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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.10 Santiago oct. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000001000010 

Acidosis láctica fatal en paciente
con síndrome de inmunodeficiencia
adquirido y tratamiento antiretroviral
de alto grado de actividad: comunicación
de un caso

Fatal lactic acidosis in a patient with
acquired immunodeficiency syndrome
treated with highly active antiretroviral
therapy. Report of one case

Martín Lasso B, Jorge Pérez G, L. Miguel Noriega R,
Rebeca Northland A.

Type B lactic acidosis occurs without any evidence of cellular hypoxia and is associated with the use of drugs or toxins. We report a 36 years old woman with acquired immunodeficiency syndrome that was admitted to the hospital with a severe lactic acidosis. She had been treated with didanosine, stavudine and efavirenz for four months prior to admission. Despite the use of high bicarbonate doses and vasoactive drugs, the patient had a catastrophic evolution and died in shock and multiple organ failure, 68 hours after admission. (Rev Méd Chile 2000; 128: 1139-43).
(Key-Words: Acquired immunodeficiency syndrome; Antiviral agents; Didanosine; Efavirenz; Stavudine)

Recibido el 12 de julio, 2000. Aceptado en versión corregida el 13 de julio, 2000.
Hospital Dr. Sótero del Río. Puente Alto, Santiago. Fundación Arriaran. Santiago, Chile.

El incremento de ácido láctico es una importante causa de acidosis metabólica con anion gap elevado1. Las condiciones que pueden llevar a la acumulación de lactato se dividen en dos categorías: tipo A asociada a hipoxia tisular y tipo B que ocurre sin ninguna evidencia clínica de hipoxia tisular. En este último grupo se ha implicado drogas o toxinas como biguanidas, metformina, alcoholes, salicilatos, agentes adrenérgicos e isoniacida2.

Los análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa (ANITR) del virus de inmunodeficiencia humano (VIH) han sido involucrados en los últimos años con fenómenos graves de acidosis láctica y disfunción hepática3-10. A continuación comunicamos el caso clínico de una paciente con infección por VIH y acidosis metabólica fatal asociada a drogas antiretrovirales.

CASO CLÍNICO

Mujer de 36 años de edad que ingresó a urgencias de nuestro hospital el día 10 de octubre de 1999 por un cuadro de 3 semanas de vómitos alimentarios, dolor abdominal difuso y compromiso cuantitativo de conciencia. Era portadora VIH confirmada por el Instituto de Salud Pública en julio de 1998. El 2 de junio de 1999 inició tratamiento antiretroviral de alto grado de actividad (TAAGA) con didanosina (Videx®), stavudine (Zerit®) y efavirenz (Stocrin®) en dosis habituales y lo mantuvo por 4 meses. No tenía antecedentes de infecciones oportunistas o neoplasias asociadas al VIH. Su carga viral era de 46 copias/ml y el recuento de linfocitos CD4 de 248 células/ml, ambos medidos 21 días después de iniciada la TAAGA. Los fármacos antiretrovirales fueron suspendidos 1 semana antes de su ingreso.

El examen físico inicial mostró una paciente confusa y con deshidratación moderada, presión arterial (PA) de 155/92 mm Hg, frecuencia cardiaca (FC) de 114/mit, frecuencia respiratoria (FR) de 24/mit y una temperatura (T°) de 36,4C°. El examen cardiopulmonar fue normal; el abdomen era blando depresible e indoloro, con ruidos hidro-aereos normales y sin evidencia de irritación peritoneal. La evaluación ginecológica fue normal, no tenía rigidez de nuca y no mostró otras alteraciones neurológicas adicionales a la descrita.

Exámenes de laboratorio (Tabla 1). Destacaba una acidosis metabólica severa. La radiografía de tórax fue normal, no se realizó ecografía abdominal a su ingreso. Después de su admisión la paciente presentó hipotensión refractaria a cristaloides endovenosos y dopamina; del mismo modo la acidosis metabólica no fue revertida pese al uso de cantidades importantes de bicarbonato de sodio; la concentración de lactato en sangre fue de 168,5 mg/dl. En estas circunstancias se inició tratamiento con riboflavina 50 mg/día por sonda naso-gástrica.

