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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.8 Santiago ago. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000800002 

Impacto de la terapia anti retroviral
en la mortalidad de pacientes VIH (+)
chilenos: estudio caso-control
(MORTAR)

Impact of antiretroviral therapy in
mortality of Chilean HIV (+) patients:
a case-control study

Marcelo Wolff R, Claudia Bustamante M, Teresa Bidart H,
Jeannette Dabanch P, Alexis Diomedi P y Rebeca Northland A.

 

Background: Combined antiretroviral therapy (AVR) has shown a protective effect (PE) on morbidity and survival in HIV (+) patients of industrialised countries where triple-drug therapy (ARV-3) is standard. In Chile the public health system began providing double-drug therapy in 1997 (ARV-2) with 2 reverse transcriptase inhibitors. Aim: To assess the impact of ARV in morbimortality of HIV (+) patients in Chile after a year of follow up. Patients and methods: Retrospective case-control (1:1) study. Cases were 97 patients followed during 1997 for 6 or more months and dying during that period. Each case had a control of the same gender and CDC stage, similar age and CD4 count, but surviving a same period of follow up. A comparison of ARV before and during follow up (rate and type) was done. P carinii prophylaxis, pneumococcal immunization at baseline or follow up, frequency of hospital admissions and occurrence of opportunistic infections in both groups were assessed. Odds ratio (OR) for mortality, hospitalisation and opportunistic infections in ARV user, as well as treatment PE were calculated. Results: Twenty four (24.7%) cases and sixty six (68%) controls received ARV during follow up (p< 0.001), OR was 0.15 (CI 95% 0.08-0.3), p < 0.001, the PE was 6.6 for ARV users versus non users, among cases 19 patients received ARV-2 and five received ARV-3. Among controls, 41 patients received ARV-2 and 25 received ARV-3. These differences established an OR of 0.20 (CI 95% 0.09-0.04) and a PE of 5 for ARV-2 versus no ARV. For ARV-3 compared with no ARV the OR was 0.08 (CI 95% 0.003-0.26), and the PE 12.5. Fifty three (54.6%) cases and 13 (13.4%) controls required hospital admission, OR 0.49 (CI 95% 0.25-0.94), p=0.03, and PE of 2.04 of ARV versus no ARV; 82 (85.3%) cases and 50 (51%) controls had opportunistic infections, OR 0.5 (CI 95% 0.26-0.96), p=0.03 and PE of 2 for ARV versus no ARV. There were no significant differences in prior ARV, prophylaxis and immunisation between cases and controls. Conclusions: This study showed the high impact of ARV in short term morbimortality of HIV(+) patients and the need to implement antiretroviral therapy to all patients as an official health policy. This study did not answer the question of the role, if any, of weaker-than standard antiretroviral therapy. (Rev Méd Chile 2000; 128: 839-45).
(Key-words: HIV antibodies; HIV seropositivity, Retroviridae infections, Reverse transcriptase inhibitors).

Recibido el 3 de marzo, 2000. Aceptado en versión corregida el 22 de junio, 2000.
Fundación Arriarán. Unidad de Infectología, Departamento de Medicina, Campus Centro,
Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Servicio de Medicina, Hospital San Borja-Arriarán.

Luego del inicio de la epidemia de infección por VIH en el mundo occidental y de la identificación de su agente causal, el virus de inmunodeficiencia humana, se empezó rápidamente a desarrollar drogas de eficacia anti retroviral siendo la primera de ellas la zidovudina que aún es droga de primera línea para esta infección1,2. Así se dio comienzo hace ya más de 15 años a la llamada monoterapia cuyo impacto en mortalidad y morbilidad fue discreto3. Estos resultados se mantuvieron invariables con la aparición de nuevas drogas de acción anti retroviral4,5.

A comienzos de la década de los 90 el uso asociado de estos medicamentos, todos de similar mecanismo de acción –inhibidores de transcriptasa reversa (ITR)– probó tener mayor eficacia que la monoterapia6-9. Esta biterapia no alcanzó a ser aplicada extensivamente en los países industrializados por el rápido desarrollo de nuevos medicamentos, especialmente aquellos con un diferente mecanismo de acción –inhibidores de proteasas (IP)– que, asociados a los anteriores constituyeron el comienzo de la terapia anti retroviral (TAR) moderna. Una vez iniciada la TAR combinada se pudo constatar una disminución significativa en morbilidad, incidencia de infecciones oportunistas, frecuencia de hospitalizaciones y mortalidad asociadas a la infección por VIH y cuyos resultados más pronunciados se relacionaron al advenimiento de la terapia combinada que incluyera IP10-12. Con esto los países industrializados iniciaron masivamente estas terapias asociadas para la población infectada. Este vertiginoso avance en el desarrollo de nuevos medicamentos y los espectaculares resultados alcanzados impidieron que se evaluara claramente el efecto de la terapia doble con dos ITR aunque se pudo establecer que el efecto de éstos era menos intenso y duradero que el de terapias más agresivas13,14.

