambos casos, dado los beneficios teóricos que se le atribuyen, como la disminución del depósito de fibrina e inhibición de la proliferación del músculo liso, por bloqueo de la fase G1 del ciclo celular. También induce un estado de tromboresistencia por unirse al endotelio, inhibiendo así el aloreconocimiento de los receptores en la superficie de las células endoteliales17.

Existen otras alternativas de inmunosupresión como el micofenolato, que cuando reemplaza a la azatioprina en la terapia estándar triasociada, puede ser más eficaz en disminuir la incidencia de rechazo. Kobashigawa randomizó 650 pacientes a azatioprina o micofenolato y observó menos episodios de rechazo, especialmente de los casos con compromiso hemodinámico18, por lo que podría extenderse su uso al tratamiento del rechazo humoral.

Los tratamientos dirigidos a suprimir los clones de células T específicas al donante, como la fotoféresis, tienen la ventaja de disminuir el rechazo sin aumentar la toxicidad de las drogas inmunosupresoras. La fotoféresis disminuye tanto el riesgo de rechazo post-injerto, como el engrosamiento de la íntima de las arterias coronarias19.

Los casos clínicos reportados fundamentan su diagnóstico en el deterioro de la función ventricular evaluado por ecocardiografía, la ausencia de elementos de rechazo celular en la biopsia, viraje del PRA de 0 a 100% en un caso, y la buena evolución post-terapia para rechazo humoral; principalmente recuperación de la función ventricular. Los elementos ecocardiográficos son concordantes con lo publicado para el diagnóstico de rechazo humoral: aumento de la masa y grosor del ventrículo izquierdo. En un caso se realizó inmunofluorescencia, examen no rutinario en los protocolos de trasplante cardíaco, siendo esta negativa. En estos casos fue fundamental la instalación de una terapia adecuada que asegure la supervivencia del injerto, y por tanto, el pronóstico del paciente.

Correspondencia a: Dr. Pablo Castro G. Centro de Trasplante Universidad Católica de Chile. 6º piso, Unidad Coronaria. Marcoleta 367, Santiago de Chile. Fax: 6641985. E-mail: pcastro@med.puc.cl

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