Luego de 24 h de su ingreso fue trasladada al Servicio de Intermedio Médico en condición crítica con PA: 58/28 mmHg, FC: 117, FR: 27, respiración de Kussmaul y T°: 36,7C°. Destacaba paciente en sopor profundo, con anisocoria discreta (midriasis en pupila izquierda) y dolor abdominal difuso mayor en fosa ilíaca derecha con resistencia muscular. Fue evaluada por el equipo de cirugía que descartó un proceso de resolución quirúrgica, la ecografía abdominal demostró un hígado normal con escaso líquido peritoneal cuyo estudio citoquímico determinó ligera turbidez, color amarillo, proteína: 1,7 g/L, glucosa: 111 mg/dL, recuento celular: 210 cel/mm3, 68% de mononucleares y 32% de polimorfonucleares, con hematies (++).

Su evolución posterior fue catastrófica desarrollando falla multiorgánica con insuficiencia respiratoria que requirió ventilación mecánica, shock refractario pese al apoyo con dopamina, noradrenalina y adrenalina en altas dosis, insuficiencia renal aguda con oliguria, insuficiencia hepática y coma profundo. La acidosis metabólica severa persistió, aumentó el lactato, amilasa y creatinfosfokinasa, y tuvo hipokalemia (Tabla 1). La paciente falleció 68 h después de su admisión, no se realizó necropsia.

DISCUSIÓN

La producción de ácido láctico a nivel celular ocurre a partir del ácido pirúvico que es el producto final de la glicolisis citoplasmática (Figura 1); en condiciones de hipoxia tisular la oxidación mitocondrial de glucosa no se produce y por ello la célula debe obtener su energía en forma de adenosin tri-fosfato (ATP) exclusivamente de la glicolisis la cual no es dependiente de oxígeno. La acumulación de piruvato detiene la glicolisis y con ello la producción de ATP, es en este punto que la formación de lactato impide esta acumulación desempeñando con ello el papel de "desagüe" y prolongando por algunos minutos la vida celular en condiciones anaerobias11. Por otro lado el ADN mitocondrial (ADNm) comanda los procesos de fosforilación oxidativa que genera más del 90% del ATP celular. Cuando existe inhibición de la polimerasa de ADNm se produce un ADNm defectuoso que impide la síntesis de ATP obligando a tomar el ATP de la glicolisis como fuente principal de energía y con ello favorecer la formación de mayores cantidades de ácido láctico11,12. El ADNm es 10 veces más susceptible de mutar que el ADN nuclear12 y se ha postulado por aquello que los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa inhiben la polimerasa del ADNm produciendo un ADNm alterado y que genera en última instancia incremento de lactato9,10. La interferencia con el metabolismo mitocondrial también explicaría el hígado graso ya que los ácidos grasos son oxidados en la mitocondria y una falla en este proceso puede resultar en acumulación de triglicéridos a nivel hepático6,10. En el caso que nos ocupa la paciente recibió por aproximadamente 4 meses una combinación de fármacos antiretrovirales que incluían didanosina y stavudina, los mismos que han sido implicados con mayor frecuencia en casos de acidosis láctica y falla hepática con una incidencia anual de hiperlactacidemia específica para estos fármacos de 1,56% al año de tratamiento (Maulin L, et al: Emerging complications of antiretroviral therapy: symptomatic hyperlactatemia. 39th ICAAC San Francisco California USA Sep 1999 Libro de resúmenes), sin embargo casi todos los ANITR han sido asociados con estas complicaciones en una frecuencia variable (Boxwell DE, Styrt BA. Lactic acidosis in patients reciving nucleoside reverse transcriptase inhibitors. 39th ICAAC San Francisco California USA Sep 1999 Libro de resúmenes). El efavirenz es un análogo no nucleósido inhibidor de la transcriptasa reversa de última generación y no se ha descrito acidosis láctica asociada a esta droga13.