La creciente complejidad del tratamiento anti retroviral determinó un aumento sustancial del costo de estas terapias, costo que pudo ser asumido por la mayoría de los países industrializados estableciendo una clara diferencia con los países de menos recursos, los que sencillamente no estaban en condiciones de otorgar ninguna terapia por muy básica que ésta fuera, como es la situación de la mayoría de los países africanos, o la de países de recursos intermedios que podían al menos optar a terapias menos potentes (biterapias)15-17. El Ministerio de Salud de Chile inició la entrega de drogas anti retrovirales a la población beneficiaria de la salud pública, primero en forma de monoterapia desde el año 1993 para luego, desde 1997, iniciar el programa de terapia con 2 ITR para una parte de la población.

El objetivo principal de este estudio fue evaluar el impacto de diversas modalidades de TAR, en especial la terapia doble, en la mortalidad de pacientes VIH a través de un estudio retrospectivo de casos y controles denominado MORTAR (mortalidad y terapia anti retroviral). Un objetivo secundario fue determinar, con la misma metodología, el impacto de TAR en la frecuencia de hospitalizaciones y ocurrencia de infecciones oportunistas (IO).

MATERIAL Y MÉTODO

El estudio fue un análisis retrospectivo caso-control pareado, con 1 control para cada caso y cálculo de la "razón de ventaja o disparidad" –el número de veces en que varía la probabilidad de exposición (TAR) de los enfermos con el evento elegido (muerte) en comparación con los controles (sobrevivientes)– denominado Odds Ratio (OR). Se procedió a determinar:

- El grado de exposición a TAR y el tipo de ésta junto a su impacto durante un período de observación en un grupo de pacientes fallecidos (casos) y otros similar pero sobreviviente (controles).

- El impacto de TAR en mortalidad, hospitalizaciones y ocurrencia de IO.

Población: La población a estudiar forma parte de los pacientes atendidos en Fundación Arriarán: Centro de Atención Integral de Enfermedad por VIH ubicada al interior del hospital San Borja-Arriarán y que, entre otros, tiene el objetivo de llevar a cabo el programa SIDA del Servicio de Salud Metropolitano Central.

Casos: Pacientes fallecidos durante 2 períodos consecutivos de 12 meses cada uno (1997-1998) que hubieran tenido más de 6 meses de seguimiento durante esos períodos.

Controles: Pacientes con iguales características que hubieran sobrevivido estos mismos períodos. Para cada paciente fallecido se seleccionó un paciente que hubiera sobrevivido y que fuera de igual sexo, edad similar ± 9 años, igual clasificación CDC (Centers for Disease Control and Prevention) e igual CD4 ± 70 cels x mm3.

El estudio abarcó una población de pacientes fallecidos (casos), durante 1997 y 1998. Cada caso tuvo un control (1:1). Tanto para casos como para controles se llenó una ficha especial que incluía los datos basales al momento del ingreso, la evolución durante el seguimiento y, muy en particular, el uso de TAR y sus características tanto previo al inicio de este seguimiento como durante éste.

Análisis estadístico: Se utilizó el método de Odds Ratio, considerándose una diferencia significativa un valor de p < 0,05.

RESULTADOS

Se estudiaron 97 casos (50 fallecidos durante 1997 y 47 durante 1998) y 97 controles.

La Tabla 1 muestra las características de la población destacando que los controles cumplieron con el objetivo de ser similar a los casos. La edad promedio fue de 34 años, el 95% de la población fue de sexo masculino, el recuento promedio de CD4 fue de 151 y de 141 células por mm3, para casos y controles respectivamente; el 88% de los pacientes estaba en etapa SIDA tanto casos como controles. En esta tabla también se evalúa la frecuencia de uso de TAR previa al inicio del seguimiento para este estudio y muestra que 41 casos (42,1%) habían recibido terapia previa al seguimiento en comparación a 36 (37,1%) de los controles, diferencia no significativa.

La Tabla 2 muestra el porcentaje de pacientes en TAR durante el período de seguimiento del estudio: 24/97 (24,8%) de los casos y 66/97 (68%) de los controles recibieron TAR, p<0,00001. El OR protector de la TAR sobre mortalidad fue de 0,15 (IC 95%, 0,08-0,3) y FP de 6,6 veces en relación con la ausencia de TAR. También se muestran los efectos de la terapia doble (2 ITR) y triple (2 ITR + 1 IP) respectivamente: 19/92 (20,6%) de los casos y 41/72 (56,9%) de los controles recibieron TAR doble (se excluyeron los con TAR triple por grupo). El OR protector de TAR doble respecto a la ausencia de terapia fue de 0,2 (IC 95%, 0,09-0,4), p < 0,00001 y FP de 5 veces sobre la ausencia de terapia. Cinco de 78 (6,4%) casos y 25/56 (44,6%) controles recibieron TAR triple (se excluyeron casos y controles con TAR doble). El OR protector de TAR triple sobre ausencia de TAR fue de 0,008 (IC 95%, 0,030,26), p< 0,000001 y FP de 12,5 sobre la ausencia de TAR.

La Tabla 3 muestra la distribución de hospitalizaciones entre los pacientes con y sin TAR. Las hospitalizaciones fueron más frecuentes en los pacientes sin TAR; el OR de hospitalización en presencia de TAR fue de 0,49 (IC 95% 0,24-0,94, p=0,03) con FP de 2,04. La Tabla 4 muestra la distribución de IO mayores (eventos definitorios de SIDA) en la población de acuerdo al uso o no de TAR. Las IO fueron más frecuentes en pacientes sin TAR. El OR para IO en presencia de TAR fue 0,5 (IC 95% 0,25-0,96), p=0,03 con FP de 2.

No hubo diferencias entre la frecuencia de profilaxis anti Pneumocystis carinii durante el seguimiento de casos (93,8%) y controles (94,8%) ni de la frecuencia de inmunización con vacuna antineumocócica, 7,3% y 10,3% respectivamente en casos y controles.

DISCUSIÓN

Luego de aparecer la pandemia de SIDA se describió rápidamente su historia natural y las diferencias regionales así como las dependientes del mecanismo de adquisición, edad y género de la población. Lentamente se fue modificando esta historia natural sobre la base de 3 hitos fundamentales: diagnóstico y tratamiento de las infecciones oportunistas, muchas de ellas poco habituales; prevención de infecciones oportunistas, en particular neumonía por P. carinii, tuberculosis y toxoplasmosis y, luego, la terapia anti retroviral. La primera droga descrita con alguna utilidad fue la zidovudina que a mediados de la década de los 80 demostró disminución de mortalidad y de infecciones oportunistas al corto plazo en población con enfermedad moderadamente avanzada o en etapa SIDA1,2, pero no en asintomáticos con CD4 alto ("³ 500). Otros medicamentos similares mostraron los mismos resultados4,5. Sin embargo, el uso combinado de estos medicamentos mostró un salto cualitativo en eficacia en disminución de morbilidad y mortalidad señalando, a mediados de la década del 90, el fin de la monoterapia3,4. El impacto de la biterapia no pudo ser evaluado con profundidad pues con el desarrollo de la segunda familia de drogas anti retrovirales –los inhibidores de las proteasas– se estableció como estándar la terapia más agresiva con al menos 3 drogas anti retrovirales dando comienzo a la TAR moderna, llamada terapia anti retroviral de alto grado de actividad (conocida en inglés como HAART), con gran impacto en reducción de morbilidad, requerimiento de hospitalización y mortalidad en comparación con los controles históricos18-20. Paralelamente nuevos avances permitieron entender mejor la patogenia de la enfermedad y precisar factores pronósticos y de monitoreo terapéutico más objetivos y directos. Entre éstos destaca la caracterización de la dinámica viral con alta y permanente replicación viral asociada a masiva destrucción y reemplazo de linfocitos CD421, la medición de la viremia (carga viral) y la correlación entre esta carga viral, el pronóstico22,23 y la respuesta a tratamiento24.

Inicialmente, estudios con metodología similar a la empleada en este estudio (caso-control) permitieron relacionar estos cambios favorables en la historia natural al uso de TAR25. Entre otros esta metodología fue fundamental para aclarar y cuantificar la eficacia protectora de zidovudina post exposición a líquidos biológicos de riesgo26.

Si bien los beneficios y el impacto favorable estaban claramente relacionados a la incorporación en el tratamiento de los IP, estos cambios se iniciaron aún antes, desde el inicio generalizado de biterapia con 2 ITR10-13,27,28. Dada la utilidad de esta metodología que determina el OR y puede aproximarse a la cuantificación del riesgo relativo de ocurrencia de un desenlace frente a una determinada intervención, se decidió utilizarla para establecer rápidamente y con población relativamente pequeña el impacto de TAR en sobrevida de pacientes chilenos luego de al menos 1 año de seguimiento protocolizado.

En este estudio se encontró que el uso de TAR en población infectada por VIH durante un período de seguimiento de un año y que fallecía era mucho menor que en población de similares características clínicas y de laboratorio que sobrevivían un período igual de seguimiento. Ninguna de las otras variables estudiadas mostró diferencia significativa en ambas poblaciones: TAR previa al período de seguimiento de este estudio en particular, vacunación anti neumocócica o profilaxis anti P. carinii. El efecto de variables obvias y clásicas tales como etapa de la enfermedad, grado de inmunodepresión, ocurrencia previa de infecciones oportunistas u otras complicaciones clínicas, edad y sexo fue obviado al tener cada caso un control con similitud de estas variables. Es importante señalar que no se contó con recuento de carga viral inicial sino en forma ocasional durante el seguimiento, pero es poco probable que hubieran habido diferencias significativas iniciales entre fallecidos y sobrevivientes al estar homogenizadas para cada paciente, caso y control, las variables más importantes que inciden en la carga viral.