FIGURA 1. Producción de ácido láctico y adenosin tri-fosfato (ATP) a nivel celular.

La condición clínica de la paciente previa a su admisión era buena con un nivel de linfocitos CD4 bajo sin llegar a niveles críticos y una carga viral mínima que probablemente traducía el beneficio obtenido de 3 semanas de TAAGA. No presentaba neoplasias, miopatía, sepsis, shock o falla cardíaca que pudieran condicionar acidosis láctica14. El sexo femenino se asocia con mayor frecuencia (85%) a la acidosis láctica fatal (Boxwell DE, et al). Los vómitos, el dolor abdominal y el sopor son síntomas propios de la hiperlactacidemia. A su ingreso la paciente se encontraba deshidratada pero no había evidencia de shock, sin embargo a las pocas horas presentó hipotensión la que fue refractaria al aporte de volumen y a las drogas vasoactivas, se constató una acidosis metabólica severa (Tabla 1) a la que se atribuyó el compromiso sensorial1. La concentración de lactato fue muy elevada (Tabla 1) y rebasaba con creces los niveles promedio de 39 mg/dl (4,42 mmol/dl) que muestra la literatura en estos casos (Maulin L, et al). Dosis elevadas de bicarbonato fueron administradas sin lograr revertir la acidosis metabólica y sin recuperar la hemodinamia, generando al pasar las horas mayor incremento del ácido láctico, este hecho se ha descrito especialmente en pacientes críticos con acidosis láctica15,16. Se administró también riboflavina debido a que hay otros mecanismos en la producción de acidosis láctica en el paciente VIH distintos del adjudicado a los ANITR, comunicandose casos como el nuestro en que la suspensión de estos fármacos no revierte la hiperlactacidemia4,5,7,9. Está demostrado además un déficit de riboflavina leve a moderado en pacientes VIH17, esta vitamina es un cofactor para la cadena de transporte de electrones en la fosforilación oxidativa mitocondrial actuando asociado a flavoproteína, flavin mononucleótido y flavin adenin dinucleótido11,18. Hay también casos de tratamiento exitoso de la acidosis láctica y VIH con riboflavina pero en pacientes con pH mayor y lactato menor que los de nuestro caso18,19. Otros tratamientos para la acidosis láctica en pacientes VIH también han sido probados con relativo éxito como la carnitina (Boxwell DE, et al) sin ningún resultado como la terapia que renueva el ADNm: tiamina7, timidina y uridina9. Otra opción de manejo para la acidosis láctica en pacientes críticos es el dicloroacetato que ha probado disminuir significativamente el lactato pero sin ninguna repercución en la hemodinamia y en la mortalidad20. En la actualidad la principal arma para el manejo de estos pacientes es la diálisis y especialmente la hemodiafiltración continua con anticoagulación regional con citrato2,21. La paciente no pudo acceder a este último procedimiento por su inestabilidad hemodinámica.

No existió evidencia clínica ni de laboratorio de hepatitis, la ecografía abdominal no mostró un hígado graso, el tiempo de protrombina bajo se atribuyó a una coagulopatía de consumo secundaria al shock. La amilasa aumentó 10 veces su valor normal y la creatinfosfokinasa estuvo persistentemente elevada reflejo de isquemia mesentérica y rabdomiolisis respectivamente. La evolución final de la paciente fue consecuencia del shock refractario que generó una falla multiorgánica y su posterior fallecimiento. Por último es importante reconocer que la acidosis láctica severa por sí misma tiene un pronóstico ominoso con una media de supervivencia de 38,5 h, con 59%, 41% y 17% de sobrevida al día 1, día 3 y día 30 de iniciado el cuadro respectivamente22.

Es importante mantener en nuestros pacientes con ANITR una búsqueda dirigida de la acidosis láctica para prevenir situaciones tan críticas y fatales como el caso que hemos presentado.

Correspondencia a: Dr. Martín Lasso B. Hospital Dr. Sótero del Río. Av. Concha y Toro 3459. Corporación de Investigaciones Médicas 2° piso hospital. Fono 2898907. Fono fax: 2955026.

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