Aplicando el método estadístico de cálculo de OR se documentó que el uso de cualquier tipo de TAR (doble o triple ya que no se hacía monoterapia en la época del estudio) otorgaba un efecto protector en sobrevida de 6 veces; si ésta era con 2 ITR era de 5 veces y si era triple (2 ITR más 1 IP) de 12,5 veces. Todos los datos obtenidos fueron de alta significación y con intervalos de confianza 95% de estrecho rango. De acuerdo a datos históricos de mortalidad descritos por los autores en el mismo centro en la era previa a la TAR combinada, para una población como la de este estudio habría correspondido una mortalidad anual de alrededor de 60%29. Si se calcula el número necesario de pacientes a tratar (NNT) para evitar una muerte en el período estudiado de acuerdo a la tasa de eventos esperados en los grupos no tratados, éste habría sido de 2,4 para cualquier forma de TAR, 2,7 para TAR doble y 2,03 para TAR triple. De igual forma se pudo observar una importante reducción del riesgo absoluto y del relativo de muerte con terapia, que si bien no pudo ser calculado con precisión por ser un estudio retrospectivo, habría correspondido una reducción del riesgo absoluto de alrededor de 43%, 38% y 54% para cualquier forma de TAR; TAR doble y triple respectivamente. A su vez la reducción del riesgo relativo de muerte habría sido de 62%, 55% y 76% para cualquier forma de TAR, para doble y triple respectivamente.

Cabe destacar que no sólo se registró un favorable impacto en mortalidad sino que también en incidencia de complicaciones y hospitalizaciones durante el seguimiento de casos y controles fundamentalmente relacionados con el uso o no TAR lo que, sin duda, tiene que haberse traducido en una mejor calidad de vida de los grupos tratados. El uso de TAR fue claramente preventivo de hospitalización y de ocurrencia de infecciones oportunistas con factor protector de 2,04 y 2 respectivamente. Si bien este estudio no calculó la diferencia de costos involucrados en las hospitalizaciones y manejo de las IO, claramente este ahorro pasa a ser una variable importante en la determinación de la relación costo/beneficio de la terapia de la infección por VIH. En países industrializados el ahorro en gastos de hospitalización, tratamiento de IO y pérdida en productividad supera al de los involucrados en los medicamentos anti retrovirales.

Para países con restricciones de recursos y dificultades en la implementación de terapias estándares de países industrializados es importante la documentación del efecto protector en mortalidad de TAR doble, al menos durante el período que aquí se estudió, que en todo caso, para una patología crónica como es ésta, es breve. Este estudio ha mostrado que el efecto protector en sobrevida de TAR doble es menor que el de TAR triple al cabo de un año pero no alcanzó el poder suficiente para demostrar significación de esta tendencia. No pudo, por tanto, responder a la importante pregunta de si hay o no un rol para TAR de menor potencia anti retroviral que la actualmente en uso en países industrializados ni si, de existir este rol, cual sería la población de mayor beneficio potencial y menor riesgo de fracaso y desarrollo de resistencia. Debe tenerse presente que una terapia no exitosa o de éxito parcial y/o temporal puede dejar una población infectada por cepas de VIH resistente que pueden transmitirse a terceros y en la que las alternativas terapéuticas son escasas y de mucho mayor costo.

Sólo un estudio prospectivo podrá resolver esta interrogante de gran importancia en la definición de políticas globales sobre el tratamiento de la epidemia, especialmente en países con restricción de recursos. Los autores de este estudio están realizando precisamente este estudio prospectivo con diversas modalidades terapéuticas (incluida la terapia doble y triple) comparando tanto con datos históricos como con los pacientes que no han logrado recibir terapia por falta de recursos personales o institucionales. Estos resultados deberían completar y expandir las respuestas que se han encontrado en este estudio. Sin embargo, los datos parecen lo suficientemente sólidos como para dejar muy claramente establecido los beneficios de la TAR y para que los países hagan los máximos esfuerzos en implementar tratamientos efectivos para la mayor parte de la población infectada posible.

Correspondencia a: Dr. Marcelo Wolff R. Fundación Arriarán. Santa Elvira 629. Santiago, Chile. E-mail: mwolff@cmet.net

Agradecimientos:

Los autores agradecen la importante colaboración y asesoría metodológica del Dr. Marcos Emilfork, de Clínica Santa María, Santiago.

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